藥物化學(xué)鎮(zhèn)痛藥ppt課件

1、第第5 5章鎮(zhèn)痛藥章鎮(zhèn)痛藥 學(xué)習(xí)目標(biāo)學(xué)習(xí)目標(biāo)【掌握掌握】鎮(zhèn)痛藥的分類及鹽酸嗎啡、鹽酸哌替啶鎮(zhèn)痛藥的分類及鹽酸嗎啡、鹽酸哌替啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)、作用特點。的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)、作用特點?！臼煜な煜ぁ苛姿峥纱颉㈣蹤此岱姨?、噴他佐辛磷酸可待因、枸櫞酸芬太尼、噴他佐辛的理化性質(zhì)和作用特點。的理化性質(zhì)和作用特點?！玖私饬私狻績?nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)、鎮(zhèn)痛藥的受體模型及內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)、鎮(zhèn)痛藥的受體模型及受體學(xué)說。受體學(xué)說。4鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥是一類主要作用于是一類主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地減輕或消除疼痛以及疼痛引起的選擇性地減輕或消除疼痛以及疼痛引起的精神緊張和煩躁不安等情緒反應(yīng)的藥物精

2、神緊張和煩躁不安等情緒反應(yīng)的藥物 不影響不影響 意識意識 不干擾不干擾 神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)神經(jīng)沖動的傳導(dǎo) 不影響不影響 觸覺及聽覺等觸覺及聽覺等 抑制呼吸抑制呼吸 成癮性和易被濫用成癮性和易被濫用鎮(zhèn)痛藥按作用機制可分兩類鎮(zhèn)痛藥按作用機制可分兩類： 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥：解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥：抑制前列腺素合成抑制前列腺素合成 與阿片受體作用的鎮(zhèn)痛藥：與阿片受體作用的鎮(zhèn)痛藥：作用于阿片受體作用于阿片受體作用部位：作用部位： 外周神經(jīng)外周神經(jīng) 中樞神經(jīng)中樞神經(jīng)作用靶點：作用靶點： 環(huán)氧合酶環(huán)氧合酶 阿片受體阿片受體臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用： 慢性鈍痛慢性鈍痛 劇痛、絞痛劇痛、絞痛成癮性成癮性 ： 無無

3、 有有鎮(zhèn)痛藥的分類：鎮(zhèn)痛藥的分類：來來 源源嗎啡生物堿類：鹽酸嗎啡嗎啡生物堿類：鹽酸嗎啡嗎啡的半合成衍生物：磷酸可待因嗎啡的半合成衍生物：磷酸可待因嗎啡的全合成鎮(zhèn)痛藥嗎啡的全合成鎮(zhèn)痛藥第第1 1節(jié)節(jié) 嗎啡及半合成衍生物嗎啡及半合成衍生物 嗎啡是從罌粟科植物或者白花罌粟的漿果濃縮物即阿片（干燥后稱為鴉片）中提出出來的，是阿片中的最主要生物堿9發(fā)展-timeline1804提取分離得提取分離得嗎啡嗎啡1847確定分子式確定分子式1927闡明闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)1952全合成成功全合成成功1968證明絕對構(gòu)型證明絕對構(gòu)型c18h22no3oohnho10一、嗎啡生物堿類：鹽酸嗎啡一、嗎啡生物堿類：鹽

4、酸嗎啡ohohhohnch31234567891011121314151617hcl3h2oabced有幾個環(huán)？手性碳原子？醇羥基？酚羥基？叔胺？有幾個環(huán)？手性碳原子？醇羥基？酚羥基？叔胺？11一、嗎啡生物堿類：鹽酸嗎啡一、嗎啡生物堿類：鹽酸嗎啡ohohhohnch31234567891011121314151617hcl3h2oabced有有5個手性碳個手性碳: 5r、6s、9r、13s、14r，有旋光性。有旋光性。天然的嗎啡為天然的嗎啡為左旋體左旋體，嗎啡右旋體無鎮(zhèn)痛作用，嗎啡右旋體無鎮(zhèn)痛作用。12結(jié)構(gòu)特點部分氫化部分氫化菲核菲核(a、b、c)哌啶環(huán)哌啶環(huán)(d)onabcde 五個環(huán)五個環(huán)

5、組成的剛性分子組成的剛性分子 整個分子呈整個分子呈 t型型 12345678910理化性質(zhì)l物理性質(zhì)： 性狀 白色有絲光針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末 無臭，味苦，遇光易變質(zhì)。 溶解性 水中溶解，乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙 醚中幾乎不溶。15理化性質(zhì)1. 叔胺基叔胺基呈呈堿性堿性，能與酸生成穩(wěn)定的鹽，能與酸生成穩(wěn)定的鹽， 如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等 2. 酚羥基酚羥基顯顯弱酸性弱酸性可與可與naoh及及ca(oh)2溶液溶液成鹽溶解成鹽溶解l化學(xué)性質(zhì) 嗎啡為嗎啡為兩性化合物兩性化合物ohohon理化性質(zhì)l化學(xué)性質(zhì)l酚羥基具有還原性，易被氧化： 嗎啡嗎啡 光光 空氣空氣 偽嗎

