培養(yǎng)基模擬灌裝方案.doc

1、.*ml 灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案審批編寫審核批準(zhǔn)版本01審批部門/職務(wù)簽名日期生產(chǎn)部 / 操作員QA/ 驗證組 /組長生產(chǎn)部 / 車間主任生產(chǎn)部 /部長設(shè)備管理部 / 部長質(zhì)量控制部 / 負(fù)責(zé)人質(zhì)量保證部 / 部長生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人日期修訂原因1.32.43.44.4.4.1.!4.2.44.344.4.!5.45.1.55.2.56.57. .77.1.77.2.87.2.1.97.3.97.3.1.97.3.2.97.3.3.107.3.4.107.3.5.107.3.6.107.4.107.5.107.6.107.7.117.8.117.9.11.7.10.117.11.

2、127.12.137.13.147.14.167.14.1.167.14.216.7.14.3.16.7.14.4人員干預(yù) .167.14.5模擬人員活動 .177.14.6模擬最差條件 .177.15.灌裝體積 .187.16.模擬培養(yǎng)基灌裝樣品的培養(yǎng)和檢查 .187.17.人員 .187.18.工藝模擬 .197.19.取樣計劃 .197.20.培養(yǎng)基灌裝產(chǎn)品的處理 .207.21.培養(yǎng)基模擬灌裝清潔確認(rèn) .207.21.1設(shè)備的清潔結(jié)構(gòu)、取樣位置及測試項目描述.207.21.2樣品編號原則 .218./.229.2310.2311.2312. 2313.231.培養(yǎng)基模擬灌裝試驗是用與實

3、際生產(chǎn)工藝相同的生產(chǎn)環(huán)境、條件和操作方法，向模制瓶內(nèi)灌裝經(jīng)除菌過濾的液體培養(yǎng)基，然后將此模制瓶在適當(dāng)?shù)臈l件下培養(yǎng)，確認(rèn)無菌工藝規(guī)程的可靠性，提供產(chǎn)品無菌性的可信限度達到可接受合格標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù)，充分驗證無菌生產(chǎn)工藝的可靠性，同時評價生產(chǎn)操作人員的行為規(guī)范性。根據(jù)風(fēng)險評估（系統(tǒng)影響性評估）的方法確定培養(yǎng)基模擬灌裝試驗為直接影響系統(tǒng)，通過風(fēng)險評估的方法評估了工藝步驟的關(guān)鍵性。本次培養(yǎng)基模擬灌裝驗證是每條生產(chǎn)線每班次每半年進行一次的 7ml 灌裝線的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、工藝操作等無菌保證能力而進行的確認(rèn)活動，所有確認(rèn)活動將按照本方案執(zhí)行并記錄。.本次培養(yǎng)基模擬灌裝驗證7ml 灌裝線灌裝的制品均為非最終滅

4、菌產(chǎn)品。灌裝的產(chǎn)品名稱、規(guī)格如下：灌裝線西林瓶規(guī)格產(chǎn)品名稱（對應(yīng)投漿產(chǎn)品最大批量灌裝規(guī)格量）3ml/ 瓶約 20000 瓶7ml 灌裝線7ml人免疫球蛋白 （1噸）1.5ml/ 瓶約 40000 瓶2. 目的? 本驗證的目的是使用培養(yǎng)基模擬灌裝試驗來證明7ml 灌裝線的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、工藝操作等過程、 方法和各種程序能夠防止微生物污染，本次培養(yǎng)基模擬灌裝驗證是每條生產(chǎn)線每班次每半年進行一次的確認(rèn)活動無菌保證能力達到可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)。3. 范圍本方案適用于 7ml 灌裝線無菌灌裝生產(chǎn)工藝過程的模擬，包含：? 模擬灌裝過程中涉及到的生產(chǎn)工藝包括：產(chǎn)品的配制、存儲和除菌過濾，西林瓶的清洗滅菌、免

