清潔驗證風險分析

1、清潔驗證風險分析 來源: 奧星制藥設備（石家莊）有限公司文章導讀：近年來，制藥行業(yè)中很多規(guī)范和指南都對清潔驗證提出了最新的驗證標準，比如中國gmp2010年版提出清潔驗證前應進行風險評估，同時也明確對清潔驗證提出了很多最新的要求；2010年9月國際制藥工程協(xié)會（ispe）基準指南第七卷中第七章提出對清潔工藝進行風險評估；2010年美國注射劑協(xié)會（pda）出版第49號技術報告第十章也提出清潔驗證要進行風險管理。一個良好的清潔驗證風險分析絕不僅僅用于清潔驗證，還可以指導工藝設備的操作使用、清潔、維護保養(yǎng)和清潔程序的日常監(jiān)控。 中國gmp2010年版引入了質量風險管理（quality risk ma

2、nagement，qrm）的概念，并且提出了“清潔方法應當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素”的要求。近年來，清潔驗證（cleaning validation，cv）在制藥企業(yè)中已經(jīng)占據(jù)了很重要的位置，各國的gmp法規(guī)已經(jīng)認識到，在保證產(chǎn)品質量方面，無論從最初的原料藥還是到最后的制劑生產(chǎn)，設備的清洗已經(jīng)成為一個關鍵的問題。清潔驗證是對制藥行業(yè)中與產(chǎn)品直接接觸的設備的清潔標準操作程序進行驗證，以確認按照該設備的清潔程序清潔后，設備表面的

3、殘留物不會影響下一產(chǎn)品的質量，將產(chǎn)品之間的污染和交叉污染降低至可接受的標準，清潔驗證風險評估的關鍵方面包括但不限于人員、生產(chǎn)產(chǎn)品的情況、廠房設施、設備、清潔驗證中使用的分析方法、產(chǎn)品處方組成物料的毒性、溶解度等、設備的材質及清潔驗證過程中設備的取樣位置等。清潔驗證結論的準確性與完整性，是驗證的核心。本文將應用典型的風險管理流程圖進行清潔驗證風險分析工作。通過使用ich q9質量風險管理推薦的失效模式與影響分析 (fmea)這一正式的風險管理工具來進行典型清潔驗證風險分析，同時也會結合類似于頭腦風暴、流程圖和魚骨圖，這些簡單的風險管理工具進行分析。清潔驗證風險分析的流程本文中闡述的清潔驗證風險分

4、析工作流程如圖1所示，將根據(jù)工作流程圖所示進行逐一的闡述和講解。需要注意的是，此工作流程中每個階段都會存在風險溝通的行為。評估小組成立清潔驗證風險分析涉及的專業(yè)領域多，可組建一個風險分析團隊，通過建立良好的文件記錄來確保風險分析的準確性。在ispe指南中推薦成立sme（subject matter expert，sme）小組，即主題專家小組，建議的評估小組成員應包括：qrm主導人/風險分析主導人；工藝工程師；設備工程師；hvac工程師；驗證工程師；qc；qa；供應商（如適用）。資料的準備在進行清潔驗證風險分析工作之前需要具有如下文件資源：清潔so，清潔驗證sop，產(chǎn)品說明，產(chǎn)品工藝流程，工藝規(guī)

5、程，車間平面布局圖，車間潔凈區(qū)分級圖，設備清單，分析方法驗證列表，取樣方法sop。評估小組成員應熟悉上述資料，在風險分析過程中能夠有效的依據(jù)歷史經(jīng)驗和科學數(shù)據(jù)進行風險分析。另外在正式啟動風險分析之前qrm主導人應進行以下工作：保證在開展任何工作之前所有必要的風險分析規(guī)程、模板和培訓已經(jīng)就位；保證在風險分析之前已經(jīng)具備所有必要的文件；管理并規(guī)劃所有要求的風險分析會議。風險分析應研究整個制藥生產(chǎn)工藝流程及廠房中的人、機、料、法、環(huán)對清潔工藝的影響，分析在工程建設階段對后期設備清洗工藝的影響，同時也逐一分析每個項目在清潔驗證中的風險及制定解決措施。清潔驗證方案主要針對清潔驗證風險分析未能解決的問題進

6、一步采用驗證措施來解決，用數(shù)據(jù)來證明措施的可靠性，清潔驗證方案中將描述設備表面殘留的可接受標準計算方法和干凈設備規(guī)定儲存時間內微生物的限度。而清潔驗證報告是在根據(jù)清潔驗證方案完成后，對相關數(shù)據(jù)進行匯總并分析，并給出最終建議。清洗和清潔驗證可以從相關的工藝系統(tǒng)知識，污染物和設備清洗輔助系統(tǒng)（如化學和機械特性）中進行風險評估、確認。這些系統(tǒng)要進行設計審核，然后根據(jù)相關的可接受標準確認，證明已經(jīng)達到系統(tǒng)的相關要求。在清潔驗證執(zhí)行的過程中，有很多影響清潔驗證不成功的因素，每個因素都存在著不同的潛在風險，必須對每個因素進行充分的分析、評估，確保清潔驗證順利的進行，下面用魚骨圖（圖2）來表示所有的影響因素