6、啡偽嗎啡 n-n-氧嗎啡氧嗎啡 本品避光、密封保存本品避光、密封保存理化性質(zhì)l 化學(xué)性質(zhì) 其鹽水溶液的穩(wěn)定性與ph有關(guān) 在酸性相對穩(wěn)定，在中性和堿性條件下易被氧化 保護措施：注射液調(diào)配為ph34；用中性安瓿，充入n2；可加入抗氧劑（焦亞硫酸鈉等）；加入edta-2na；采用100流通蒸汽滅菌30min理化性質(zhì)l化學(xué)性質(zhì) 在酸中的加熱反應(yīng)在酸中的加熱反應(yīng) 嗎啡嗎啡 h+阿撲嗎啡阿撲嗎啡oo脫水脫水重排重排鄰醌化合物鄰醌化合物其反應(yīng)過程如下： h+o阿撲嗎啡鄰醌化合物（鄰苯二酚結(jié)構(gòu)鄰苯二酚結(jié)構(gòu)）hno3阿撲嗎啡可興奮嘔吐中樞，具有催吐作用。阿撲嗎啡可興奮嘔吐中樞，具有催吐作用。 紅色的鄰醌化合物可

7、以用于檢查嗎啡中的阿撲嗎啡紅色的鄰醌化合物可以用于檢查嗎啡中的阿撲嗎啡。 嗎啡 + 鐵氰化鉀嗎啡與可待因的鑒別反應(yīng)：嗎啡與可待因的鑒別反應(yīng)：o偽嗎啡偽嗎啡還原亞鐵氰化鉀（藍綠色）+ fecl3亞鐵氰化鐵（藍色）理化性質(zhì)l化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì) 鹽酸嗎啡具有多種顏色反應(yīng)鹽酸嗎啡具有多種顏色反應(yīng) 鹽酸嗎啡水溶液鹽酸嗎啡水溶液 + + 中性三氯化鐵試液中性三氯化鐵試液 呈呈藍色藍色 鹽酸嗎啡水溶液鹽酸嗎啡水溶液 + + 甲醛甲醛- -硫酸硫酸 呈藍紫色呈藍紫色 鹽酸嗎啡鹽酸嗎啡+ + 鉬硫酸試液鉬硫酸試液 呈紫色呈紫色 藍色藍色 綠色綠色 以上反應(yīng)可以用于嗎啡的鑒別以上反應(yīng)可以用于嗎啡的鑒別。臨床應(yīng)用臨床

8、應(yīng)用l作用于阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和作用于阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜、抑制呼吸、興奮平滑肌作用，鎮(zhèn)靜、抑制呼吸、興奮平滑肌作用，臨床上主要用于臨床上主要用于抑制劇烈疼痛抑制劇烈疼痛l麻醉前給藥麻醉前給藥l口服有首過效應(yīng)，宜注射給藥口服有首過效應(yīng)，宜注射給藥7、呈酸堿兩性的藥物是：、呈酸堿兩性的藥物是：a.可待因可待因b.哌替啶哌替啶c.美沙酮美沙酮d.嗎啡嗎啡e.芬太尼芬太尼d1、下列與嗎啡性質(zhì)不符的是a.易氧化變質(zhì)b.堿性溶液中穩(wěn)定c.與甲醛-硫酸顯紫堇色d.具有左旋性e.在酸性溶液中加熱，生成阿撲嗎啡在酸性溶液中加熱，生成阿撲嗎啡b二、嗎啡的半合成衍生物l目的：目的：為克服嗎啡為克服

9、嗎啡易上癮易上癮和和呼吸抑制呼吸抑制等副作用，對嗎等副作用，對嗎啡進行了結(jié)構(gòu)修飾，得其衍生物啡進行了結(jié)構(gòu)修飾，得其衍生物。 （1）將嗎啡）將嗎啡3 3位上酚羥基烷基化得到可待因位上酚羥基烷基化得到可待因，鎮(zhèn)痛活，鎮(zhèn)痛活性和成癮性都降低了，只作為性和成癮性都降低了，只作為鎮(zhèn)咳藥鎮(zhèn)咳藥?？纱蚴桥R床?？纱蚴桥R床上最有效的鎮(zhèn)咳藥之一上最有效的鎮(zhèn)咳藥之一?？纱蚩纱騿岱榷?、嗎啡的半合成衍生物l（2）將嗎啡3、6位上的兩個羥基同時乙酰化得到海洛因，雖然鎮(zhèn)痛作用大大增加，但成癮性也極大增加，被列為禁用的毒品 海洛因海洛因嗎啡嗎啡二、嗎啡的半合成衍生物（3）將嗎啡6位上的羥基氧化成酮，7,8位間雙鍵氫化