5、洗膠塞滅菌、分裝器具組裝、除菌過濾、無菌灌裝、壓塞、軋蓋的全過程。? 生產(chǎn)所用物料的轉(zhuǎn)移，包括半成品的轉(zhuǎn)移及滅菌后包材、器具等的轉(zhuǎn)移。4. 職責(zé)4.1.生產(chǎn)部職責(zé)? 方案編寫? 報告編寫? 方案的執(zhí)行4.2.質(zhì)量保證部職責(zé)? 審核方案? 保證在執(zhí)行前所有的先決條件得到滿足? 方案監(jiān)督執(zhí)行? 審核報告4.3.質(zhì)量控制部職責(zé)? 檢測各項指標(biāo)是否合格4.4.設(shè)備部、物資管理部門各職責(zé)? 對方案中的相關(guān)項目進行協(xié)助確認(rèn)4.5.質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人職責(zé)? 批準(zhǔn)方案.? 批準(zhǔn)報告5. 法規(guī)和指南為編寫本方案，參考了以下法規(guī)和指南：5.1. 法規(guī)?國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA ），中國，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

6、（2010 年修訂）， 2011年 03月5.2. 指南? EudraLex 第四卷 歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南醫(yī)藥產(chǎn)品人用及獸用，2008年 11月? 美國食品藥品監(jiān)督管理局， 美國，美國 FDA行業(yè)指南 無菌工藝所生產(chǎn)的無菌藥品 現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，2004 年 9月 29日?國家藥典委員會，中國，中國藥典（ChP） 2015年版?美國藥典委員會，美國，美國藥典（USP）第 34版， 2011 年?歐洲藥品質(zhì)量管理局，歐洲藥典（EP）第 7版， 2011 年? PIC/S PI 007-5 無菌工藝驗證? 無菌灌裝產(chǎn)品的工藝模擬， PDA技術(shù)報告 22， 2011 年版? 無菌工藝

7、模擬試驗指南（無菌制劑）6. 參考文件為編寫本方案，參考了以下文件：文件名稱文件編號版本.7. 生產(chǎn)工藝描述7.1. 工藝流程圖C級潔凈區(qū)后超濾A/B 級潔凈區(qū)A/C 級潔凈區(qū)除菌過濾分裝軋蓋.7.2. 模擬灌裝驗證流程圖模擬灌裝前的準(zhǔn)備工作（設(shè)備、環(huán)境、器具 、清洗、清確定可接受標(biāo)選擇培養(yǎng)基潔、消毒、滅菌的確認(rèn)）準(zhǔn)培養(yǎng)基的配置、模擬灌裝輔料準(zhǔn)備培養(yǎng)基無菌性試驗環(huán)境監(jiān)測人員培訓(xùn)20-25 孵育第一次30-35 孵第二次燈檢育7天（倒7天( 正置 )燈檢置）根據(jù)結(jié)果建無菌工藝結(jié)果評培養(yǎng)基微生物生長價性能試驗立驗證制度.7.2.1 模擬灌裝過程流程圖.參與模擬灌裝人員進行第一次正確更衣除菌過濾后Q

8、A 取樣模擬設(shè)備正常灌裝模擬設(shè)備中午停機模擬人員中午休息，第一次退出灌裝間1模擬正常灌裝模擬灌裝完成7.3.模擬生產(chǎn)工藝過程描7.3.1模擬產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模：轉(zhuǎn)移消毒液組裝完成設(shè)備開始自凈模擬人為干預(yù)項目模擬人員正常活動模擬灌裝人員進行第二次正確更衣模擬人員干預(yù)項目清場，各器具清潔取樣將分裝器具通過層流小車轉(zhuǎn)移至灌裝間 1對各分裝器具進行無菌組裝模擬設(shè)備故障設(shè)備空轉(zhuǎn)模擬正常灌裝設(shè)備空轉(zhuǎn)模擬人員中途第二次退出灌裝間 1西林瓶規(guī)格灌裝規(guī)格產(chǎn)品批量批號7ml3ml/ 瓶約 20000 瓶M1201803027.3.2生產(chǎn)制度.灌裝工藝每批次由1 個班次執(zhí)行。具體的工藝操作過程如下。7.3.3生產(chǎn)前檢查在

