醫(yī)學肝生化xx培訓資料

1、第第16章章Biochemistry of the Liver成人肝組織約重成人肝組織約重1500g，占體重的，占體重的2.5%，是，是人體最大的腺體，肩負著繁重的代謝任務。，肩負著繁重的代謝任務。雙重血供肝靜脈、肝動脈，豐富的血液供應為完成繁重的任務提供了物質保證。排泄系統(tǒng) 分泌膽汁,賦予肝分泌、排泄、生物轉化功能保證肝能夠進行多種物質代謝，且非?；钴S.亞細胞結構和酶豐富線粒體能量代謝高爾基體分泌溶酶體 滑面內(nèi)質網(wǎng)合成、生物轉化肝的結構與化學組成特點肝的結構與化學組成特點勝任繁多功能多功能第一節(jié)第一節(jié) 肝在物質代謝中的作用肝在物質代謝中的作用The Liver Roles in Metabo

2、lism第一節(jié)第一節(jié) 肝在物質代謝中的作用肝在物質代謝中的作用一、在糖代謝中的作用二、在脂類代謝中的作用三、在蛋白質代謝中的作用四、在維生素代謝中的作用五、在激素代謝中的作用一、肝在糖代謝中的作用3在糖的轉化中占主要作用。1是糖異生的主要場所。2通過糖原的合成與分解維持血糖恒定。是維持血糖恒定的主要器官是維持血糖恒定的主要器官二、肝在脂類代謝中的作用二、肝在脂類代謝中的作用消化吸收：合成膽汁酸，幫助脂類、脂溶性維生素消化吸收合成：脂肪酸，脂肪；膽固醇；磷脂分解：合成酮體，脂肪酸-氧化活躍運輸：合成脂蛋白運輸脂類三、肝在蛋白質代謝中的作用三、肝在蛋白質代謝中的作用合成與分泌血漿蛋白質：幾乎所有血

3、漿蛋白均來自肝，如清(白)蛋白、凝血酶原、纖維蛋白原以及多種載脂蛋白和血漿部分球蛋白維持血漿膠體滲透壓方面起重要作用清除血氨的主要器官：氨在肝通過鳥氨酸循環(huán)合成尿素解氨毒四、肝在維生素代謝中的作用四、肝在維生素代謝中的作用在維生素吸收、儲存、運輸和代謝代謝各方面都起著重要作用。維生素吸收膽汁酸鹽有利于脂溶性維生素的吸收維生素儲存是A、E、K和B12的主要儲存場所含維生素A K B1B2B6B12泛酸和葉酸最多的器官。維生素運輸和代謝維生素運輸和代謝維生素D轉化為25-羥維生素D，合成維生素D結合蛋白。維生素在肝中轉變成輔酶的成分：維生素PP NAD+、NADP+泛酸輔酶A維生素B1 TPPK是

4、肝合成凝血因子不可缺少的物質將胡蘿卜素轉變?yōu)闉榫S生素將胡蘿卜素轉變?yōu)闉榫S生素A五、肝在激素代謝中的作用激素發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用轉化、降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。多種激素主要在肝中滅活。肝病嚴重時，由于激素的滅活功能降低，體內(nèi)的雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，可出現(xiàn)男性乳房女性化、蜘蛛痣、肝掌體征。第二節(jié)第二節(jié) 肝的生物轉化作用肝的生物轉化作用Biotransformation in the Liver第二節(jié)第二節(jié) 肝的生物轉化作用肝的生物轉化作用一、生物轉化的概念二、生物轉化的對象：非營養(yǎng)物質五、生物轉化的生理意義四、生物轉化反應的主要類型六、生物轉化的影響因素三、生物轉化反應的器官一