7、。環(huán)境環(huán)境因素對清潔驗證的影響至關重要，一個良好的環(huán)境能夠保證清潔驗證順利的進行。環(huán)境因素嚴重影響著清潔驗證過程中的微生物殘留項目，不同級別的環(huán)境有不同的微生物和懸浮粒子要求，在進行清潔驗證之前，必須確保hvac系統(tǒng)的pq已經(jīng)完成，環(huán)境的溫濕度已經(jīng)符合工藝要求。特別是對清洗后的設備的儲存條件，清洗后的設備必須儲存在干燥的環(huán)境中，必要時增加外來的覆蓋物，因為一個潮濕的環(huán)境很容易促進微生物的滋長。清潔驗證執(zhí)行的過程中，需要進行干凈設備保留時間（clean equipment hold time，ceht）和臟設備保留時間（dirty equipment hold time，deht）的驗證，而這兩

8、個時間的驗證主要是針對微生物殘留限度，因為環(huán)境因素如不能有效的控制，必定導致清潔驗證的失敗。方法清潔驗證執(zhí)行之前，必須完成與清潔驗證相關的分析方法和取樣方法驗證以及所有相關設備的清洗sop。在設備清潔sop中必須清楚的描述t.a.c.t（temperature，action, concentration，time）參數(shù)，確保清潔規(guī)程的可操作性。人員對于參與清潔驗證的相關人員，特別是與清潔驗證相關設備清潔的操作人員，必須對相關的清洗規(guī)程進行嚴格的培訓，保證設備清洗的一致性，必要時在清潔驗證過程中可以采用不同的班組人員對設備進行清洗，從而證明清洗sop的耐用性。執(zhí)行清潔驗證的人員必須全部通過清潔驗

9、證方案的培訓，在執(zhí)行過程中，盡量采用有經(jīng)驗的人員，尤其是取樣操作人員，必須通過回收率實驗的考試，否則不允許進行取樣。材料為了使設備的清洗達到一定的潔凈度，設備的清洗必須嚴格的選用清潔劑和清潔工具，清潔劑不能采用大宗芳香型，必須采用成分單一和制藥行業(yè)允許的清潔劑，而且在清潔驗證執(zhí)行的過程中要測定清潔劑殘留；清潔工具一定要選擇沒有任何脫落物質的清潔工具，重要清潔工具的變更可能導致重新驗證清洗程序。設備清洗所采用水的質量對于最終可接受標準的制定有著很大的影響，不同的水質清洗代表著不同潔凈要求，比如，注射用水清洗一般都是在無菌制藥廠房中進行，而純化水對設備的清洗一般都在非無菌制藥廠房中進行，所以，最終

10、清洗水的質量好壞決定著清潔驗證微生物的限度制訂原則。藥品生產(chǎn)過程中，每個公司的每個車間都會有很多品種和劑型藥品，由于在清潔驗證過程中，要耗費大量的人力和物力，我們不可能針對每個品種都要單獨的進行清潔驗證，為了降低成本和將復雜的清潔驗證簡單化，我們需要對車間所有的品種和劑型進行分組分類，從中選擇最差條件的產(chǎn)品進行清潔驗證。測量清潔驗證過程中涉及的所有設備的儀器儀表必須進行校驗，確保獲得數(shù)據(jù)的準確性?？紤]不同人員操作的差異性，取樣操作應經(jīng)過嚴格培訓并能嚴格遵守規(guī)程的人員進行，同時為保證樣品具有較好的重現(xiàn)性，取樣操作應由完成回收率實驗的人員進行操作。棉簽使用前用取樣溶劑（水）預先清洗，以防止纖維殘留

11、在取樣表面。不同材質的回收率實驗在此方案進行前必須完成，應由同一個人至少進行3 次操作，應大于或等于50，3次結果的rsd應不大于20%，為確保產(chǎn)品的安全性，在計算殘留量時應以最低的回收值代入，即算得最大可能殘留量。對于不同材質的回收率結果進行對比，為最大程度的降低污染的風險，采取回收率最低的材質作為最終回收率。設備制藥生產(chǎn)中，每個公司有不同的劑型，每個劑型使用的設備也各不相同，又存在著不同的產(chǎn)品，在清潔驗證的執(zhí)行過程中，我們不可能對每個產(chǎn)品的設備鏈進行驗證，如果一個公司某劑型的產(chǎn)品非常多，那么我們清潔驗證的周期會很長，浪費大量的人力和物力資源。所以我們會根據(jù)產(chǎn)品使用的設備鏈和產(chǎn)品的相似性對設

12、備鏈進行分組驗證，對于同一類別的設備鏈，我們只需要選擇最差條件的設備鏈驗證，只要最差條件設備鏈通過驗證，那么其余的設備鏈也就不需要進行驗證了，大大減輕了清潔驗證的負擔。制藥生產(chǎn)過程中，由于設備的種類非常多，每個設備都有不同的幾何形狀，所以設備取樣點的選定是非常重要的，所選擇的取樣點必須有很強的代表性，最終取樣點結果的合格證明該設備的清洗程序是適用的。因為在清潔驗證過程中主要的目的是證明上批產(chǎn)品的活性成分對下批產(chǎn)品沒有造成污染，所以對于有些沒有接觸到活性成分的設備，我們可以適當?shù)闹贫ㄆ錅y試項目，并不是所有設備的測試項目都是一致的。通過風險分析，應通過風險評估的方式來確定清潔驗證中的取樣位置。風險評價的結果將記錄在清潔驗證風險評估矩陣中，如下表所示。風險分析報告輸出評估小組可將上述活動形成清潔驗證風險分析報告文件。一份風險分析文件的技術價值應取決于其內容的價值及其所包含的科學知識。已形成文件的技術評價具有形式簡單的優(yōu)點，并具有如下優(yōu)點：可針對一個具體的清潔驗證程序和應用?？蓪⒕械揭阎L險上并有效地利用運行經(jīng)驗/歷史數(shù)據(jù)，從而不必將精力浪費到實際應用