9、生產(chǎn)前檢查環(huán)境衛(wèi)生、設(shè)備、公共系統(tǒng)、上批次文件及物料和分裝用具。7.3.4操作前檢查包括分裝指令的接收和半成品交接確認(rèn)，生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識的檢查。7.3.5生產(chǎn)操作包括灌裝間1 操作人員的進入、分裝器具組裝前環(huán)境監(jiān)測、分裝器具的組裝、制品除菌過濾、灌裝和加塞操作。7.3.6軋蓋制品灌裝加塞后經(jīng)水平傳送帶傳至軋蓋間 1 軋蓋輸瓶網(wǎng)帶，然后開始進行制品軋蓋，將剛開始軋蓋的制品抽樣進行檢查，檢查合格后正式開始制品軋蓋。7.4.基本原理培養(yǎng)基模擬灌裝試驗將使用TSB 培養(yǎng)基進行模擬灌裝及培養(yǎng)，綜合考慮生產(chǎn)線上所有潛在的污染風(fēng)險因素，模擬無菌工藝生產(chǎn)過程，確認(rèn) TSB 培養(yǎng)基是否在工藝過程中被污染。它將模擬無

10、菌工藝生產(chǎn)的操作，并考慮最差情況的模擬，對無菌操作進行挑戰(zhàn)。模擬過程中的環(huán)境監(jiān)測的數(shù)據(jù)也將作為工藝評估的有用信息。無菌工藝模擬主要關(guān)注的是工藝、人員、設(shè)備和器具。7.5.工藝：無菌容器具及培養(yǎng)基的轉(zhuǎn)運；? C/D 級環(huán)境中包裝材料的清洗滅菌及A 級潔凈區(qū)保護下影響無菌狀態(tài)的工藝和操作；? 設(shè)備、無菌器具、包材的清洗和滅菌；? 設(shè)備的無菌連接，如灌裝機部件滅菌后的裝配，灌裝針頭的連接等；? 除菌過濾后藥液接收；? 半成品的灌裝、加塞過程；? 加塞后產(chǎn)品的轉(zhuǎn)移；? 軋蓋7.6.人員：所有參與無菌工藝過程的人員：.? 生產(chǎn)線各個崗位上的操作人員， 包括西林瓶清洗滅菌、 膠塞及鋁蓋清洗滅菌、 無菌過濾

11、、灌裝、軋蓋等；? 質(zhì)保人員；? 維修人員。7.7.設(shè)備和器具：? 與物料直接接觸的工藝設(shè)備，如灌裝機；? 其他工藝設(shè)備：包括洗瓶機、滅菌隧道、軋蓋機、濕熱滅菌柜等；? 環(huán)境控制設(shè)備，包括 RABS、層流罩、傳遞窗；? 監(jiān)測系統(tǒng)與儀器，包括塵埃粒子測試儀、浮游菌取樣儀等；? 輔助器具，包括物料傳遞桶，取樣器具等。7.8.運行頻次和周期培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進行三次合格試驗?？諝鈨艋到y(tǒng)、 設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。正常生產(chǎn)期間培養(yǎng)基模擬灌裝試驗應(yīng)當(dāng)按照每條生產(chǎn)線每班次每半年進行一次，每次至少一批。本次為培養(yǎng)基模擬灌裝試驗每半年進行一次

12、的驗證，每班次應(yīng)當(dāng)進行1 次合格試驗，即完成1 批驗證。綜合以上信息，模擬灌裝方案安排如下：模擬規(guī)格參與班次批次信息批號3ml/ 瓶所有班次1 批*每批次工藝模擬時間應(yīng)涵蓋總工藝時間，本次計劃模擬灌裝時間8 小時左右。在灌裝過程中除完成各項干預(yù)和最差條件模擬外，其余時間應(yīng)采用以設(shè)備低速運轉(zhuǎn)的方法/停機進行時間的等待。7.9.運行數(shù)量本次模擬灌裝批量約為20000 瓶 / 次，灌裝量3ml/ 瓶進行模擬，旨在使培養(yǎng)基充分的與生產(chǎn)用的器具、設(shè)備充分接觸，從而全面檢查生產(chǎn)工藝的無菌保證水平。7.10.模擬物料和培養(yǎng)基7ml 灌裝線是將產(chǎn)品在無菌保證的條件下進行灌裝的過程，主要工藝步驟包括西林瓶的清洗

