偏差、變更、放行管理0807

1、二零一五年二零一五年捌月捌月“重質(zhì)量重質(zhì)量練內(nèi)功練內(nèi)功”20152015年度年度“質(zhì)量月質(zhì)量月”培訓(xùn)之培訓(xùn)之偏差、變更、放行管理偏差、變更、放行管理變更管理放行管理偏差管理目錄第二百四十七條各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、 檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。第二百四十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。第二百四十九條任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)以及

2、對產(chǎn)品有效期的影響，必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。法規(guī)要求：偏差管理第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報(bào)告。偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。第二百五十一條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。偏差管理偏差管理偏差：是對于各種規(guī)定性文件（包括與藥品相關(guān)法律法規(guī)、工藝規(guī)程、SOP、方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性考察或驗(yàn)證方案

3、、批記錄或其它正式文件）的計(jì)劃外偏離，包括關(guān)鍵系統(tǒng)的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)超出標(biāo)準(zhǔn)、各類說明、工藝規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)或正常情況的偏離等任何不符合或者與GMP不相符合項(xiàng)。偏差管理偏差管理的目的：偏差管理偏差的處理程序：偏差管理偏差管理第一階段：對偏差事件的報(bào)告偏差管理偏差管理偏差管理第二階段：偏差事件報(bào)告評估偏差管理第三階段：偏差報(bào)告的批準(zhǔn)偏差管理偏差管理第四階段：主要生產(chǎn)偏差和嚴(yán)重生產(chǎn)偏差的調(diào)查偏差管理第五階段：根本原因分析偏差管理偏差管理第六階段：調(diào)查報(bào)告的審閱和批準(zhǔn)偏差管理第七階段：最終處理偏差管理偏差管理案例分析：*產(chǎn)品灌裝時(shí)硅膠管破裂的偏差l 偏差情況描述：2013年9月10日白班，車間5#生產(chǎn)線生產(chǎn)*產(chǎn)品

4、時(shí)，在灌裝到三分之一處，發(fā)生稀配系統(tǒng)連接灌裝系統(tǒng)的一節(jié)硅膠管發(fā)生了破裂，導(dǎo)致藥液四溢。偏差管理l 應(yīng)急處理措施：1.停止灌裝2.停止稀配系統(tǒng)循環(huán)3.將灌裝好的產(chǎn)品進(jìn)行凍干l 可能原因分析1.硅膠管老化？檢查硅膠管的使用期限及壽命2.操作過程壓力過大？檢查操作過程中硅膠管的工作壓力是否超過規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)3.硅膠管質(zhì)量問題？從供應(yīng)商及生產(chǎn)部門處了解本批次硅膠管的使用情況4.硅膠管連接不正確？從操作工人處及現(xiàn)場了解硅膠管連接方式是否正確l 調(diào)查過程及結(jié)論1.硅膠管老化？公司未對硅膠管使用壽命進(jìn)行規(guī)定，從經(jīng)驗(yàn)來說，本次使用硅膠管沒有出現(xiàn)老化的痕跡。2.操作過程壓力過大？操作記錄及操作人員的核實(shí)均符合文件規(guī)定

5、的壓力。3.硅膠管質(zhì)量問題？供應(yīng)商處了解其確認(rèn)本批產(chǎn)品質(zhì)量存在問題，需要供應(yīng)商提供導(dǎo)致質(zhì)量問題的具體原因，是否對公司產(chǎn)品存在潛在的質(zhì)量問題。4.硅膠管連接不正確？連接正確5.操作人員脫崗，導(dǎo)致出現(xiàn)破裂未及時(shí)發(fā)現(xiàn)、處理。偏差管理變更管理法規(guī)要求：第二百四十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。第二百四十一條應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。第二百四十二條變更

6、都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。第二百四十三條與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評估、制定實(shí)施計(jì)劃并明確實(shí)施職責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。變更實(shí)施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄。第二百四十四條改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)當(dāng)包括對變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。第二百四十五條變更實(shí)