5、、生物轉化的概念一、生物轉化的概念機體將一些非營養(yǎng)物質轉變成容易排泄形式的作用,是機體處理非營養(yǎng)物質的過程。人體內(nèi)經(jīng)常存在一些非營養(yǎng)物質,這些物質既不能構成組織細胞的結構成分，又不能氧化供能，其中一些對人體有一定生物學效應或毒性作用，而且常常不容易排泄，機體在排出這些物質以前常將其進行各種代謝轉變，使其容易排出體外。非營養(yǎng)物質內(nèi)源性：激素、神經(jīng)遞質、氨、膽紅素等外源性外源性：藥物、食品添加劑、色素和毒物等肝主要器官；肺、腎、小腸、皮膚次之。二、生物轉化的對象二、生物轉化的對象三、生物轉化反應的器官三、生物轉化反應的器官四、生物轉化反應的主要類型四、生物轉化反應的主要類型第一相反應：氧化(oxi

6、dation) 還原(reduction) 水解(hydrolysis) 第二相反應：結合(conjugation) 與葡糖醛酸、硫酸等極性更強的物質結合肝參與生物轉化的酶類酶類輔酶或結合物細胞定位第一相反應氧化酶類細胞色素P450NADPH、O2內(nèi)質網(wǎng)胺氧化酶黃素輔酶線粒體脫氫酶類NAD+ 線粒體或胞液還原酶類NADH或NADPH 內(nèi)質網(wǎng)水解酶類胞液或內(nèi)質網(wǎng)第二相反應轉葡糖醛酸酶UDPGA 內(nèi)質網(wǎng)轉硫酸酶PAPS 細胞液谷胱甘肽轉移酶GSH 胞液與內(nèi)質網(wǎng)乙酰轉移酶乙酰輔酶A 細胞液酰基轉移酶甘氨酸線粒體甲基轉移酶S-腺苷甲硫氨酸胞液與線粒體（一）氧化反應（一）氧化反應(oxidation r

7、eaction)1加單氧酶系(monooxygenase)催化反應可表示為：RH + O2+ NADPH + H+ROH + NADP+ H2O分子氧中一個氧原子參與使作用物氧化生成羥基或環(huán)氧化合物，另一個氧原子參與生成水,又稱混合功能氧化酶，微粒體依賴細胞色素P450加單氧酶系。微粒體加單氧酶系的主要作用物微粒體加單氧酶系的主要作用物加單氧酶系催化許多脂溶性物質生成羥基或環(huán)氧化合物，是肝內(nèi)最重要的氧化酶類（外來物一半）：使藥物、毒物增加水溶性利于排泄；維生素D3類固醇激素羥化 活化與合成膽汁酸微粒體加單氧酶系反應步驟2、單胺氧化酶系monoamine oxidase,MAO在線粒體,含黃素蛋

8、白,使胺類氧化脫氨基生成醛，醛再經(jīng)胞液中脫氫酶氧化成酸：RCH2NH2+ O2+ H2O2RCHO + NH3+ H2ORCHO + NAD + H2O RCOOH + NADH是腐敗產(chǎn)物組胺、酪胺、色胺、尸胺、腐胺等在腸道、肝內(nèi)的處理方式。3、脫氫酶系dehydrogenase肝內(nèi)存在多種氧化乙醇的酶，主要是:醇脫氫酶（alcohol dehydrogenase，ADH ）醛脫氫酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）兩種酶可轉化多種非營養(yǎng)物質，ALDH氧化LDH產(chǎn)物乙醛。醇脫氫酶與醛脫氫酶促反應醇脫氫酶與醛脫氫酶促反應醇脫氫酶醛脫氫酶氧化脫羧CH3CH2OH CH3CH

9、O CH3COOH CO2H2O乙醇乙醛乙酸醇脫氫酶醇脫氫酶alcohol dehydrogenase醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化醇氧化成醛，后者再經(jīng)醛脫氫酶催化生成酸，酸再通過結合反應等處理排出體外。飲酒（乙醇飲料、調(diào)味劑）的代謝：大量飲酒(乙醇)醇脫氫酶氧化處理 誘導微粒體乙醇氧化系統(tǒng) 乙醛（有毒）進一步氧化解毒微粒體乙醇氧化系統(tǒng)微粒體乙醇氧化系統(tǒng)ethan ol dehydrogenase, ADH微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(microsomal ethanol oxidizing system,MEOS) 在大量飲酒時活性可增加50% 100%，可代謝掉乙