13、滅菌、免洗膠塞滅菌、無菌過濾、無菌灌裝加塞、軋蓋等。根據(jù) PIC/S PI 007-5 無菌工藝驗證的建議，無菌工藝模擬所需的培養(yǎng)基需要能支持大范.圍的微生物生長，也就是能支持諸如枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉和芽孢梭菌等大范圍的微生物生長；胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基（TSB）不僅適合于需氧菌的生長，而且適合真菌生長。因此，本次模擬灌裝采用TSB 培養(yǎng)基作為模擬物料，并進行培養(yǎng)。用TSB 培養(yǎng)基模擬物料在灌裝機中的灌裝過程，然后進行壓塞，軋蓋等。在工藝模擬過程中，需要對配制好的培養(yǎng)基和滅菌后的培養(yǎng)基進行無菌和促生長能力測試，以確認(rèn)工藝模擬使用的培養(yǎng)基適合微生物的生長。7.11.密

14、閉和開放系統(tǒng)本工藝中包含在“密閉”和“開放”系統(tǒng)下的兩種操作。有無菌物料暴露的“開放”環(huán)節(jié)采用 A 級送風(fēng)保護。對開放系統(tǒng)下的操作判定為高風(fēng)險，每次都要在驗證中進行確認(rèn)；對密閉系統(tǒng)下的操作判定為低風(fēng)險，可以在驗證過程中進行監(jiān)控即可。序號項目名稱密閉 /開放當(dāng)前控制方法風(fēng)險級別1.西林瓶的清洗開放D 級環(huán)境低2.鋁塑蓋清洗開放C 級環(huán)境低3.隧道滅菌開放A 級保護高4.免洗膠塞滅菌密閉A 級保護低5.鋁塑蓋滅菌密閉A 級保護低6.滅菌后膠塞轉(zhuǎn)運和添加開放A 級保護高7.滅菌后鋁塑蓋轉(zhuǎn)運和添加開放C級到 A級保護高8.無菌管道連接開放A 級保護高9.除菌過濾器的連接開放A 級保護高10.陶瓷泵安裝

15、開放A 級保護高11.過塞板安裝密閉A 級保護高12.壓塞盤安裝密閉A 級保護高13.膠塞料斗安裝開放A 級保護高14.膠塞緩沖斗安裝開放A 級保護高.序號項目名稱密閉 /開放當(dāng)前控制方法風(fēng)險級別15.分液器連接開放A 級保護高16.硅膠管及灌裝針頭連接開放A 級保護高17.100L緩沖罐的連接開放A 級保護高18.鋁蓋緩沖斗開放C級到 A級保護低19.除菌過濾密閉A 級保護低20.灌裝、加塞過程開放RABS內(nèi)高21.軋蓋過程開放RABS內(nèi)高7.12.風(fēng)險評估需要對培養(yǎng)基模擬灌裝試驗風(fēng)險分析時確認(rèn)的危害進行全面的審查以保證能夠確定出所有的潛在風(fēng)險并對其進行評估。采用故障模式和影響分析（ FME

16、A）的風(fēng)險工具來進行風(fēng)險評估，見下表風(fēng)險評估矩陣。在本方案中風(fēng)險評估的表達將使用定性描述，如“高 ”、“中 ”、 “低”。一個風(fēng)險的判定依靠風(fēng)險優(yōu)先性來定義。嚴(yán)重性 (S)嚴(yán)重性是衡量危害可能后果的一個指標(biāo)。在此階段需要對失效的可能后果進行評估。對失效可能造成的影響進行描述（即使沒有失效發(fā)生的大的可能性）。下面表格是對分級的說明。對于每個確認(rèn)的風(fēng)險均要確定嚴(yán)重性。嚴(yán)重性描述高（ H）預(yù)計會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生顯著的影響（不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）。中（ M ）預(yù)計會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生較小的影響（不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）。低（ L）預(yù)計會對產(chǎn)品質(zhì)量無影響或很微小的影響（質(zhì)量在標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)）。注 :當(dāng)潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)的嚴(yán)重性被評