7、施時(shí)，應(yīng)當(dāng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。第二百四十六條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)保存所有變更的文件和記錄。變更管理變更管理變更的定義變更：指任何對系統(tǒng)、工藝、設(shè)備、物料、產(chǎn)品和程序的補(bǔ)充、刪除或改變。 變更管理：是提交、評估、批準(zhǔn)、執(zhí)行和回顧變更的系統(tǒng)性方法。變更管理變更管理變更管理I類：次要變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響或影響不大。此類變更可自行控制，不需要經(jīng)過藥監(jiān)部門備案或批準(zhǔn)。包括但不限于：l GMP文件的變更l 中間產(chǎn)品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)或方法的變更l 關(guān)鍵監(jiān)控點(diǎn)的變更l 實(shí)驗(yàn)室樣品常規(guī)處理方法的互換l 檢驗(yàn)儀器及試劑l A級和B級原輔料代理商變更l C級物料供應(yīng)商的變更l 非關(guān)鍵設(shè)

8、備及儀器l 生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的改變（不包括直接接觸藥品的零部件材質(zhì)）變更的分類：變更管理II類：中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。此類變更可能需要依據(jù)藥品注冊管理辦法等其他相關(guān)法規(guī)要求，必要時(shí)報(bào)藥監(jiān)部門備案。包括但不限于：l 關(guān)鍵生產(chǎn)條件l 設(shè)備及儀器的變更l 關(guān)鍵公用系統(tǒng)的變更l 印刷類包裝材料樣式的變更l 一般A級和B級原輔料、包材生產(chǎn)商的變更l 復(fù)驗(yàn)日期l 穩(wěn)定性方案的變更l 清潔及消毒方法的變更l 關(guān)鍵人員（如企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受 權(quán)人等）的變更以及其他（如組織機(jī)構(gòu)）變更變更管理III類：重大變更，需要

9、通過系列的研究工作證明對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。此類變更必須按照相關(guān)法規(guī)要求報(bào)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)或備案。包括但不限于：l 生產(chǎn)環(huán)境或場所的變更l 生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品有效期、貯存條件變更l 關(guān)鍵A級和B級原輔料生產(chǎn)商的變更l 直接接觸藥品的包裝材料的變更l 許可范圍內(nèi)的變更（如生產(chǎn)場地的變更）l 新增藥品規(guī)格的變更變更管理變更的處理程序：變更管理變更管理變更管理變更管理變更管理變更管理變更管理變更管理變更管理變更管理的案例分析：無水硫酸鈉供應(yīng)商變更無水硫酸鈉供應(yīng)商變更物資管理部2014年07月14日鹽酸法舒地爾趙迪無水硫酸鈉的供應(yīng)商：天津市贏達(dá)稀貴化學(xué)試劑廠（生產(chǎn)商

10、） 天津市康科德科技有限公司（代理商）無水硫酸鈉的供應(yīng)商：天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司（生產(chǎn)商） 天津市康科德科技有限公司（代理商） 天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司（生產(chǎn)商） 天津市武清區(qū)亨利工貿(mào)有限公司（代理商）目前合格供應(yīng)商目錄中無水硫酸鈉為天津市贏達(dá)稀貴化學(xué)試劑廠獨(dú)家生產(chǎn)供應(yīng)，因其預(yù)定至供貨周期長，存在斷貨風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)過物資部綜合考慮，決定增加無水硫酸鈉合格供應(yīng)商。天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司是我公司其他化學(xué)試劑的合格供應(yīng)商，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，合作順暢，資質(zhì)齊全，特申請?zhí)旖蚴锌泼軞W化學(xué)試劑有限公司為我公司污水硫酸鈉的合格供應(yīng)商。增加無水硫酸鈉備用供應(yīng)商，降低采購斷貨的風(fēng)險(xiǎn)，保證產(chǎn)品質(zhì)量。無變更管理