10、醇總量的50%。乙醇誘導MEOS使得乙醇不能氧化產(chǎn)生ATP，同時還可增加肝臟對氧和NADPH的消耗 肝能量代謝 肝細胞損害。醛脫氫酶系醛脫氫酶系aldehyde dehydrogenase，ALDHALDH基因有正常純合子、無活性純合子、兩者的雜合子3型，東方人三者的分布比例是45：10：45。無活性純合子型完全缺ALDH活性；雜合子型部分缺乏。飲入少量乙醇（0.1g/kg體重）無活性純合子血乙醛濃度明顯升高（雜合子不明顯）；當中等量乙醇飲入（0.8g/kg體重）無活性純合子、雜合子血乙醛濃度明顯升高（純合子不明顯）面部潮紅、脈搏加快。ALDH缺乏也能引起肝損害。（二）還原反應（二）還原反應(

11、reduction reaction)主要是硝基還原酶類(nitroreductase)和偶氮還原酶(azoreductase)，催化硝基化合物與偶氮化合物從NADPH接受氫，還原成相應的胺類。NO2NONHOHNH22HH2O硝基苯亞硝基苯羥氨苯苯胺2HH2O2HH2O偶氮還原酶類催化的還原反應偶氮還原酶類催化的還原反應CCl3CHOCCl3CH2OH三氯乙醛三氯乙醇（三）水解反應（三）水解反應(hydrolysis reaction)可將脂類、酰胺類和糖苷類化合物水解，以減低或消除其生物活性。水解產(chǎn)物常常需要進一步反應才能排出體外。乙酰水楊酸水楊酸羥基水楊酸葡糖醛酸等結合乙酰水楊酸的水解反

12、應乙酰水楊酸的水解反應乙酰水楊酸水楊酸乙酸（四）結合反應（四）結合反應conjugation reaction凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物、激素均可在肝內(nèi)與葡糖醛酸、硫酸、谷胱苷肽、甘氨酸等物質發(fā)生結合反應，或進行?；图谆确磻蛊淙菀着判?，其中與葡糖醛酸結合最普遍。生物轉化的反應有連續(xù)性，即經(jīng)過第一相反應后還要進行第二相反應。1葡糖醛酸結合反應葡糖醛酸結合反應部位：肝微粒體被結合物：酚、醇、胺、羧基化合物等酶：葡萄糖醛酸基轉移酶(UDP-glucuronyl transferases UGT)活性供體：UDPGA反應產(chǎn)物：葡糖醛酸結合物苯甲酸的葡萄糖醛酸結合反應COOH+ UD

13、PGA苯甲酸苯甲酰-葡萄糖醛酸苷+ UDPCOOGA葡萄糖醛酸基轉移酶葡萄糖醛酸結合反應2硫酸結合反應硫酸結合反應部位：肝細胞液被結合物：酚、醇、芳香胺等化合物酶：轉硫酸酶（sulfate transferase）活性供體：PAPS反應產(chǎn)物：硫酸酯化合物雌酮的硫酸結合反應雌酮的硫酸結合反應+PAPS+PAP雌 酮轉硫酸酶硫酸雌酮OHOHO3SOO3谷胱甘肽結合反應谷胱甘肽結合反應部位：肝細胞液被結合物：鹵代化合物、環(huán)氧化合物等酶：谷胱甘肽轉移酶glutathione S-transferase活性供體：GSH反應產(chǎn)物：GSH結合物黃曲霉素B1谷胱甘肽結合反應GST黃曲霉素B1 谷胱甘肽谷胱甘肽

14、結合產(chǎn)物4乙?；Y合反應乙?；Y合反應部位：肝細胞液被結合物：抗結核藥物異煙肼、大部分磺胺藥等酶：乙酰轉移酶 （acetylase ）活性供體：乙酰輔酶A反應產(chǎn)物：乙?；苌锂悷熾潞突前返囊阴；Y合反應異煙肼和磺胺的乙?；Y合反應 輔酶ACH3CCoAO乙酰輔酶ANOCNHNHCOCH3乙酰異煙肼乙?；D移酶OCNHNH2異煙肼N5甘氨酸結合反應甘氨酸結合反應部位：肝微粒體被結合物：含羧基化合物、游離膽汁酸等酶：?；D移酶活性供體：乙酰輔酶A、甘氨酸反應產(chǎn)物：?；Y合在甘氨酸的羧基上苯甲酸與甘氨酸的結合反應苯甲酸與甘氨酸的結合反應苯甲酸苯甲酰輔酶A馬尿酸6甲基化反應甲基化反應部位：肝微粒體、

