細(xì)菌耐藥研究的進(jìn)展及對(duì)策PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1 細(xì)菌耐藥研究的進(jìn)展及對(duì)策細(xì)菌耐藥研究的進(jìn)展及對(duì)策 0004052 第1頁(yè)/共69頁(yè) 0004053 1940-1960年青霉素時(shí)代1953年耐藥率達(dá)80% 1960-1978年廣譜青霉素和1,2代1970s出現(xiàn)攜帶多種耐藥基因的菌株 頭孢菌素時(shí)代產(chǎn)頭孢菌素酶的不動(dòng)桿菌廣泛流行 1978-1995年廣譜-內(nèi)酰胺類時(shí)代細(xì)菌產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs和 第3，4代頭孢菌素Bush I型-內(nèi)酰胺酶，細(xì)菌對(duì)三代 單環(huán)內(nèi)酰胺類頭孢菌素和單環(huán)內(nèi)酰胺類耐藥 -內(nèi)酰胺酶抑制劑 碳青霉素類 1995-2000年？ ？全球范圍內(nèi)產(chǎn)誘導(dǎo)酶的腸桿菌對(duì) 頭孢他啶和頭孢噻肟的耐藥率高 達(dá)20-70% 控制細(xì)菌

2、耐藥不能單純依靠研制和開發(fā)新型抗生素 Medeiros AA, et al. Clin Infect Dis. 1997;24(Suppl):S19- 45 Sentry Study 2000 -內(nèi)酰胺類抗生素及其耐藥菌發(fā)展史 第2頁(yè)/共69頁(yè) 0004054 第第 三三 代頭孢菌素代頭孢菌素 過(guò)度使用后過(guò)度使用后 的的 選擇作用選擇作用 G-G-G+G+ 產(chǎn)產(chǎn) ESBLESBL 的的 大腸桿菌，肺炎克雷大腸桿菌，肺炎克雷 伯菌伯菌 等等 高產(chǎn)高產(chǎn) AMP CAMP C 酶酶的的 腸桿菌屬菌，枸櫞腸桿菌屬菌，枸櫞 酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等 MRSAMRSA， VRE VRE， ， PR

3、PPRSP 對(duì)第三代，及第對(duì)第三代，及第 四代頭孢菌素等四代頭孢菌素等 耐藥耐藥 對(duì)第三代頭孢菌素及對(duì)第三代頭孢菌素及 酶抑制劑復(fù)合制劑酶抑制劑復(fù)合制劑 耐藥耐藥 碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素 碳青霉烯類抗生素，碳青霉烯類抗生素， 第四代頭孢菌素第四代頭孢菌素 萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素 第3頁(yè)/共69頁(yè) 0004055 時(shí)阻斷耐藥菌傳播 第4頁(yè)/共69頁(yè) 0004056 第5頁(yè)/共69頁(yè) 2021-7-21 脂多糖 細(xì)胞外膜、細(xì)胞壁 細(xì)胞膜 OprD2 第6頁(yè)/共69頁(yè) 0004058 第7頁(yè)/共69頁(yè) 2021-7-21 2 細(xì)胞外膜、細(xì)胞壁 細(xì)胞膜 1 第8頁(yè)/共69頁(yè) 2021-7-21 藥

4、物 藥物 細(xì)菌 泵 （綠膿熒光素.環(huán)丙沙星.四環(huán)素.氯霉素。與抗生素多重耐藥有關(guān)） 第9頁(yè)/共69頁(yè) 2021-7-21 藥物 藥物 細(xì)菌 泵 （-內(nèi)酰胺類） 第10頁(yè)/共69頁(yè) 2021-7-21 藥物 藥物 細(xì)菌 泵 （與抗生素多重耐藥有關(guān)） 第11頁(yè)/共69頁(yè) 00040513 Modified from Lee et. al J. Bacteriol 2000 第12頁(yè)/共69頁(yè) 2021-7-21 藻酸鹽 綠膿桿菌 第13頁(yè)/共69頁(yè) 00040515 第14頁(yè)/共69頁(yè) 2021-7-21 第15頁(yè)/共69頁(yè) 00040517 內(nèi)酰胺酶 - 最主要的滅活酶 1. 到目前已發(fā)現(xiàn)200

