艾滋病治療最新研究進(jìn)展11

1、艾滋病治療研究最新進(jìn)展摘要：自 1970 年人類出現(xiàn)首例愛(ài)滋病感染以來(lái)， 艾滋病以驚人的速度在全 球的迅速蔓延傳播 ,，人類正受到艾滋病病毒的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，對(duì)人類構(gòu)成了嚴(yán)重 的威脅。 但是， 科學(xué)家自始至終從沒(méi)有放棄對(duì)艾滋病治療的研究，并通過(guò)各種方法和手段， 包括抗病毒療法、 治療性疫苗和基因治療， 還有我國(guó)傳統(tǒng)的中醫(yī) 治療，都很有可能成為治療愛(ài)滋病的有效手段， 我相信在不久的將來(lái)人類必將 戰(zhàn)勝這個(gè)“世紀(jì)之病” 。以及關(guān)鍵詞：愛(ài)滋病，抗病毒、疫苗、基因和中醫(yī)治療 這篇文章通過(guò)對(duì)這些方法和手段的詳細(xì)介紹，來(lái)讓人們更加深入的了解愛(ài) 滋病病毒是通過(guò)什么方法和手段來(lái)侵入人體T 細(xì)胞， 破壞人體免疫系統(tǒng)，我

2、們可以通過(guò)什么方法和手段來(lái)阻止艾滋病病毒的侵入， 來(lái)達(dá)到預(yù)防和治療愛(ài) 滋病的目的。1 抗病毒治療抗病毒治療法又叫“雞尾酒療法” ， 現(xiàn)稱為“高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法” ， 包括 “ 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制” 、“蛋白酶抑制” 以及“融合酶抑制” 這三種療法。 下面將作詳細(xì)介紹。1.1 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 1、 2、 3逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑包括 “核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIS）”和“非核苷類逆轉(zhuǎn) 錄酶抑制劑（NNRTIs” 其中NRTIs通過(guò)對(duì)阻斷病毒 RNA基因的逆轉(zhuǎn)錄， 即阻斷病毒的雙股 DNA 的形成，使病毒失去復(fù)制的模板。此類藥物首先 進(jìn)入被感染的細(xì)胞，然后結(jié)合到病毒DNA鏈的3,末端，則病毒不能再進(jìn)行5/

3、到3/磷酸二酯鍵的結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制艾滋病病毒逆轉(zhuǎn)錄酶活性， 可導(dǎo)致未成熟的 DNA 鏈合成終結(jié)，從而使病毒復(fù)制受到抑制。這些藥物 包括齊多夫定、 去羥肌苷、 扎西他濱、 司坦夫定、 拉米夫定、 阿巴卡韋等， 但這些藥物也有一定的耐藥性， 主要包括逆轉(zhuǎn)錄酶對(duì)底物的識(shí)別機(jī)制及對(duì) 核苷（酸）類抑制劑的切除反應(yīng) ,并且核糖核酸酶氨活性對(duì)耐藥性的產(chǎn)生也 有一定的影響。而 NNRTIs 是一類在結(jié)構(gòu)上差異很大，但作用機(jī)制相似的 化合物。NNRTIs能與HIV 1 RT特異性結(jié)合，結(jié)合位點(diǎn)與底物結(jié)合位點(diǎn)不 在同一位置，因此 NNRTIs對(duì)RT的抑制為非競(jìng)爭(zhēng)性抑制。NNRTIs對(duì)細(xì)胞NNRTIs結(jié)合部位周圍氨

4、基酸殘基很容易產(chǎn) NNRTIs抗病毒潛力的發(fā)揮。的毒性很小，而且在極低的濃度時(shí)也能抑制 HIV1 的復(fù)制。這些天然藥 物主要包括nevirapine , delavirdine和efavirenz，但這些藥物容易使 HIV 1RT 產(chǎn)生突變，因?yàn)?HIV 1 RT的 生突變，形成抗性，因而限制了4 種 : 絲氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、 HIV 蛋白酶屬于天冬氨酰基蛋白酶， C 2 對(duì)稱的均二聚體，其天然產(chǎn)物包 , 利用體外藥物模型 其以短肽為底物作酶HPLG放射HIV 蛋白酶活性的1.2 蛋白酶抑制 4 蛋白酶根據(jù)其作用機(jī)制不同分為 金屬蛋白酶和天冬氨?；鞍酌?。是由含 99 個(gè)氨基酸的多肽

