腫瘤新十大特征辯析

1、CELL綜述:腫瘤新十大特征Hallmarks of Can cer:The Next Gen erati onEGFR抑制劑細(xì)胞周期依賴 性激酶抑制劑有氧糖酵解 抑制劑誘導(dǎo)凋亡的BH3類似物PARP抑制劑持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制*細(xì)胞內(nèi)能 量異常抵抗細(xì)胞 死亡基因組不穩(wěn) 定和突變誘導(dǎo)血管生成00避免免疫 摧毀無限復(fù)制 的潛能抗CTLA4單克隆抗徉端粒酶抑制劑促進(jìn)腫瘤 程炎癥組織和浸潤轉(zhuǎn)移選擇性抗 炎癥藥物ZEGF信號 通路抑制劑HGF/c-Met抑制劑2011 年 3 月 4 號，Douglas Hanahan 和 Robert A. Weinberg在Cell發(fā)表綜述，題目為：Hallm

2、arks of Cancer:The Next Generation腫瘤微環(huán)境等)，并且將過去的6個特征擴(kuò)增到避免免疫摧毀(Avoiding Immune Destruction);促進(jìn)腫瘤的炎癥( Tumor Pr omotion Inflammation整個綜述29頁，簡述了最近10年腫瘤學(xué)中的熱點(diǎn)和進(jìn)展(例如細(xì)胞自噬、腫瘤干細(xì)胞、10個特征，新增加的 4個特征為：細(xì)胞能量異常( Deregulating Cellular Energetics基因組不穩(wěn)定和突變(并且將過去的回避凋亡Genome Instability and Mutation )。(Evading Apop tosis)

3、，調(diào)整為抵抗細(xì)胞死亡 (Resisting Cell Death)。背景介紹我們已經(jīng)提出了總共6種腫瘤標(biāo)志，組成了一個基本原理，它提供了一個理解腫瘤性疾病顯著差異的邏輯網(wǎng)絡(luò)(Hanahan and Weinberg, 2000)。我們的討論中包含了這樣的概念，腫瘤細(xì)胞逐漸進(jìn)展成新生物，它們獲得一系 列標(biāo)志性能力，而人類腫瘤形成的多步驟的過程可以用初始癌細(xì)胞獲得使它們成為腫瘤并最終表現(xiàn)出惡性腫瘤的 特征。我們注意到由于附屬結(jié)構(gòu)的存在，腫瘤不只是癌細(xì)胞組成的島狀物。它們是由多種不同類型的細(xì)胞組成的復(fù)合物,這些細(xì)胞之間存在異質(zhì)的相互作用。我們是這樣描述招募來的正常細(xì)胞，它們以主要參與者的身份形成腫瘤

4、相關(guān) 基質(zhì)，而不是作為旁觀者；這樣的話，這些間質(zhì)細(xì)胞對于特定能力標(biāo)志的發(fā)展和表達(dá)是有貢獻(xiàn)的。在接下來的十年中，這個概念已經(jīng)得到確認(rèn)和發(fā)展，就是腫瘤生物學(xué)不能只是通過對這些癌細(xì)胞特性描述來進(jìn)行簡單的理解， 而是應(yīng)該包括 “腫瘤微環(huán)境 ”對腫瘤形成的貢獻(xiàn)。直到本文出版為止，癌癥研究的非凡進(jìn)程中，新的研究致力于闡明和訂正標(biāo)志能力的初始形式。另外也有部份研受這些進(jìn)展的鞭策， 我們重新回顧了初始標(biāo)志， 考慮到新的概念應(yīng)該包含到這個名單中，并對招募來的基質(zhì)細(xì)胞的功能及其對腫瘤生物學(xué)的貢獻(xiàn)進(jìn)一步闡述。究提出了我們在初始標(biāo)志特征中未完整的問題和突出性機(jī)制概念。標(biāo)志能力 概念上的進(jìn)展癌癥的 6 個標(biāo)志 -這些特

