腸道菌群與兒童消化系統(tǒng)疾病相關的研究(全文)

1、腸道菌群與兒童消化系統(tǒng)疾病相關的研究（全文）摘要腸道菌群從出生時建立至穩(wěn)態(tài)，是個動態(tài)的過程，易受飲食、環(huán)境、 生活方式、藥物使用等因素的影響。腸道菌群參與機體生理、代謝、 營養(yǎng)、免疫等多種生理功能，與多個系統(tǒng)疾病發(fā)生相關，而與消化系 統(tǒng)疾病的關系尤為密切。隨著基因檢測技術的進展，腸道菌群的研究 成為熱點之一，但其病理生理、發(fā)病機制、診斷價值及可能的治療靶 點均有待進一步研究。人類消化道寄居著大量微生物，包括細菌、古細菌、真菌和病毒， 稱為腸道菌群。人類消化道中的微生物總量已經(jīng)超過1 X1014個，微生物基因組數(shù)量超過人類基因組數(shù)量的100倍。腸道菌群主要由厚壁菌門和擬桿菌門構成，其次是放線菌門

2、和變形菌門，參與機體生理、 代謝、營養(yǎng)、免疫等多種生理功能，影響多個系統(tǒng)疾病的發(fā)生與發(fā)展， 其中消化系統(tǒng)受腸道微生態(tài)影響最大。一些內(nèi)因和外因如遺傳因素、 飲食、應激、藥物使用都可能影響腸道菌群的平衡，導致腸道微生態(tài) 紊亂，并與胃腸道疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關。近年來，腸道菌群與 消化系統(tǒng)疾病關系的研究成為熱點之一，但其病理生理、發(fā)病機制、 腸道菌群的調(diào)節(jié)作用及治療靶點等均有待進一步研究。現(xiàn)對腸道菌群 與兒童消化系統(tǒng)疾病相關的研究進行述評。一、加強腸道菌群與消化系統(tǒng)疾病相關研究的重要性新生兒從出生時腸道少菌狀態(tài)到大量、多種微生物的快速定植是一個復雜的過程，至3歲左右兒童腸道微生態(tài)與成人相似并保持動

3、態(tài)平衡。腸道微生物群初始定植受諸多因素影響，如分娩方式、喂養(yǎng)方式、 生活環(huán)境和抗菌藥物的應用等，并與兒童生長發(fā)育和健康相關。腸道 菌群具有多種生理功能，包括物質(zhì)轉(zhuǎn)化、屏障作用、免疫調(diào)節(jié)、維生 素和代謝合成、解毒和阻止病原菌定植等，對于維持胃腸道生理穩(wěn)態(tài) 和胃腸道功能如免疫、動力和感覺等尤為重要。腸道相關淋巴組織(gut associated lymphoid tissue，GALT )、腸道集合淋巴結、腸系膜淋巴結等免疫相關結構的發(fā)育和成熟均需要來自腸道菌群的信 號。腸道微生物群誘導 GALT對其產(chǎn)生耐受的同時，通過梭狀芽孢桿 菌和擬桿菌等共生菌誘導產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T

4、cells，Treg )，促進免疫系統(tǒng)對食物抗原產(chǎn)生免疫耐受。腸道菌群產(chǎn)生的活 性物質(zhì)包括短鏈脂肪酸(short chain fatty acids ， SCFA)、膽汁酸、細胞因子、5-羥色胺等，其中SCFA是由腸道細菌發(fā)酵食物淀粉或復合碳水化合物而產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，包括丁酸、丙酸和乙酸，是結腸上 皮細胞的重要能量來源，對維持結腸上皮細胞形態(tài)和腸道正常功能具 有重要作用，也能促進Treg細胞的功能。其次，腸道菌群是腦-腸軸的重要組成部分。腦-腸軸是神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道功能的雙向聯(lián)結通路， 可調(diào)節(jié)腸上皮細胞通透性、腸黏膜免疫、腸道動力和敏感性、腸道神 經(jīng)傳遞等。另外，腸道菌群也是腸-肝軸的重要環(huán)路。