17、估為 “H”時，該工藝參數(shù)被自動升級為關(guān)鍵工藝參數(shù)。可能性（ P）發(fā)生的可能性是列出可能發(fā)生的原因及產(chǎn)生所描述的失效模式的可能性。在現(xiàn)有或類似的設(shè)計/ 過程歷史數(shù)據(jù)可用來評估可能性。了解失效發(fā)生的可能性，幫助選擇適宜的控制方法對所確定的風(fēng)險進行控制。描述失效發(fā)生的可能性（依據(jù)失效來源的描述）。.下表列出對于每種確認(rèn)原因的可能性分級?？赡苄悦枋霭l(fā)生可能性高。以往經(jīng)驗表明已經(jīng)發(fā)生過，或者明確知道會發(fā)生高（ H）的，具有較窄的操作范圍的。根據(jù)知識判斷可能會發(fā)生的。操作范圍接近于設(shè)定范圍，或參數(shù)中（M）范圍比較寬， 參數(shù)本身比較容易控制。異常情況下才會偏離范圍。沒有發(fā)生過，且根據(jù)知識判斷發(fā)生概率微小的

18、。操作范圍遠比設(shè)低（ L）定范圍窄，或參數(shù)范圍比較寬，緊急情況下才會偏離設(shè)計空間。風(fēng)險級別評價將把嚴(yán)重性和可能性合在一起來評價風(fēng)險級別。將采用如下方法來確定風(fēng)險級別：風(fēng)險級別可能性低可能性中可能性高嚴(yán)重性高風(fēng)險級別 2風(fēng)險級別 1風(fēng)險級別 1嚴(yán)重性中風(fēng)險級別 3風(fēng)險級別 2風(fēng)險級別 1嚴(yán)重性低風(fēng)險級別 3風(fēng)險級別 3風(fēng)險級別 2可檢測性 (D)可檢測性是基于確定的過程控制/ 檢查將產(chǎn)生原因在失效前預(yù)防或消除的可能性。了解失效的可檢測性也可以幫助選擇適宜的控制方法對所確定的風(fēng)險進行控制。失效可以通過自控系統(tǒng)自動檢測，或是通過手動方法進行檢測。描述失效的可檢測性。下表列出對于每種可檢測性的分級?？?/p>

19、檢測性描述高（ H）失效能通過設(shè)備控制及報警自動發(fā)現(xiàn)，并能自動采取恢復(fù)措施。中（ M ）失效很容易被操作人員或通過報警方式發(fā)現(xiàn)。低（ L）失效不太可能被操作人員或設(shè)備控制系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。7.13.工藝風(fēng)險分析.在生產(chǎn)工藝過程中的很多步驟中會有一些操作對非最終滅菌產(chǎn)品的無菌水平存在關(guān)鍵的影響，通過以下的分析，確定在培養(yǎng)基模擬灌裝過程中所需采取的模擬手段和工藝。基于人免疫球蛋白工藝風(fēng)險評估報告需要進行無菌工藝模擬驗證，工藝的工序或關(guān)鍵控制點在下表中列出。序號1.2.3.4.工序可能出現(xiàn)對無菌性影響的關(guān)鍵性風(fēng)險控制措施的情況風(fēng)險分析西 林西林瓶的洗瓶機和滅菌隧道的 PQ已瓶 的直接影響產(chǎn)品無清洗、滅關(guān)鍵的

20、完成清 洗菌性菌不合格滅 菌膠塞滅菌后檢查打包所用免 洗膠塞滅菌直接影響產(chǎn)品無呼吸袋邊上的滅菌指示帶膠 塞關(guān)鍵的是否變色不合格菌性滅 菌濕熱滅菌柜的 PQ已完成制定 SOP，每次在過濾完成除菌過濾器完直接影響產(chǎn)品無后檢測完整性整性檢測關(guān)鍵的過濾菌性不合格檢測過濾后培養(yǎng)基的無菌性操作人員應(yīng)完成培訓(xùn)，并無菌管道直接影響產(chǎn)品無關(guān)鍵的考評合格連接菌性在模擬灌裝試驗中模擬過程操作分裝器具直接影響產(chǎn)品無關(guān)鍵的只有經(jīng)培訓(xùn)且考核合格的的組裝菌性人員才能進行組裝操作滅菌后膠操作人員應(yīng)完成培訓(xùn)，并直接影響產(chǎn)品無考評合格塞的轉(zhuǎn)運關(guān)鍵的菌性在模擬灌裝試驗中模擬過和添加灌 裝程操作工 序灌裝過程操作人員應(yīng)完成培訓(xùn)，并直