5、征性而且互補(bǔ)的能力使腫瘤可以生長并向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，持續(xù)地為理解癌癥生物學(xué)提供堅實(shí)的基礎(chǔ)。 （圖 1; 見當(dāng)前圖片的可下載補(bǔ)充信息 ）。在這篇綜述的第一部份，我們簡要地回顧了2000 年初始描述的各個標(biāo)志的本質(zhì)，并附上選擇性的概念性進(jìn)展的插圖（用副標(biāo)題的斜位字區(qū)別），這些是過去10 年來的概念進(jìn)展，可以用于理解它們的基本機(jī)制。接下來的部份，我們闡述了拓寬概念深度的新進(jìn)展，按順序描述了導(dǎo)致獲得這 6 種標(biāo)志性能力決定性特征，兩種新發(fā)現(xiàn)的標(biāo)志性能力，腫瘤微環(huán)境的結(jié)構(gòu)和信號相互作用，這兩種能力決定了癌癥的表型，最后我們討論這些概念在治療應(yīng)用方面的新領(lǐng)域。維持增殖的信號癌細(xì)胞最值得爭論的基本特征之一是它們持

6、續(xù)慢性增殖的能力。正常組織小心地控制著生長啟動信號的產(chǎn)生和釋放，這些信號指導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞增殖和分化周期并在這個周期運(yùn)行，從而維持細(xì)胞數(shù)量的穩(wěn)態(tài)，從而維持正常組織結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)和功能。癌細(xì)胞通過下調(diào)這些信號而變成它們自已命運(yùn)的主宰。這些啟動信號大多數(shù)是由結(jié)合在細(xì)胞表面受體上的生長因子來傳輸?shù)?，典型特征是包含了?xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)域。這個區(qū)域通過胞內(nèi)信號途徑發(fā)送信號，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞通過細(xì)胞周期， 表現(xiàn)為細(xì)胞增殖 （也就是細(xì)胞數(shù)量的增加） ；通常這些信號也影響細(xì)胞生物學(xué)性質(zhì)，如細(xì)胞生存和能量代謝。值得注意的是，精確地鑒定和尋找在正常組織中開啟的增殖信號源頭在上一個十年中是很難理解的，而現(xiàn)在仍然如此。而且我們對于這

7、個控制絲裂原信號釋放的機(jī)制仍然知之甚少。對于這個機(jī)制的部份理解是與以下事實(shí)并存的，細(xì)胞因子的信號控制細(xì)胞的數(shù)量和在組織中的位置，是通過一個短暫的而且是空間調(diào)節(jié)的方式從一個細(xì)胞向它的周圍細(xì)胞傳遞；這種旁分泌信號在實(shí)驗(yàn)中難以評價。另外生長因子的生物利用度的調(diào)節(jié)通過以下方式進(jìn)行：隔離細(xì)胞周圍空間和細(xì)胞基質(zhì)，活化蛋白酶、硫酸酯酶以及其它對這些酶類的釋放和活化有關(guān)的網(wǎng)絡(luò)，顯然這是一個高度特異性和局限性的方式。相對來說，癌細(xì)胞中的絲裂原信號是比較好理解的(Lemmon and Schlessinger, 2010; Witsch et al., 2010; Hynesand MacDonald, 2009

8、; Perona, 2006） 。癌細(xì)胞可以通過多種代替途徑獲得持續(xù)增殖的信號：它們可能自已產(chǎn)生 生長因子配體，從而通過表達(dá)同源受體作出反應(yīng)，結(jié)果導(dǎo)致自分泌增殖剌激。另一種替化方法是，癌細(xì)胞可能發(fā)送信號到腫瘤相關(guān)支持間質(zhì)中的細(xì)胞，作為后者的反應(yīng)提供了各種生長因子給癌細(xì)胞(Cheng et al., 2008;Bhowmick et al., 2004）. 受體信號也可以通過上升表達(dá)于癌細(xì)胞表面的受體蛋白水平而下調(diào)，對數(shù)量有限的配體 生長信號產(chǎn)生高度的反應(yīng)性表現(xiàn)。同樣的結(jié)果出現(xiàn)在受體分子結(jié)構(gòu)改變中，使配體依賴的啟動更為方便。生長因子依賴可能是從這些受體下游信號啟動途徑復(fù)合物結(jié)構(gòu)活化衍生而來，避免

