連續(xù)性腎臟替代治療中的抗凝選擇（全文）

1、連續(xù)性腎臟替代治療中的抗凝選擇導(dǎo)讀連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）是模仿腎小球的濾過原理，通過對流和彌散來達(dá)到清除溶質(zhì)的目的。引血端將動脈或靜脈血引入具有良好通透性的半透膜濾過器中，依靠半透膜兩側(cè)的壓力梯度（跨膜壓）清除水分及中小分子。小于濾過膜孔的物質(zhì)被濾出，同時又以置換液的形式將機(jī)體需要的物質(zhì)輸入體內(nèi)，以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。CRRT包括連續(xù)性動靜脈、靜靜脈血液濾過（CAVH、CVVH，如圖1），連續(xù)性動靜脈、靜靜脈血液透析（CAVDH、CVVDH），連續(xù)性動靜脈、靜靜脈血液透析濾過（CAVHDF、CVVHDF）等模式，廣泛用于急性腎功能衰竭、膿毒血癥、急性胰腺炎、重癥肝炎等重癥患者。圖1連續(xù)性

2、靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）示意圖CRTT需要抗凝治療，以防止體外血液循環(huán)回路凝血?？鼓委煵粌H延緩或減少管路和濾器的凝血，延長其壽命，提高CRRT效率，還可以減少血細(xì)胞的黏附，減少血液成分的丟失，維持血流動力學(xué)和凝血功能的穩(wěn)定。理想的抗凝劑應(yīng)提供抗血栓活性，出血并發(fā)癥少，不良反應(yīng)輕微，價格低廉，半衰期短，有相應(yīng)的拮抗劑，此外應(yīng)易于監(jiān)測抗凝作用。本文介紹各種CRRT全身和局部抗凝方法的優(yōu)缺點。普通肝素普通肝素（UFH）是CRRT最常用的抗凝劑，可使抗凝血酶III的作用增強1000倍，從而抑制凝血因子IIa（凝血酶）和Xa。UFH由不同大?。?-30kDa）的肝素分子組成。較大的片段主要發(fā)揮抗

3、IIa活性，清除速度快于較小片段。通過活化部分凝血活酶時間（APTT）測定抗IIa活性。較小的片段主要抑制Xa，由于其清除延遲，發(fā)揮抗凝作用時APTT可不延長。UFH代謝物經(jīng)腎臟消除，血漿半衰期約為90min，但在腎功能不全時可長達(dá)3小時。UFH的優(yōu)點是價格低廉，容易獲取，給藥方便，監(jiān)測簡單，用魚精蛋白可逆轉(zhuǎn)。缺點包括UFH的藥代動力學(xué)不可預(yù)測且復(fù)雜（導(dǎo)致劑量變異性）、發(fā)生肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥（HIT）、患者抗凝血酶水平低時對肝素耐藥以及出血風(fēng)險增加。UFH延長濾器壽命的有效性與APTT成正比，與肝素劑量不成正比?？傮w而言，肝素抗凝時出血發(fā)作的發(fā)生率為10-50%，其中致死性出血高達(dá)15%。

4、UFH通常以2000-5000IU（30IU/kg）的劑量靜脈微泵給藥，隨后在透析回路的動脈分支連續(xù)輸注5-10IU/kg/小時。APTT維持在34-45s或正常范圍的1.5-2.0倍。肝素+魚精蛋白局部抗凝利用魚精蛋白可有效拮抗肝素的原理，在濾器前持續(xù)輸入肝素，并在濾器后輸注魚精蛋白，魚精蛋白在1分鐘內(nèi)迅速與肝素結(jié)合形成穩(wěn)定的復(fù)合物，使肝素失去抗凝活性，從而既保證肝素在體外循環(huán)內(nèi)管路內(nèi)發(fā)揮抗凝活性，而在回輸體內(nèi)前被魚精蛋白有效拮抗。此法需要監(jiān)測回路血液和患者的APTT。局部肝素化的優(yōu)點是UFH的抗凝作用僅限于體外循環(huán)回路，從而降低了患者全身出血的風(fēng)險。局部肝素化的實施較為復(fù)雜，主要在于難以估

5、計拮抗濾器后肝素的魚精蛋白劑量。建議CRRT時濾器前肝素（單位）與濾器后魚精蛋白（mg）的初始比值為100，隨后根據(jù)APTT進(jìn)行調(diào)整。在臨床實踐中，濾器前輸注10001500U/h的UFH，濾器后魚精蛋白中和1012mgh。應(yīng)注意魚精蛋白可能引起低血壓、過敏反應(yīng)、心臟抑制、白細(xì)胞減少和血小板減少。低分子肝素低分子量肝素（LMWH）包括磺達(dá)肝素、依諾肝素和那屈肝素等，抗Xa/IIa活性高于UFH。由于血漿蛋白結(jié)合率較低，LMWH的藥代動力學(xué)比UFH更可預(yù)測，抗凝反應(yīng)更可靠，HIT發(fā)生率更低。但因抗Xa作用較強，用魚精蛋白逆轉(zhuǎn)效果較差。LMWH經(jīng)腎臟排泄，其在腎衰患者中的作用延長。需要特殊的凝血試