5、鏈形成的 括淺藍(lán)菌素、 鋅和利用體外藥物模型篩選的天然產(chǎn)物 篩選的天然產(chǎn)物一直是藥物或其前導(dǎo)物的主要來(lái)源， 促反應(yīng)，然后根據(jù)底物的有無(wú)標(biāo)記和標(biāo)記物的特點(diǎn)分別進(jìn)行 性、熒光分析或ELISA檢測(cè)，從而可以得到一些有抑制物質(zhì)。除此之外還有以以底物為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)的 HIV 蛋白酶抑制、還原酰胺、 次磷酸酯、a, a-二氟酮等HIV蛋白酶抑制劑。這些酶的特異性裂解活性 對(duì)該病毒復(fù)制周期正常運(yùn)轉(zhuǎn)和病毒毒粒成熟至關(guān)重要， 是病毒復(fù)制必需的 酶，可以作為抗 HIV 的藥物靶點(diǎn) 。1.32.12.22.32.4融合酶抑制劑 5眾所周知，HIV主要有兩個(gè)亞型（HIV-1HE HIV-2 ,其中HIV -1表面的糖 蛋

6、白 gp160 在病毒與細(xì)胞融合過(guò)程中起重要作用。 gp160 首先在細(xì)胞蛋 白酶催化作用下裂解為 gp120 和 gp41 兩個(gè)功能片段， gp120 的主要功能 是與輔助 T 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞表面的CD4 蛋白及趨化因子周倜結(jié)合，引發(fā)病毒與細(xì)胞的粘附作用?，F(xiàn)可設(shè)計(jì)的多肽類細(xì)胞融合 酶抑制劑可阻斷 gp160 的裂解，封閉 gp120 和 gp41 或抑制其相應(yīng)受體和 輔助受體的活性，即可達(dá)到抑制病毒與細(xì)胞融合的目的。由于逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制的一些毒副禁忌證，而且融合酶抑 制劑分子量小、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、生物毒性低和作用效果明顯等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已成 為成為繼逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶、整合酶作用

7、靶點(diǎn)之后又一個(gè)新型的藥物靶 點(diǎn)，為抗AIDS藥物的開(kāi)發(fā)與研究開(kāi)辟了一個(gè)嶄新的領(lǐng)域。愛(ài)滋病疫苗 從疫苗的存在形式上看 ,可供選擇的 HIV 候選疫苗包括下列幾種 :傳統(tǒng)疫 苗 （滅活疫苗和減毒活疫苗 ）、合成肽和蛋白亞單位疫苗、 載體疫苗。傳統(tǒng)疫苗 6 傳統(tǒng)疫苗包括滅活疫苗和減毒活疫苗， 其中滅活疫苗是 處理， 使其失去感染性但保留免疫原性而制得的疫苗。DNA 疫苗以及HIV 病毒經(jīng)滅活 其優(yōu)點(diǎn)是以完整的病原體顆粒同機(jī)體的免疫系統(tǒng)發(fā)生相互作用， 產(chǎn)生的免疫應(yīng)答強(qiáng)而全 面，且制備簡(jiǎn)單。 但研制較困難。 原因是滅活過(guò)程不安全， 且滅活后病 毒的核酸仍完整， 另外培養(yǎng)成本一也很高。 所以目前滅活疫苗一

8、般只用 于 HIV 感染者。而減毒活疫苗是將HIV 在體外或動(dòng)物體內(nèi)內(nèi)長(zhǎng)期傳代，也可用人工方法講一些重要基因去除缺失或造成功能喪失， 使其失去致 病性，但其制備方法也難保安全性，目前仍處于研究狀態(tài)。 合成肽和蛋白亞單位疫苗 合成多肽疫苗是運(yùn)用肽合成技術(shù)制備的一種高純度制品。肽合成技術(shù) 在確定 HIV 蛋白的功能區(qū)和定位抗原決定簇過(guò)程中發(fā)揮了重要作用， 能刺激人體免疫反應(yīng)，可通過(guò)化學(xué)反應(yīng)制備，目前也處于研究之中。 蛋白亞單位疫苗可用細(xì)胞系或酵母重組表達(dá)出具有 HIV 膜蛋白基因的 HIV 疫苗，但其引起的體液免疫對(duì)病人體內(nèi)分離的臨床毒株無(wú)效或效 果差，所以目前研究的目標(biāo)主要集中于提高已確定的膜蛋

9、白上存在的 保守中和表位的免疫原性。DNA 疫苗 它是一種直接將編碼某種蛋白的外源基因?qū)肴梭w和動(dòng)物體內(nèi)，借機(jī)體HIV的細(xì)胞表達(dá)出模仿真病原體抗原的一種疫苗。 DNA 疫苗得益于基因工 程技術(shù)，屬于基因治療的中的一種，下面是基因治療將做詳細(xì)介紹。 載體疫苗 載體疫苗是以病毒或細(xì)菌作為載體來(lái)表達(dá)外源免疫基因的疫苗。而3其中豆 一般認(rèn)為復(fù)制缺陷型安全性較好 免疫不持久， 這些問(wèn)題有待克服。 但還未在臨床試驗(yàn)中真正能起 現(xiàn)國(guó)際間已加HIV 疫苗研究新機(jī)制， 而我國(guó)也把研把攻克艾滋病疫苗做出中國(guó)應(yīng)有3.13.244.1載體疫苗包括豆苗病毒、 腺病毒、 脊髓灰質(zhì)炎病毒和卡介苗等。 苗病毒和卡介苗屬于復(fù)制