9、了剌激這些配體介導(dǎo)的受體活途徑的需求。由于許多下游信號途徑是由配體剌激的受體發(fā)出的，如來自Ras 信號傳感器的反應(yīng)，可能只是一個由活化受體傳導(dǎo)亞類的代表。體細(xì)胞突變活化依賴的下游途徑癌細(xì)胞基因組的高通量 DNA 測序顯示了在某些人類腫瘤中存在體細(xì)胞突變，這預(yù)示著通常由活化的生長因子受體激活的信號回路的基本激活。 我們目前已經(jīng)明確的是 40% 人類惡性黑色素瘤包含了活化的變異， 可以影響 B-Raf蛋白，從而通過 Raf到絲裂原活化蛋白（MAP）激酶途徑（Davies and Samuels 2010）。相似地，在大量的腫瘤類型中檢測出 PI3-K 催化亞單位的亞型，它們服務(wù)于高度活化的PI3-

10、K 回路，包括關(guān)鍵性的 Akt/PKB 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白（Jiang and Liu,2009; Yuan and Cantley, 2008）化上游（受體）與下游（轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白）信號對腫瘤的作用仍不明確。在生長因子受體發(fā)出的多種途徑相互作用的功能影響方面,活破壞減弱增殖信號機(jī)制的負(fù)反饋?zhàn)罱难芯拷Y(jié)果突出了負(fù)反饋鏈的重要作用，正常情況下它的啟動是用于減緩各種類型的信號，從而通過細(xì)胞內(nèi)回路的信號流得到穩(wěn)定的調(diào)節(jié)。 (Wertz and Dixit, 2010; Cabrita and Christofori, 2008; Amit et al.,2007; Mosessonet al.,2008）. 這

11、些負(fù)反饋機(jī)制的缺點(diǎn)在于具有增強(qiáng)增殖信號的功能。這一類型調(diào)節(jié)的原型包括Ras癌蛋白：Ras的致癌效應(yīng)并不是它本身信號活性高度活化的結(jié)果； 而是致癌變異影響了 ras 基因而減弱了 GTP 酶活性, 它作為一個本質(zhì)上是負(fù)反饋的機(jī)制啟動,這個機(jī)制平時是用于確?；罨男盘杺鬟f是短暫的。相似的負(fù)反饋機(jī)制在增殖信號回路中的多個節(jié)點(diǎn)中啟動。一個重要的例子是PTEN 磷酸化酶,它通過降解 PIP3而抵消PI3K的功能。PTEN的無功能變異放大了PI3K的信號并啟動多種癌癥實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷哪[瘤生成；在人類腫瘤中, PTEN 的表達(dá)通常是通過啟動子甲基化完成的 (Jiang and Liu,2009; Yuan and

12、 Cantley, 2008).另一個例子是 mTOR 激酶，一個細(xì)胞生長和代謝的協(xié)調(diào)子同時位于PI3K 途徑的上下游。在某些癌細(xì)胞內(nèi)的回路中, mTOR 的活化通過負(fù)反饋導(dǎo)致 PI3K 信號的抑制。這樣的話,當(dāng)癌細(xì)胞內(nèi)的 mTOR 在藥理學(xué)水平上（如雷帕霉素）被抑制,相關(guān)負(fù)反饋的丟失導(dǎo)致 PI3K 和它的效應(yīng)子Akt/PKB 活性的增加，進(jìn)而減弱 mTOR 的抗增殖抑制效應(yīng)（Sudarsanam and Johnson,2010; O Reilly et al.,2006）.號途徑減弱負(fù)反饋環(huán),作為一種使細(xì)胞達(dá)到非依賴性增殖的方式。人類癌細(xì)胞中可能將證明廣泛存在一種或另一種的信此外，干擾這種

13、減弱信號可能有利于對有絲分裂信號靶向治療藥物的適應(yīng)性抵抗的進(jìn)展。過度的增殖信號能觸發(fā)細(xì)胞衰老早期研究癌基因的作用確定了這樣一個概念，這些基因的不斷表達(dá)以及已經(jīng)證明的這個信號所致的蛋白產(chǎn)物導(dǎo)致相應(yīng)的癌細(xì)胞增殖速度增加從而腫瘤生長。最近的研究破壞了這個概念，由RAS， MYC 和 RAF 等癌蛋白剌激的信號過度表達(dá)可以引起來自細(xì)胞的抵抗反應(yīng)，特別是誘導(dǎo)細(xì)胞衰老或/ 和死亡 (Collado and Serrano,2010; Evanand d Addadi Fagagna,2009; Lowe et al.,2004）。例如，培養(yǎng)的細(xì)胞表達(dá)高水平的Ras癌蛋白可能進(jìn)入非增殖但能存活的狀態(tài)，稱為衰