15、細胞液被結合物：胺類、藥物等酶：甲基轉移酶活性供體：SAM反應產(chǎn)物：甲基化合物尼克酰胺的甲基結合反應尼克酰胺的甲基結合反應生物轉化反應的特點1連續(xù)性：一種物質經(jīng)過連續(xù)反應轉化2多樣性：一種物質可以多種方式轉化3解毒與致毒性：多數(shù)解毒，少數(shù)致毒生物轉化的致毒性有些物質經(jīng)過生物轉化的氧化反應從無毒轉變成有毒物質，需進一步生物轉化解毒：多環(huán)芳烴環(huán)氧化物（ 致癌）加單氧酶系二氫二醇衍生物酚類GA或H2SO4結合谷胱甘肽結合物谷胱甘肽-S-環(huán)氧化物轉移酶分子重排水化酶對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質進行轉化，使其生物學活性降低或消除(滅活作用)使有毒物質的毒性減低或消除(解毒作用）使不易排泄的物質轉變?yōu)槿菀着判剐问侥?/p>

16、的是排除非營養(yǎng)物質。五、生物轉化的生理意義五、生物轉化的生理意義六、影響生物轉化作用的主要因素年齡：兒童、老人比青壯年弱；性別：少數(shù)情況女大于男；疾?。焊喂δ芷茐摹⒛I疾?。徽T導物：苯巴比妥等多種藥物；抑制物：幾種藥物同時用可產(chǎn)生藥物之間對生物轉化酶競爭性抑制；食物、營養(yǎng)狀態(tài)等體內(nèi)外因素第三節(jié)第三節(jié) 膽汁與膽汁酸的代謝膽汁與膽汁酸的代謝Metabolism of Bile and Bile Acid第三節(jié)膽汁與膽汁酸的代謝膽汁：肝臟每天利用膽固醇作為原料合成膽汁酸（0.40.6克/日），再合成膽汁膽汁肝膽汁：金黃色或桔黃色，比重1.013，正常人平均300700ml /d膽囊膽汁：暗褐或棕綠色，

17、比重1.032膽汁的主要成分是膽汁酸、膽紅素、膽固醇等bile膽汁的主要成分是膽汁酸，約占固體總量的50%70%。在膽汁中膽汁酸以膽汁酸鈉鹽或鉀鹽的形式存在。膽汁酸一、膽汁酸的化學是24碳的類固醇化合物，肝利用膽固醇在微粒體經(jīng)復雜的羥化、加氫、側鏈氧化斷鏈等反應形成。成人每天合成膽汁酸0.40.6克（約膽固醇總量的一半）。二、膽汁酸的分類游離膽汁酸膽酸鵝脫氧膽酸結合膽汁酸甘氨膽酸牛磺膽酸?；蛆Z脫氧膽酸甘氨鵝脫氧膽酸初級膽汁酸（肝）膽汁酸次級膽汁酸（腸道）鵝脫氧膽酸石膽酸游離膽汁酸成人膽汁中甘氨膽酸與?；悄懰岬谋壤秊?：1free bile acidconjugated bile acidpri

18、marybile acid secondary bile acid三、膽汁酸代謝1膽汁酸合成原料：膽固醇關鍵酶：7- -羥化酶結合膽汁酸：24位結合甘氨酸或?；撬岽渭壞懼幔耗c道細菌作用下7位脫氧變成膽酸脫氧膽酸鵝脫氧膽酸石膽酸可結合2膽汁酸腸肝循環(huán)膽汁酸腸肝循環(huán)肝膽汁酸腸道吸收入血肝腸道肝循環(huán)。人體每天需要膽汁酸1632克，每天合成僅0.40.6克，體內(nèi)膽汁酸代謝池約35克，供需矛盾很大。每餐后膽汁酸腸肝循環(huán)24次，使發(fā)揮最大限度的乳化作用。膽汁酸腸肝循環(huán)重吸收的次級、游離膽汁酸，在肝中可再結合成結合膽汁酸。四、膽汁酸的生理意義1促進脂類消化吸收。2抑制膽固醇結石的形成。3調(diào)節(jié)膽固醇代謝膽汁