5、腸-肝軸的生理功能依賴于平衡的腸道菌群、完整的腸道屏障和正常的肝臟功能。因此，腸道菌群失衡會引起一系列的健康問題，也有研究認為一些消化道外疾病與腸道菌群紊亂有關，如肥胖、孤獨癥等。目前有關腸 道菌群的研究日新月異，但涉及兒童消化系統(tǒng)疾病的研究相對尚少， 亟待加強腸道菌群與兒童消化系統(tǒng)疾病相關的研究。二、國內(nèi)外對腸道菌群與消化系統(tǒng)疾病相關研究的重點1.幽門螺桿菌(Helicobacter pylori ，Hp )感染相關研究：兒童胃微生物以變形桿菌門、厚壁菌門、擬桿菌門和放線菌門為主，研究顯示隨著年齡 增加，胃黏膜變形桿菌門豐度增加，厚壁菌門和梭桿菌綱減少，菌群 多樣性減少。Hp感染影響胃內(nèi)微生

6、態(tài)的組成，如胃黏膜的細菌多樣 性降低，變形菌門、螺旋菌、梭桿菌增加。胃黏膜菌群失調(diào)與胃炎、 胃黏膜萎縮和腸化或不典型增生相關，如梭桿菌、奈瑟菌、普雷沃菌 屬、韋榮球菌屬和羅斯菌屬增加，乳酸桿菌和鏈球菌相對豐度增加。 Hp根除治療后胃微生態(tài)是否能恢復到未感染時的狀態(tài)，文獻報道結 果并不一致。因此，Hp感染對胃微生態(tài)的影響以及胃微生態(tài)與疾病進程和預后的關系尚需更多的循證依據(jù)。2. 腸易激綜合征(irritable bowel syndrome ，IBS)相關研究：IBS是一種功能性胃腸病，與腦-腸互動異常有關，主要涉及腸動力功能障礙、腸道通透性增加和內(nèi)臟高敏感性等。腸道菌群通過改變緊密 連接蛋白的

7、表達或增加緊密連接信號相關基因的表達調(diào)節(jié)腸道通透性。IBS患者雙歧桿菌、梭狀芽孢桿菌、瘤胃球菌等產(chǎn)生SCFA的細菌減少，厚壁菌與擬桿菌比例下降。與健康對照組相比，IBS患者糞和腸黏膜菌群a多樣性降低，糞乳酸菌和雙歧桿菌降低， 而大腸埃希菌和腸桿菌增加。門水平上IBS患者厚壁菌門增加、擬桿菌門減少；屬水平上主要為梭狀芽孢桿菌和梭菌目增加，類桿菌和擬桿菌減少，糞微生物群與黏膜微生物群的結果并不一致。與對照組相比，IBS合并焦慮或抑郁患者的腸道變形桿菌、普雷沃菌屬(科)、擬桿菌豐度增 加，而毛螺旋菌則降低。盡管有較多的相關文獻報道，但IBS腸道菌群的變化及其致病機制尚需進一步研究。3. 炎癥性腸病(

8、inflammatory bowel disease， IBD )相關研究：IBD是一組病因不明的腸道慢性炎癥性疾病，其發(fā)病機制可能與免疫、遺傳等因素有關。門水平上IBD患者厚壁菌門、擬桿菌門減少，而變形桿菌門和放線菌門增加。變形桿菌尤其是腸桿菌可增強炎癥反應。IBD患者膽汁酸代謝受損，可能與腸道菌群相關。發(fā)生IBD時SCFA水平明顯下降，主要是由于產(chǎn)丁酸細菌減少。SCFA減少影響Treg細胞分化和上皮細胞的增殖，降低了對促炎細胞因子表達的抑制作用，減少了黏液和抗菌肽分泌，影響緊密連接蛋白表達。雖然IBD患者存在腸道菌群失調(diào)，但尚未證實IBD的發(fā)病與某種特定菌群變化有關。4. 食物過敏相關研究

9、：流行病學研究表明，腸道菌群失調(diào)先于食物過敏的發(fā)生。與食物過敏相關的腸道菌群主要有梭狀芽孢桿菌、乳桿菌、類桿菌和腸桿菌。研究表明腸道菌群在igE介導的食物過敏中發(fā)揮重要作用。與對照組相比， 過敏患者腸道菌群的組成無論是a多樣性 還是B多樣性都是不同的。對照組糞普雷沃菌含量較高，SCFA水平也顯著高于食物過敏人群，而糞普雷沃菌與3種SCFA水平密切相關。腸道菌群通過酵解高纖維食物產(chǎn)生的SCFA主要作用于腸上皮細胞G蛋白偶聯(lián)受體，或通過細胞膜被動擴散抑制上皮細胞和腸免疫細胞上 組蛋白脫乙酰酶，防止食物過敏的發(fā)生。目前的證據(jù)表明腸道菌群的 平衡對于食物過敏發(fā)生起到保護作用，主要通過誘導Treg細胞的