5、多種； 2. 新的種類不斷發(fā)現(xiàn)； 3. 對(duì)內(nèi)酰胺類抗生素造成威脅。 第16頁(yè)/共69頁(yè) 00040518 +/- ?4v- - B 3 + - + - 第17頁(yè)/共69頁(yè) 00040519 針對(duì)內(nèi)酰胺酶的對(duì)策 1.側(cè)鏈加笨重的基因(Bulky chain)：一代三代 2.復(fù)合制劑：酶抑制劑只解決了部分問(wèn)題 3.發(fā)現(xiàn)新的抗菌藥物 - 碳?xì)涿赶╊惖?4.正確使用抗菌藥物 第18頁(yè)/共69頁(yè) 00040520 第第 三三 代頭孢菌素代頭孢菌素 過(guò)度使用后過(guò)度使用后 的的 選擇作用選擇作用 G-G-G+G+ 產(chǎn)產(chǎn) ESBLESBL 的的 大腸桿菌，肺炎克雷大腸桿菌，肺炎克雷 伯菌伯菌 等等 高產(chǎn)高產(chǎn)

6、AMP CAMP C 酶酶的的 腸桿菌屬菌，枸櫞腸桿菌屬菌，枸櫞 酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等 MRSAMRSA， VRE VRE， ， PRPPRSP 對(duì)第三代，及第對(duì)第三代，及第 四代頭孢菌素等四代頭孢菌素等 耐藥耐藥 對(duì)第三代頭孢菌素及對(duì)第三代頭孢菌素及 酶抑制劑復(fù)合制劑酶抑制劑復(fù)合制劑 耐藥耐藥 碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素 碳青霉烯類抗生素，碳青霉烯類抗生素， 第四代頭孢菌素第四代頭孢菌素 萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素 第19頁(yè)/共69頁(yè) 00040521 ESBLs的發(fā)現(xiàn)和流行 1982年英國(guó)發(fā)現(xiàn)一株耐頭孢他啶的產(chǎn)酸克雷 伯菌，與TEM-1相比僅有一個(gè)氨基酸的差異 1983年德國(guó)發(fā)現(xiàn)首

7、例 ESLBs的臭鼻克雷伯菌 (SHV-2)，與SHV-1相比，僅有一個(gè)氨基酸的 差異 1992年法、英、葡醫(yī)院分離出的KP中有14% 16%產(chǎn)ESBL，而在EC中的比例僅為0.1% 第20頁(yè)/共69頁(yè) 00040522 第21頁(yè)/共69頁(yè) 00040523 第22頁(yè)/共69頁(yè) 00040524 中國(guó)中國(guó)ESBL的主要基因型的主要基因型 第23頁(yè)/共69頁(yè) 00040525 ESBL 基本概念 細(xì)菌一旦產(chǎn)生此類酶，臨床上對(duì)所有青霉素 類、頭孢類和單酰胺類抗生素耐藥，而對(duì)碳 青霉烯類和頭霉烯類較為敏感 對(duì)酶抑制劑敏感 第24頁(yè)/共69頁(yè) 00040526 ESBLs的基本概念 主要由克雷伯菌和大

8、腸埃希菌產(chǎn)生；為絲氨酸蛋白酶衍生物，水解內(nèi)酰胺環(huán) 體外試驗(yàn)：對(duì)三代頭孢和氨曲南抑菌環(huán)縮小，但不一定在耐藥范圍 加入克拉維酸可使抑菌環(huán)擴(kuò)大 臨床對(duì)內(nèi)酰胺類耐藥，對(duì)碳青霉烯類和頭霉烯類藥物敏感 由質(zhì)粒介導(dǎo)，往往由普通的內(nèi)酰胺酶基因 (TEM-1、TEM-2、SHV-1)突變而來(lái)，能水解氧亞氨基-b-內(nèi)酰胺抗生素，目前已有1百多種，多重耐藥 第25頁(yè)/共69頁(yè) 00040527 第26頁(yè)/共69頁(yè) 00040528 第27頁(yè)/共69頁(yè) 00040529 廣譜酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要滅活青霉素 和窄譜頭孢菌素(一、二代頭孢)，三代頭孢菌素 對(duì)其穩(wěn)定 ESBLs能分解三代頭孢(頭孢噻