19、酸的濃度對7- -羥化酶和HMG-CoA還原酶都有抑制作用。第四節(jié)第四節(jié) 膽色素代謝與黃疸膽色素代謝與黃疸Metabolism of Bile Pigments and Jaundice第四節(jié) 膽色素代謝與黃疸膽色素概念一、膽紅素的來源與生成二、膽紅素在血中的運輸三、膽紅素在肝內(nèi)的轉變四、膽紅素在腸道的轉變五、血清膽紅素與黃疸膽色素概念膽色素概念(bile pigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物分解代謝的最終產(chǎn)物膽紅素(bilirubin) 膽綠素(biliverdin) 膽素原(bilinogen，尿膽素原、糞膽素原) 膽素（bilin，尿膽素、糞膽素）除膽素原無色外都有顏色而得名，正常情況下隨

20、膽汁排泄，賦予膽汁、糞便顏色。一、膽紅素的來源與生成一、膽紅素的來源與生成體內(nèi)含鐵卟啉化合物有：血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶、過氧化物酶等。正常成人每天大約生成250350mg膽紅素，其中80%來自血紅蛋白衰老產(chǎn)生。血紅蛋白血紅素珠蛋白網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)血紅素加氧酶膽綠素O2+NADPHCO + Fe2+ NADP膽綠素還原酶NADPHNADP膽紅素二、膽紅素在血中的運輸在血液中膽紅素與清蛋白結合以 膽紅素-清蛋白形式運輸。正常人血中膽紅素含量僅0.20.9 mg/dl（3.417.1mol/L ），而每100ml血漿中清蛋白可以結合2025mg膽紅素。網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)產(chǎn)生的膽紅素是 脂溶性

21、，有毒物質，容易透過生物膜，透過血腦屏障與神經(jīng)核結合，干擾腦細胞正常代謝及功能，引起“核黃疸”。許多外來物（磺胺、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、利尿劑等）可競爭膽紅素的結合部位或改變清蛋白的構象，干擾膽紅素與清蛋白結合，所以黃疸、兒童應慎用以上藥物，防止發(fā)生膽紅素腦病。三、膽紅素在肝內(nèi)的轉變1攝取通過Y-蛋白、Z-蛋白將血液中膽紅素拿入肝細胞。2結合在葡萄糖醛酸轉移酶催化下將游離的膽紅素轉變成結合膽紅素葡萄糖醛酸膽紅素（單、雙70%80%）3排泄肝臟排泄膽汁酸把結合膽紅素排入腸道，隨糞便排出體外。四、膽紅素在腸道的轉變在腸道膽紅素經(jīng)過細菌作用發(fā)生一系列變化轉變?yōu)槟懰卦⒛懰?，再排出體外。膽紅素膽素原膽素膽素

22、原腸-肝循環(huán)(bilinogen enterohepatic circulation) 肝膽紅素腸道重吸收入血肝腸道肝循環(huán)。五、血清膽紅素與黃疸1溶血性黃疸= 肝前性黃疸膽紅素生成血中游離膽紅素2肝細胞性黃疸肝功能障礙膽紅素處理障礙血液中結合、游離膽紅素3肝后性黃疸= 阻塞性黃疸膽道阻塞膽紅素排泄障礙血液結合膽紅素血清膽紅素按其性質和結構不同分兩類：1. 凡未經(jīng)肝細胞結合轉化、沒有結合葡萄糖醛酸的膽紅素稱為未結合膽紅素；網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)產(chǎn)生的膽紅素是脂溶性，有毒物質2. 凡經(jīng)過肝細胞轉化、與葡萄糖醛酸或其他物質結合的膽紅素統(tǒng)稱為結合膽紅素。游離膽紅素游離膽紅素（free bilirubin ）未結