21、接影響產(chǎn)品無考評合格的人員干關(guān)鍵的菌性在模擬灌裝試驗中模擬過預(yù)程操作工器具滅直接影響產(chǎn)品無濕熱滅菌柜的 PQ已完成關(guān)鍵的菌不合格菌性滅菌指示帶變色灌裝機內(nèi)確認(rèn)灌裝機 PQ已完成部操作環(huán)直接影響產(chǎn)品無關(guān)鍵的實時動態(tài)環(huán)境監(jiān)測境不符合菌性在模擬灌裝試驗中進行灌A級環(huán)境裝操作.序號工序可能出現(xiàn)對無菌性影響的關(guān)鍵性風(fēng)險控制措施的情況風(fēng)險分析灌裝總時增加總產(chǎn)品的暴關(guān)鍵的模擬灌裝挑戰(zhàn)產(chǎn)品最長暴間過長露時間露時間灌裝過程增加物料在設(shè)備定期進行維護保養(yǎng)中的保留或暴露關(guān)鍵的在模擬灌裝過程中設(shè)備進停機時間行維修5.軋 蓋軋蓋不嚴(yán)影響包裝密封在模擬灌裝過程中模擬軋性，導(dǎo)致產(chǎn)品被關(guān)鍵的工 序密蓋過程污染7.14.模擬項

22、目7.14.1模擬灌裝過程以考察物料暴露最長時間和最大灌裝速度的最大操作難度下工藝的無菌保證；7.14.2 灌裝機各分裝器具經(jīng)滅菌后的無菌組裝如設(shè)備部件組裝、灌裝針頭的連接等；7.14.3 模擬最多進入灌裝間的人數(shù)包括現(xiàn)場操作人員（4人）、維修人員（1人）、現(xiàn)場 QA 人員（ 1人）等，但是同時在灌裝間的總?cè)藬?shù)不超過5人；7.14.4人員干預(yù)模擬人員干預(yù)項目模擬人員干預(yù)次數(shù)/時間項目次數(shù)/時間（灌裝過程中）（軋蓋過程中）開 RABS門次數(shù)8次開 RABS門次數(shù)9次調(diào)整灌裝針頭3 次/班次/批灌裝過程中更2次/班次 /批換沉降菌碟卡瓶2 次/班次/批卡蓋2次/班次 /批倒瓶3次/ 班次 /批卡瓶

23、2次/班次 /批調(diào)整裝量5次/ 班次 /批倒瓶2次/班次 /批更換沉降菌碟2次/ 班次 /批.灌裝過程中卡塞2次/ 班次 /批注：模擬灌裝過程中有人員干預(yù)的情況下灌裝的培養(yǎng)基要用記號筆做好標(biāo)記單獨培養(yǎng)7.14.5 模擬人員活動模擬人員活動次數(shù) / 時間模擬人員活動次數(shù) / 時間手消毒20-30 分鐘進行一次模擬灌裝人員中途休1次/人/ 批息至少每隔一小時更換模擬設(shè)備故障，更換手套一雙手套，但在操作過程中灌裝機灌裝過程中停1 次 / 班次 / 批 /10min手套被污染，應(yīng)立即進行更機，維修人員模擬維換、消毒修接打車間內(nèi)線不做規(guī)定加膠塞9次/班次 /批電話寫記錄不做規(guī)定加鋁蓋10次 / 班次 /

24、批7.14.6 模擬最差條件（ 1）膠塞、灌裝機部件、器具滅菌后放至相應(yīng)SOP 規(guī)定的最長時間前（48h ）使用。（ 2）使用的物品應(yīng)放至相應(yīng)SOP 最長的保留時間前使用，如潔凈工作服(72h)等。（ 3）本次模擬灌裝共 1 個批次，每一批次的模擬灌裝將模擬部分的最差條件，具體見下表：（本方案中“Y”代表可以達到規(guī)定要求，“ N/A ”代表不適用）序最差條件模擬參數(shù)7ml 西林瓶號批號 M120180302前 10000 瓶： 220瓶 / 分1模擬灌裝過程的工藝速度鐘 ,后 10000 瓶： 180 瓶 /Y分鐘2灌裝機分裝器具滅菌后的無菌組裝1 次Y3模擬最多進入灌裝間的人數(shù)，同時在灌5