11、此變更為II類，增加B級輔料供應(yīng)商變更，存在影響我公司鹽酸法舒地爾的 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，需進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)，確認(rèn)該企業(yè)基礎(chǔ)設(shè)施、生產(chǎn)條件、倉儲條件，滿足生產(chǎn)需求。然后進(jìn)行三批樣品檢測，要求其結(jié)果符合公司質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，全部符合要求后，進(jìn)行產(chǎn)品試用，確保所供產(chǎn)品質(zhì)量，降低風(fēng)險(xiǎn)。變更管理提供供應(yīng)商資質(zhì)及樣品完成樣品的檢測完成現(xiàn)場審計(jì)并建立檔案索取試用產(chǎn)品完成三批產(chǎn)品試用并評價(jià)修訂合格供應(yīng)商目錄并下發(fā)第二百二十八條應(yīng)當(dāng)分別建立物料和產(chǎn)品批準(zhǔn)放行的操作規(guī)程，明確批準(zhǔn)放行的標(biāo)準(zhǔn)、職責(zé)，并有相應(yīng)的記錄。第二百二十九條物料的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）物料的質(zhì)量評價(jià)內(nèi)容應(yīng)當(dāng)至少包括生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報(bào)告、物料包裝完整性和密封性

12、的檢查情況和檢驗(yàn)結(jié)果；（二）物料的質(zhì)量評價(jià)應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定；（三）物料應(yīng)當(dāng)由指定人員簽名批準(zhǔn)放行。放行管理法規(guī)要求：法規(guī)要求：第二百三十條產(chǎn)品的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）在批準(zhǔn)放行前，應(yīng)當(dāng)對每批藥品進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，保證藥品及其生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合注冊和本規(guī)范要求，并確認(rèn)以下各項(xiàng)內(nèi)容：1.主要生產(chǎn)工藝和檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證；2.已完成所有必需的檢查、檢驗(yàn)，并綜合考慮實(shí)際生產(chǎn)條件和生產(chǎn)記錄；3.所有必需的生產(chǎn)和質(zhì)量控制均已完成并經(jīng)相關(guān)主管人員簽名；4.變更已按照相關(guān)規(guī)程處理完畢，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更已得到批準(zhǔn)；5.對變更或偏差已完成所有必要的取樣、檢查、檢驗(yàn)和審核

13、；6.所有與該批產(chǎn)品有關(guān)的偏差均已有明確的解釋或說明，或者已經(jīng)過徹底調(diào)查和適當(dāng)處理；如偏差還涉及其他批次產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)一并處理。（二）藥品的質(zhì)量評價(jià)應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定；（三）每批藥品均應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量受權(quán)人簽名批準(zhǔn)放行；（四）疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品放行前還應(yīng)當(dāng)取得批簽發(fā)合格放行管理放行管理u 放行對象：物料，包括原料、輔料和包裝材料；產(chǎn)品，包括成品、待包裝產(chǎn)品和 中間產(chǎn)品。u 放行的職責(zé)：針對不同放行對象，質(zhì)量受權(quán)人/轉(zhuǎn)受權(quán)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、QA、QC、 各生產(chǎn)部門及生產(chǎn)辦公室在放行時(shí)將承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任。u 放

14、行的流程：物料和產(chǎn)品放行的一般程序，例如：質(zhì)量評價(jià)、批準(zhǔn)放行等。u 質(zhì)量評價(jià)：是對物料和產(chǎn)品所有相關(guān)的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行評估和批準(zhǔn)的過程，也就是判 斷物料、工藝和過程是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、注冊標(biāo)準(zhǔn)和GMP等相關(guān)法規(guī) 的要求。u 質(zhì)量受權(quán)人：是指具有相應(yīng)資格技術(shù)和工作經(jīng)驗(yàn)的，經(jīng)藥品生產(chǎn)企業(yè)法定代表人授 權(quán)，并經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理部門備案，全面負(fù)責(zé)藥品質(zhì)量管理的關(guān) 鍵人員。u 質(zhì)量轉(zhuǎn)受權(quán)人：是指具有相應(yīng)資格技術(shù)和工作經(jīng)驗(yàn)的，經(jīng)公司管理者代表授權(quán)，接 受質(zhì)量受權(quán)人全部或部分質(zhì)量管理職責(zé)的關(guān)鍵人員。相關(guān)定義：放行管理物料放行前確認(rèn)u 放行QA已收到質(zhì)量檢驗(yàn)部提供的物料入廠檢驗(yàn)原始記錄、入廠檢驗(yàn)報(bào)告書和生產(chǎn)商檢驗(yàn)報(bào)