10、活化，其中梭狀芽孢桿菌起重要作用。因此，SCFA對于維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)是非常重要的，但腸道菌群在食物過敏的預防和治療上的作用尚 需進一步深入研究。5. 肝、膽、胰疾病相關研究：腸道通透性增加、細菌移位、內(nèi)毒素血癥及炎癥均對 非酒精性脂肪性肝病(non alcoholicfatty liverdisease，NAFLD )、膽汁淤積性肝病、肝硬化等肝臟疾病發(fā)生發(fā)展 產(chǎn)生影響。膽汁酸可通過激活腸道上皮細胞的核膽汁酸受體對腸道屏 障的完整性發(fā)揮作用。NAFLD患者的腸道變形桿菌、腸桿菌和大腸桿 菌等桿菌類豐度增加，而非酒精性脂肪性肝炎患者擬桿菌則明顯增加。NAFLD患兒丫變形桿菌和普雷沃菌豐度高于未診

11、斷NAFLD的肥胖患兒。而在 NAFLD進展期變形桿菌增加，厚壁菌門減少。腸道菌群紊 亂可破壞腸道屏障，腸源性代謝產(chǎn)物移位至肝臟，引起肝臟炎癥反應。急性胰腺炎患者的腸道微生物群以物種豐富度降低為特征，輕度、中 重度和重癥急性胰腺炎最具代表性的腸道菌群分別為鏈球菌、大腸桿 菌和腸球菌。三、當前存在的問題和瓶頸腸道菌群的建立和達成動態(tài)平衡，是維持機體正常生理功能的重要條件。腸道菌群失衡與消化系統(tǒng)疾病關系密切。幵展腸道菌群變化與 腸道免疫功能及相關代謝等的研究，將有助于揭示兒童消化系統(tǒng)疾病 的發(fā)病機制，明確診斷標志物，發(fā)現(xiàn)特定的功能菌群及治療靶點，并 為藥物研發(fā)奠定基礎，但研究中還存在一些問題和困惑

12、：（1）兒童消化系統(tǒng)疾病種類很多，較為深入的對腸道菌群的研究非常有限。（2）腸道菌群與消化系統(tǒng)疾病關系的研究大多關注菌群變化，對于具體致 病機制的研究較少。（3 ）嬰幼兒時期腸道菌群是由未成熟到逐漸成熟的過程，健康兒童的腸道菌群數(shù)據(jù)庫比較缺乏。（4）臨床上常用糞菌代表腸道菌群，但胃液、腸液及胃腸道黏膜的菌群與糞菌并不完全相 同。（5）受疾病的不同狀態(tài)、 病程、程度及藥物的使用情況等的影響， 腸道菌群是在動態(tài)變化的，某一時點的腸道菌群難以反映與該疾病的 總體相關性。（6 ）消化系統(tǒng)疾病與腸道菌群之間的因果關系尚面臨爭 論。（7 ）腸道菌群的變化牽涉到多個門、屬和種，具體與疾病相關聯(lián) 的主要菌群還

13、難以確定。（8）由于檢測技術和費用的限制，大多研究未能在細菌種的層面進行分析，對于臨床的指導和藥物的研發(fā)尚存在 一定的差距。四、加強和解決的措施為了提高腸道菌群與消化系統(tǒng)疾病相關研究的水平，應著重從以下幾方面入手：（1 ）建立嬰幼兒腸道菌群出生隊列，創(chuàng)建健康兒童腸道困群數(shù)據(jù)庫；（2 ）幵展腸道細菌微生物標志物用于相關消化系統(tǒng)疾病診斷的研究，包括活性物質(zhì)如SCFA ; （ 3）加強疾病過程中腸道菌群的動態(tài)變化研究，建立腸道菌群變化模型用于預測相關消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生、程度及預后；（4）加強相關消化系統(tǒng)疾病發(fā)病機制的研究，特別是腸道菌群對免疫功能的調(diào)節(jié)；（5）尋找并驗證與消化系統(tǒng)疾病相關的特定功能性腸道細菌的研究，包括胃腸道黏膜菌群；（6）盡可能從種的層面幵展消化系統(tǒng)疾病相關腸道菌群以及與腸道代謝內(nèi)分泌相關的研究；（7 ）加強以腸道菌群為靶點的相關消化系統(tǒng)疾病治療策略和治療藥物