25、人Y裝間的總?cè)藬?shù)4人員干預(yù)最大次數(shù)按照本方案 7.14.4條執(zhí)Y行5按照本方案 7.14.5條執(zhí)Y模擬人員活動行.6模擬人員中途休息1次/人/批Y7膠塞、灌裝機部件、器具滅菌后放置至48hY相應(yīng) SOP 規(guī)定的最長時間前使用8使用的物品應(yīng)放置至相應(yīng)SOP 規(guī)定最72hY長的保留時間前使用，如潔凈工作服9模擬設(shè)備故障，灌裝過程中停機10minY10模擬正常停機60minY7.15.灌裝體積計算 7ml 的瓶高，選擇培養(yǎng)基體積時，應(yīng)保證滿足瓶容量1/31/2，目前選定的3ml 的灌裝體積。7.16.模擬培養(yǎng)基灌裝樣品的培養(yǎng)和檢查模擬培養(yǎng)基灌裝樣品應(yīng)按照相關(guān)規(guī)定由QC 進行培養(yǎng)和檢查、監(jiān)督工作，程序

26、如下：灌裝后的西林瓶應(yīng)進行目測，將所有軋蓋不完整、裂瓶等已知可能導(dǎo)致后續(xù)微生物污染的產(chǎn)品剔除，剔除的產(chǎn)品應(yīng)計數(shù)。在進入培養(yǎng)前應(yīng)充分震搖，以保證培養(yǎng)基能夠充分接觸到西林瓶和膠塞的內(nèi)表面，先在22.52.5正置培養(yǎng)7 天，培養(yǎng)完畢后進行目視檢查，應(yīng)無微生物生長；低溫培養(yǎng)完畢后，若無微生物生長，轉(zhuǎn)移至32.5 2.5倒置培養(yǎng)7 天，培養(yǎng)完畢后進行目視檢查；應(yīng)無微生物生長。在最終檢測時如果發(fā)現(xiàn)有產(chǎn)品染菌，應(yīng)啟動偏差調(diào)查，偏差調(diào)查至少應(yīng)注明發(fā)現(xiàn)染菌的產(chǎn)品的發(fā)生時間，并應(yīng)當(dāng)進行菌種鑒別，至少鑒定到屬，如果有可能則鑒定到種。7.17.人員各崗位操作人員和參加驗證的人員數(shù)目列表：序號工序名稱每班人數(shù)1西林瓶的

27、清洗、滅菌崗位32灌裝物品準(zhǔn)備63灌裝、加塞44軋蓋3.清洗 / 滅菌操作員5潔凈服處理操作員5消毒液配制 / 清潔操作員6維修人員27質(zhì)保人員27.18.工藝模擬本次驗證使用3g/100ml 胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基（TSB）模擬 7ml 制品的無菌灌裝過程，按照方案描述進行模擬灌裝，將無菌 TSB 培養(yǎng)基按照3ml/ 瓶，灌入西林瓶， 然后進行加塞，軋蓋。按照批量為20000 瓶， TSB 培養(yǎng)基裝量為3ml/ 瓶，過程損耗及取樣為5000ml ，因此 TSB原料為 1950g/ 批。在配制罐中，配制 3g/100mlTSB 培養(yǎng)基，培養(yǎng)基在除菌間除菌過濾后進入灌裝間1，將 100L緩沖罐與分液器進液口連接、分液器的出液口與陶瓷泵進液口連接、陶瓷泵出液口與灌裝針頭連接。膠塞經(jīng)過滅菌之后，模擬滅菌后的膠塞向灌裝機膠塞料斗轉(zhuǎn)運和添加的過程。西林瓶在完成洗瓶機清洗，滅菌隧道滅菌后經(jīng)傳送帶傳送至灌裝機，灌裝機裝量自動調(diào)節(jié)和控制， 將 TSB 培養(yǎng)基裝入西林瓶中， 經(jīng)過液體灌裝器灌裝 3