15、告書，且均應(yīng)有明確的結(jié)論，如符合規(guī)定、不符合規(guī)定等，并確認(rèn)物料包裝完整性和密封性的檢查情況。到復(fù)驗(yàn)期的物料，只需要質(zhì)量檢驗(yàn)部出具的檢驗(yàn)原始記錄和檢驗(yàn)合格報(bào)告書。u 對物料生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報(bào)告書和物料包裝完整性和密封性的檢查情況應(yīng)確保在物料取樣前完成確認(rèn)，取樣人員確認(rèn)合格方可按照取樣管理規(guī)程SMP302005進(jìn)行取樣。如不合格，可退貨或?qū)ξ锪线M(jìn)行評估后再進(jìn)行取樣。u 偏差、變更等情況要有充分的調(diào)查、評估和處理。u 物料檢驗(yàn)記錄審核中間產(chǎn)品放行前確認(rèn)u 中間產(chǎn)品及待包裝產(chǎn)品，依據(jù)部分檢驗(yàn)項(xiàng)目合格后轉(zhuǎn)序生產(chǎn)，但需憑借質(zhì)量檢驗(yàn)部出具的檢驗(yàn)合格報(bào)告書轉(zhuǎn)入下道工序，部分檢驗(yàn)項(xiàng)目不包括檢驗(yàn)周期較長的項(xiàng)目。u 紅

16、花提取物（干膏）、赤芍提取物（干膏）、川丹當(dāng)提取物（干膏）依據(jù)質(zhì)量檢驗(yàn)部出具的合格檢驗(yàn)報(bào)告書直接放行，轉(zhuǎn)序使用。在血必凈注射液放行時(shí)，將對應(yīng)批次的提取物生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄附于血必凈注射液的放行記錄中一起審核、評估。放行管理成品放行前確認(rèn)u 放行QA已獲得質(zhì)量檢驗(yàn)部提供的檢驗(yàn)原始記錄和一式四份的檢驗(yàn)報(bào)告書，將其中兩份檢驗(yàn)報(bào)告書連同寫好品名、批號、規(guī)格、包裝規(guī)格及批數(shù)量的一式兩份的成品放行表SMP202019.1交給相關(guān)車間現(xiàn)場QA，經(jīng)現(xiàn)場QA發(fā)放至生產(chǎn)車間工藝員及物資管理部，剩余兩份檢驗(yàn)報(bào)告書則需在放行后一份交于銷售，另一份放入檢驗(yàn)原始記錄中存檔。u 批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄審核u 批檢驗(yàn)記錄審核u 批監(jiān)控記錄的審核放行管理特殊物料及產(chǎn)品的放行前確認(rèn)：u 限制使用的物料放行：試用批次的物料只能限制用于指定部門，其他部門不得使用。試用批次的物料由物資管理部請驗(yàn)，經(jīng)質(zhì)量檢驗(yàn)部檢驗(yàn)合格后，質(zhì)量保證部依據(jù)放行流程開具物料放行表SMP202019.2，物料放行表SMP202019.2中要注明限制使用的原因及可以使用的部門或崗位。u 本廠加工的中藥飲片，依據(jù)中藥飲片批生產(chǎn)記錄、批監(jiān)控記錄和檢驗(yàn)報(bào)告書開具物料放行表SMP202019.2放行。u 在供應(yīng)商生產(chǎn)現(xiàn)場抽樣全檢并封罐的95%乙醇，將檢驗(yàn)報(bào)告書及檢驗(yàn)原始記錄歸檔，不予放行。封罐的95%乙