10、缺陷型疫苗， 但其免疫原性不夠強(qiáng)， 其誘導(dǎo)能力差， 盡管愛(ài)滋病疫苗研究已取得了較大進(jìn)展， 保護(hù)作用的疫苗， 艾滋病疫苗仍面臨著前所未有的挑戰(zhàn)。 強(qiáng)了合作， 并探討吸引和企業(yè)參與 制艾滋病疫苗當(dāng)作國(guó)家重點(diǎn)支持項(xiàng)目， 的貢獻(xiàn)。 基因治療 基因治療是將抗病毒基因?qū)牖颊叩募?xì)胞內(nèi)，賦予患者新的抗病機(jī)能， 它包括目的基因的選擇與克隆、 載體的構(gòu)建與包裝及受體的選擇與轉(zhuǎn)入 等。抗 HIV 基因 7、 8現(xiàn)研究最多的抗 -HIV 基因是反義核酸和核酶， 其中反義核酸反義核酸 是互補(bǔ)于 mRNA的RNA或DNA,在細(xì)胞內(nèi)形成部分雙鏈， 阻礙mRNA 的剪接、運(yùn)送和翻譯，降低 mRNA的穩(wěn)定性，從而影響基因的構(gòu)

11、成。 有一些科學(xué)家做了相關(guān)抑制 HIV 實(shí)驗(yàn)，但由于受調(diào)控水平的限制或者 由于反義RNA量的不足，而導(dǎo)致失敗，但現(xiàn)最需解決的問(wèn)題是反義 核酸的專一性和進(jìn)入靶細(xì)胞之前的降解。 核酶是一種具有核酸內(nèi)切酶 活性的RNA分子，可特異性地切割靶RNA序列。它最初由 Haselof在研究煙草病毒時(shí)發(fā)現(xiàn)的， 迄今， 人們發(fā)現(xiàn)的核酶有六種類型， 但從 結(jié)構(gòu)上看主要分為 兩大類： 錘頭狀核酶和發(fā)夾狀核酶。 核酶的優(yōu)點(diǎn) 是序列特異性； 不編碼蛋白質(zhì)， 無(wú)免疫原性； 可以重復(fù)使用。 使其在 基因治療領(lǐng)域中倍受青睞， 其研究進(jìn)展也相當(dāng)迅速。 但核酶的穩(wěn)定性 較低， 生理?xiàng)l件下反應(yīng)速度緩慢是其用于抗 -HIV 的不足之

12、處， 同時(shí)對(duì) 它在機(jī)體內(nèi)是怎樣被轉(zhuǎn)錄的和轉(zhuǎn)錄后抗 RNase 的能力還需做進(jìn)一步 的探索?；蛞呙?9與傳統(tǒng)疫苗相比，DNA疫苗具有制備簡(jiǎn)單、可塑性大、生產(chǎn)工藝簡(jiǎn) 單、成本低等優(yōu)點(diǎn)。 但其最大的優(yōu)點(diǎn)在于疫苗抗原可以在人體靶細(xì)胞 內(nèi)天然表達(dá)?？茖W(xué)家曾經(jīng)用人猿做過(guò)試驗(yàn)，方法是肌內(nèi)接種100卩g質(zhì)粒Pm160,產(chǎn)生了高滴度的抗體，該抗體在體外能中和HIV-1的感染。接種后 T 淋巴細(xì)胞明顯增殖。證明了類人猿能通過(guò)接種質(zhì)粒 Pm160產(chǎn)生非常強(qiáng)的特異性 CTL應(yīng)答，所有的類人猿都有不同程度的 抗感染能力， 其中一組取得了 100%的抗感染力。 此結(jié)果說(shuō)明 DNA 疫 苗接種技術(shù)不僅可預(yù)防艾滋病，同時(shí)可