10、，17位的n-甲基換成烯丙基，得到納洛酮，昨晚完全改變了，鎮(zhèn)痛消失，成為嗎啡的專一拮抗劑嗎啡嗎啡納洛酮納洛酮二、嗎啡的半合成衍生物（4）6位和9位間以-ch2-ch2-連接得到二氫埃托啡，鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的1.2萬倍，是迄今為止作用最強、用量最小的鎮(zhèn)痛藥二氫埃托啡嗎啡思考：思考： 用何種化學(xué)方法區(qū)別鹽酸嗎用何種化學(xué)方法區(qū)別鹽酸嗎啡和磷酸可待因？啡和磷酸可待因？第2節(jié) 嗎啡的全合成代用品u苯基哌啶類u氨基酮類u嗎啡烴類u苯嗎喃類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類為：按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類為：一、苯基哌啶類一、苯基哌啶類l典型藥物：鹽酸哌替啶典型藥物：鹽酸哌替啶 結(jié)構(gòu)： 又名杜冷丁 noo.hcl理化性質(zhì)理化性質(zhì) 物理性質(zhì)物理

11、性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。易：白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。易溶于水或乙醇，在三氯甲烷中溶解，乙醚中幾乎不溶于水或乙醇，在三氯甲烷中溶解，乙醚中幾乎不溶。溶。 化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì) a.a.空氣中穩(wěn)定，但空氣中穩(wěn)定，但易吸潮，遇光變質(zhì)易吸潮，遇光變質(zhì)，所以應(yīng)密，所以應(yīng)密閉保存。閉保存。 b.b.本品水溶液顯弱酸性，加本品水溶液顯弱酸性，加nana2 2coco3 3，析出游離的，析出游離的哌替啶，為油狀物。干燥后形成黃色或淡黃色固體哌替啶，為油狀物。干燥后形成黃色或淡黃色固體 c.c.本結(jié)構(gòu)雖含本結(jié)構(gòu)雖含酯鍵酯鍵，但由于，但由于苯基的空間位阻苯基的空間位阻影響，影響，水解的傾向性較小，短

12、時間內(nèi)煮沸也不變質(zhì)。水解的傾向性較小，短時間內(nèi)煮沸也不變質(zhì)。 化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì) c.c.（叔胺叔胺）與）與苦味酸苦味酸反應(yīng)呈反應(yīng)呈黃色黃色結(jié)晶性沉淀；結(jié)晶性沉淀；（苯基苯基）與）與甲醛甲醛- -硫酸硫酸反應(yīng)呈反應(yīng)呈橙紅色橙紅色。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 各種劇烈疼痛各種劇烈疼痛 分娩鎮(zhèn)痛分娩鎮(zhèn)痛 治療胃腸痙攣治療胃腸痙攣noo.hcl4 4、哌替啶結(jié)構(gòu)中酯鍵較穩(wěn)定，是因為、哌替啶結(jié)構(gòu)中酯鍵較穩(wěn)定，是因為a.a.吸電子效應(yīng)吸電子效應(yīng)b.b.供電子效應(yīng)供電子效應(yīng)c.c.共軛效應(yīng)共軛效應(yīng)d.d.誘導(dǎo)效應(yīng)誘導(dǎo)效應(yīng)e.e.空間位阻效應(yīng)空間位阻效應(yīng)e一、苯基哌啶類一、苯基哌啶類l典型藥物：枸櫞酸芬太尼典型藥物：枸櫞酸芬太尼 nnch3oohhooohooho枸櫞酸芬太尼二、氨基酮類：鹽酸美沙酮二、氨基酮類：鹽酸美沙酮本品的本品的c-6c-6為為手性碳手性碳，其左，其左旋體鎮(zhèn)痛活性大于右旋體，旋體鎮(zhèn)痛活性大于右旋體，臨床使用外消旋體臨床使用外消旋體作用與嗎啡相當(dāng)。特點為可以口服，作用作用與嗎啡相當(dāng)。特點為可以口服，作用時間長，耐受性、成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥時間長，耐受性、成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕，因此，也用為狀略輕，因此，也用為“美沙酮維持療法美沙酮維持療法”以以戒除海洛因成癮戒除海洛因成癮造成的戒斷癥狀。但這種造成的戒斷癥狀。但這種戒毒方法必須終生服用，存在嚴(yán)重缺點。戒毒方法必須終