9、肟、頭孢他啶、 頭孢哌酮、頭孢曲松)以及單環(huán)酰胺類的氨曲南， 但大多數(shù)產(chǎn)ESBLs菌株對(duì)復(fù)合制劑(如特治星、舒 普深)敏感，幾乎所有產(chǎn)ESBLs菌株對(duì)泰能敏感 第28頁(yè)/共69頁(yè) 00040530 Ann Intern Med 1993 第29頁(yè)/共69頁(yè) 00040531 TEM 65 SHV 38 OXA 15 CTX-M 23 其他型10 第30頁(yè)/共69頁(yè) 00040532 曲松2930 93 *數(shù)據(jù)來(lái)源于協(xié)和醫(yī)院ddst method 第31頁(yè)/共69頁(yè) 00040533 *數(shù)據(jù)來(lái)源于協(xié)和醫(yī)院 第32頁(yè)/共69頁(yè) 00040534 第33頁(yè)/共69頁(yè) 00040535 第34頁(yè)/共6

10、9頁(yè) 00040536 第35頁(yè)/共69頁(yè) 00040537 n頭孢曲松1ug/ml or n使用2種以上的抗生素可以提高檢 測(cè)的敏感性 第36頁(yè)/共69頁(yè) 00040538 第37頁(yè)/共69頁(yè) 00040539 距20 30mm CTXAugmentin 第38頁(yè)/共69頁(yè) 00040540 CTXCTX+Clav 兩圈差距=5mm 8 14 第39頁(yè)/共69頁(yè) 00040541 第40頁(yè)/共69頁(yè) 00040542 .12 .25 .5 1 2 4 8 16 32 ug/ml 不長(zhǎng)長(zhǎng) 第41頁(yè)/共69頁(yè) 00040543 頭孢噻肟頭孢噻肟+克拉維酸克拉維酸 噻肟噻肟 MIC=0.5 MIC

11、=4.0 第42頁(yè)/共69頁(yè) 00040544 第43頁(yè)/共69頁(yè) 00040545 .20.58 36/36 ESBL 第44頁(yè)/共69頁(yè) 00040546 第45頁(yè)/共69頁(yè) 00040547 第46頁(yè)/共69頁(yè) 00040548 第47頁(yè)/共69頁(yè) 00040549 ESBLs的治療對(duì)策(2) 頭霉素類和碳?xì)涿瓜╊悾?ESBLs雖然不能水解頭霉素FX，但MIC90值 為 256g/ml，耐藥率為16%，可能是由于細(xì) 菌外膜孔蛋白的缺失造成的。 所有產(chǎn)ESBLs和非產(chǎn)ESBLs細(xì)菌對(duì)IP敏感，證 實(shí)了碳?xì)涿瓜╊愂悄壳皩?duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌最穩(wěn)定 的內(nèi)酰胺抗菌藥物。 第48頁(yè)/共69頁(yè) 0004

12、0550 ESBLs的治療對(duì)策(3) 含酶抑制劑的復(fù)合制劑： 耐藥率較低，分別為8%和2%，但中度敏感率較高，分別為 22%和28%，可能是這些細(xì)菌同時(shí)產(chǎn)生一定量的TEM-1和SHV-1而造成對(duì)復(fù)合制劑耐藥程度的增加。 在用復(fù)合制劑來(lái)治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染時(shí)需適當(dāng)增加劑量。 近年來(lái)對(duì)酶抑制劑耐藥的ESBLs的出現(xiàn)對(duì)復(fù)合制劑構(gòu)成威脅，需開發(fā)新抑制劑。 第49頁(yè)/共69頁(yè) 00040551 第50頁(yè)/共69頁(yè) 00040552 第51頁(yè)/共69頁(yè) 00040553 第52頁(yè)/共69頁(yè) 00040554 第53頁(yè)/共69頁(yè) 00040555 第54頁(yè)/共69頁(yè) 00040556 頭孢菌素酶頭孢菌素