13、產(chǎn)生T殺傷細(xì)胞清除體內(nèi)的感 染病毒細(xì)胞以達(dá)到治愈的目的。但目前 DNA 疫苗的出現(xiàn)才在近幾年 出現(xiàn)，出現(xiàn)的問(wèn)題還需進(jìn)一步觀察。中醫(yī)治療艾滋病 10研究發(fā)現(xiàn)，一些中藥能夠以HIV復(fù)制生命周期中的不同階段為靶點(diǎn)而干擾HIV復(fù)制，包括吸附、融合、逆轉(zhuǎn)錄、整合、轉(zhuǎn)錄、翻譯、釋放、組裝、成熟（在蛋白酶作用下將新生成的多肽鏈切割成組裝具有感染力新病毒所需要的片段 ），從而抑制 HIV 在體內(nèi)的增殖。如4.24.34.44】 張芳，邱麗筠，黃麗麗劉倩，危劍安，宋春鑫 .逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶抑制劑在治療艾滋 病中的應(yīng)用和發(fā)展【J】山西醫(yī)藥雜志，上半月，2008 (7)634-636.展鵬，劉新泳 核苷(酸)類 H

14、IV-1 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的耐藥機(jī) 制【J】中國(guó)藥學(xué)雜志，2007,42(15).王茜 ,楊柳萌 ,鄭永唐 天然產(chǎn)物中 HIV-1 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑 制劑沖草藥,2003,34(4):381-384 HIV抑制劑研究進(jìn)展中華實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2003,3(14).黃連、紫草、丹參、五味子、黃芩、天花粉、甘草和姜黃等有抑制 HIV 逆轉(zhuǎn)錄酶活性的作用；烏梅、石榴皮、鴉膽子、黃芩、槐花、蒲 公英、射干、知母、黃連、淫羊藿、白花蛇舌草、黃柏、桔梗和牡丹 皮等可抑制HIV蛋白酶活性；還有一些中藥能夠提高機(jī)體免疫。現(xiàn)這篇文章我將介紹幾種中藥抗HIV作用機(jī)制。甘草 甘草有很強(qiáng)的抵抗病毒的作用，其主要抗病毒活性

15、成分為甘草酸。 日本學(xué)者、Sasaki H Takei M等人實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，甘草酸可抑制HIV的復(fù)制。其作用機(jī)制是甘草酸能夠阻斷 HIV 與宿主細(xì)胞表面輔助受體 CCR5 CX CR4的結(jié)合，通過(guò)抑制酪蛋白激酶2對(duì)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶的磷酸化而抑制這2種酶的活性-5I6。據(jù)報(bào)導(dǎo)，甘草酸還可通過(guò)抑制NF. KB和LTR的結(jié)合而抑制LTR所調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，阻斷 HIV 基因的轉(zhuǎn)錄 。黃芩 先研究證明黃芩的抗 HIV 作用主要?dú)w功于其活性成分黃芩苷和黃芩 素。黃苓苷可抑制T細(xì)胞C8166中HIV的復(fù)制和在濃度200g/ml抑制 重組HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性。而黃苓中的另外一種活性成分黃苓素，當(dāng)濃度為2s/m

16、l時(shí)，可抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性達(dá)90 %以上，而且黃苓素能 夠與HIV整合酶催化核心區(qū)的疏水區(qū)域結(jié)合，從而引起整合酶構(gòu)象發(fā)生變化失去活性天花粉 天花粉具有清熱瀉火、 生津止渴和消腫排膿的功效， 其含有的一種蛋 白質(zhì)，叫核糖體失活蛋白，即天花粉蛋白(TCS，) 可抑制被感染的淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞中HIV的復(fù)制。結(jié)語(yǔ)11綜上所述， AIDS 作為一個(gè)世界難題 , 各國(guó)學(xué)者在不斷的探索其治療 方法，其中HIV的基因治療是最令人矚目最有可能在未來(lái)成為治療艾 滋病的利器， 因?yàn)橄窨共《局委煷嬖谥委熧M(fèi)用過(guò)高， 副作用大， 且不 能根治令不少患者望而卻步， 抗病毒藥物的綜合治療在于殺死艾滋病 病毒，而基因則通過(guò)基因改造的方法， 講基因治療載體打入人體細(xì)胞， 使人體細(xì)胞獲得對(duì)抗艾滋病病毒的能力， 且安全有效。 不過(guò)我國(guó)的中 醫(yī)治療也是未來(lái)治療的好方法， 針對(duì)機(jī)體的整體狀況辨證論治 , 通過(guò) 增強(qiáng)機(jī)體免疫功能 , 抑制 H IV 病毒, 從而減輕和緩解臨床癥狀 , 延長(zhǎng) 患者生存期 , 達(dá)到帶病生存的目的 ;我們可以在實(shí)踐中探索攻克這一 世界頑疾的方法。參考文獻(xiàn)：【1】6】7】8】9】10】史鈞,汪世龍，陳慶榆等 .多肽作為 HIV-1 榆細(xì)胞融合抑制劑的 研究進(jìn)展 .生物學(xué)雜志， 2008,25（ 5） .洪坤學(xué)，邵一鳴 .