6、驗來監(jiān)測抗Xa活性。此外，LMWH比普通肝素更昂貴。有文獻(xiàn)報道使用那屈肝素和達(dá)肝素時的負(fù)荷劑量為15-25IU/kg，維持劑量為5IU/kg/h。出于安全性原因，建議在長期使用時監(jiān)測抗Xa，目標(biāo)水平為0.250.35U/ml。抗Xa0.45U/ml與出血并發(fā)癥相關(guān)。凝血酶受體拮抗劑重組（r）水蛭素不可逆地抑制凝血酶，不依賴于輔因子和PF4,可用于發(fā)生HIT的患者。r-水蛭素幾乎完全由腎臟消除，在腎功能不全患者中半衰期延長。由于其分子量為6980Da，難以擴(kuò)散作用清除，對流的清除效率的個體差異大。目前尚無水蛭素的無解毒劑。較高劑量r-水蛭素的抗凝作用與APTT不呈線性相關(guān)。蛇靜脈酶凝結(jié)時間（EC

7、T）使用凝血酶原激活酶Ecarin監(jiān)測r-水蛭素的血漿濃度，更為可靠，但成本較高。阿加曲班是第二代直接凝血酶抑制劑，是HIT和急性腎損傷患者的首選CRRT抗凝劑。與水蛭素不同，它由肝臟代謝，在長期透析患者中的半衰期為35min。此外，可通過APTT水平有效測定抗凝作用。阿加曲班也無解毒劑。給藥方法為負(fù)荷劑量250g/kg，維持劑量0.52g/kg/min，使APTT維持在正常值得11.4倍。肝衰竭時需要減少劑量。局部枸櫞酸Ca2+是一種凝血因子。枸櫞酸在體外循環(huán)回路起始端注入血液，通過螯合離子鈣（iCa2+）發(fā)揮抗凝作用。當(dāng)體外循環(huán)回路中的iCa2+濃度低于0.35mmol/L（測量濾器后iC

8、a2+水平）時，達(dá)到最佳局部抗凝效果。由于枸櫞酸是一種小分子，大多數(shù)鈣-枸櫞酸鹽復(fù)合物可自由濾過并進(jìn)入廢液，因此有必要進(jìn)行全身鈣輸注，以補充隨枸櫞酸鹽丟失的鈣。通過中心靜脈導(dǎo)管輸注80mL10%氯化鈣/1000mL生理鹽水，維持全身Ca2+濃度1.001.35mmol/L，輸注起始速率為40mL/h。剩余的鈣-枸櫞酸鹽復(fù)合物將返回患者體內(nèi)，從復(fù)合物釋放的Ca2+有助于恢復(fù)正常iCa2+水平。由于可能發(fā)生高鈉血癥、代謝性堿中毒和全身離子低鈣血癥，因此需要頻繁監(jiān)測電解質(zhì)、iCa2+和酸堿平衡狀態(tài)。重度肝功能衰竭和乳酸酸中毒患者的枸櫞酸鹽代謝可能存在困難，并發(fā)生枸櫞酸中毒，表現(xiàn)為全身iCa2+降低、

9、總血清鈣升高、代謝性酸中毒和陰離子間隙增加。通過使用等滲性含枸櫞酸置換液和市售不含鈣的碳酸氫鹽透析液，可降低代謝異常的發(fā)生率。與UFH相比，局部枸櫞酸抗凝能延長濾器壽命和減少出血。血小板聚集抑制劑前列環(huán)素（PGI2）及其合成衍生物依前列醇可抑制血小板聚集和粘附。前列環(huán)素在20ngkgmin的劑量下可引起血管舒張引起低血壓。雖然血管舒張半衰期為2min，但抗血小板作用持續(xù)2小時。已對前列環(huán)素單藥或與UFH聯(lián)合進(jìn)行了研究，濾器前輸注的常用劑量為2-8ngkgmin。單獨使用使無需監(jiān)測。其主要缺點為低血壓風(fēng)險和價格昂貴。甲磺酸萘莫司他甲磺酸萘莫司他是一種無降壓活性的前列環(huán)素類似物，兼有抑制胰蛋白酶活

10、性，特別適于重癥胰腺炎患者行CRRT的抗凝治療，通常以0.1mgkg小時濾器前持續(xù)泵注。與肝素抗凝相比，甲磺酸萘莫司他抗凝治療安全有效，不增加出血風(fēng)險。然而，研究表明，萘莫司他使凝血酶-抗凝血酶III復(fù)合物和凝血酶原活化片段1+2的水平升高，而蛋白C活性降低，導(dǎo)致循環(huán)凝血。因此其臨床使用仍需進(jìn)一步研究驗證。萘莫司他的副作用包括過敏反應(yīng)、粒細(xì)胞缺乏癥、高鉀血癥等。無抗凝劑除以上抗凝方式外，合并出血或存在出血風(fēng)險的高危人群還可選擇無抗凝劑治療，可將出血風(fēng)險降低，但極易發(fā)生凝血。若采用無抗凝劑方式，推薦CRRT采用前稀釋法并保證足夠的血流速度，最好200mL/min；并在實施前給予管路濾器40mg/L的肝素9g/L鹽水預(yù)沖，保留20min后再予9g/L鹽水500mL沖洗，有助于增強抗凝效果。治療