13、酶 誘導(dǎo)型誘導(dǎo)型 + - AmpR 激活子 ampC 激活 轉(zhuǎn)錄 AmpC -lactamas PBPs AmpG 感受器 或 跨膜轉(zhuǎn) 運(yùn) 阻斷細(xì)胞壁五 肽交聯(lián)橋（肽 聚糖片斷） 中間產(chǎn) 物 （配體） AmpD 循環(huán)利用 內(nèi)膜 外膜 第55頁(yè)/共69頁(yè) 00040557 + - AmpR 激活子 ampC 激活 轉(zhuǎn)錄 去阻遏持續(xù)去阻遏持續(xù) 高產(chǎn)或高度高產(chǎn)或高度 誘導(dǎo)型誘導(dǎo)型 AmpC -lactamas PBPs AmpG 阻斷細(xì)胞壁五肽 交聯(lián)橋（肽聚糖 片斷） 中間產(chǎn) 物 缺陷缺陷AmpD蛋白蛋白 內(nèi)膜 外膜 調(diào)節(jié)基因調(diào)節(jié)基因ampDampD突變突變 頭孢菌素酶頭孢菌素酶 結(jié)構(gòu)型結(jié)構(gòu)型 第5

14、6頁(yè)/共69頁(yè) 00040558 0 20 40 60 80 100 哌拉曲松 舒普深吡肟 亞胺 S% 第57頁(yè)/共69頁(yè) 00040559 Yingchun Xu,Minjun Chen etal.Diagn Microbiol Infect Dis 1999;35:135-142 第58頁(yè)/共69頁(yè) 00040560 14株陰溝腸桿菌耐藥株對(duì)株陰溝腸桿菌耐藥株對(duì)10種抗生素的種抗生素的MIC（ g/ml） 菌株菌株哌拉哌拉哌唑哌唑噻肟噻肟曲松曲松他啶他啶曲南曲南 吡肟吡肟 亞培亞培 慶大慶大 164163212812832 0.25 0.50.5 251264 256256128128 4

15、 0.125 0.5 512864 128128128644232 66432 646412864 0.5 0.125 0.5 851264 256512256644 0.1250.5 1351264256256256644 0.1250.5 1425632 128256128642 0.1250.5 1825664 1281281286440.250.25 1912816 64256128320.50.254 2012832 256256128322 0.1251 23512128 1282562566440.2532 24 12816 128 256 12864 0.50.250.25 2

16、525664 1282561286420.250.25 27512128 25651225612840.250.25 ESBL AmpC 吳偉元，陳民鈞等。中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2001,70:104-109 第59頁(yè)/共69頁(yè) 00040561 9090的基因與的基因與 陰溝腸桿菌的陰溝腸桿菌的AmpCAmpC同源同源 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 質(zhì)粒介導(dǎo)的質(zhì)粒介導(dǎo)的MIRMIR1 1酶酶 傳播傳播 水解： 頭孢西丁 頭孢他啶 頭孢噻肟 頭孢曲松 第60頁(yè)/共69頁(yè) 00040562 00121817 產(chǎn)質(zhì)粒產(chǎn)質(zhì)粒 AmpC 酶的大腸桿菌敏感性酶的大腸桿菌敏感性（MIC g/ml) 酶型酶型噻肟噻肟 他啶他啶 西丁西丁 氨曲南氨曲南吡肟吡肟 亞胺亞胺 CMY-1 644256 160.25 0.06 CMY-2 16 128256 640.50.06 CMY-31664128 320.25 FOX-2 1632256 20.12 0.5 FOX-3116 64 1 0.06 0.12 FOX-4 64128 256 642 0.5 LAT-112812864 64 2 LAT-396128256 640.5 LAT-44864 80.125 MOX-1512 16256 16 0.5 第61頁(yè)/共69頁(yè) 000405