14、老；相反的，如果細(xì)胞表達(dá)低水平Ras可能避免衰老而進(jìn)入增殖。衰老細(xì)胞具備的特征，包括增大的細(xì)胞質(zhì)，缺乏增殖標(biāo)志，以及表達(dá)衰老誘導(dǎo)的性半乳糖酶，這些特征在經(jīng)設(shè)計的過度表達(dá)特定癌基因的小鼠組織中大量出現(xiàn)。 (Collado and Serrano, 2010; Evan and dAddadi Fagagna, 2009)并且在一些人類黑色素瘤病例中普遍存在 （Mooi and Peeper,2006） 。這些相互矛盾的表現(xiàn)反應(yīng)了不同的細(xì)胞防御機(jī)制，以減弱細(xì)胞經(jīng)歷過高水平的特定類型信號。相應(yīng)地，癌細(xì)胞內(nèi)的致癌信號可能表現(xiàn)為在最大剌激有絲分裂和避免這些抗增殖防御之間的妥協(xié)。 作為代替方案, 一些癌細(xì)

15、胞可能通過使這些衰老或凋亡誘導(dǎo)回路失去功能而適應(yīng)高水平的致癌信號。負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖逃避生長抑制除了誘導(dǎo)和持續(xù)的正性剌激生長信號的標(biāo)志性能力外，癌細(xì)胞應(yīng)該也具備有力的方案以負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖；這些方案中的大部分依賴于抑癌基因。成打的腫瘤抑制子可以在不同途徑上限制細(xì)胞的生長和增殖，這很多這些基因已經(jīng)通過小鼠實(shí)驗(yàn)以獲得或失些是通過這種或那種方式對動物或人類癌癥進(jìn)行特征性抑制發(fā)現(xiàn)的；去功能來確實(shí)真正是腫瘤抑制子。兩種典型的腫瘤抑制子編碼RB （視網(wǎng)膜母細(xì)胞相關(guān)）和 TP53蛋白；它們在兩個關(guān)鍵的細(xì)胞調(diào)節(jié)互補(bǔ)回路中起著中央控制節(jié)點(diǎn)的作用，控制著決定細(xì)胞增殖或代替以活化衰老和凋亡程序。RB(Burkhart

16、 and Sage,蛋白整合來自胞內(nèi)和胞外的不同信號，并相應(yīng)地，決定細(xì)胞是否通過細(xì)胞生長和分裂周期2008; Deshpande et al.,2005; Sherr and McCormick, 2002）. RB 程的關(guān)鍵性守門員的功能,它的缺席允許細(xì)胞持續(xù)增殖。由于途徑存在功能性缺陷的癌細(xì)胞缺乏了細(xì)胞周期進(jìn)RB轉(zhuǎn)導(dǎo)來自細(xì)胞外的大部份生長抑制信號,TP53接受來自功能區(qū)在胞內(nèi)的操作系統(tǒng)的壓力和不正常感受器的輸入信號：如果基因組損傷的級別過度,或如果核苷TP53 將使細(xì)胞周期進(jìn)程停止直至這個狀態(tài)正常化。酸庫水平，生長啟動信號，乳糖，或氧合水平不在最佳狀態(tài)，TP53 將觸發(fā)凋亡。值得注意另一種

17、代替方法，當(dāng)這個細(xì)胞亞系統(tǒng)的警戒信號到了無可挽回或損傷無法彌補(bǔ)時， 的是，活化的 TP53 的效應(yīng)是復(fù)雜的而且是環(huán)境依賴性的，依細(xì)胞類型以及細(xì)胞壓力嚴(yán)重性和壓力抵抗情況，還有基因組損傷而變。雖然兩種經(jīng)典的增殖抑制-TP53和RB-具有重要的調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的功能，多個系列的證據(jù)表Rb 基明它們各自作為一個更大的網(wǎng)絡(luò)的部份，這些網(wǎng)絡(luò)作為一個功能冗余。例如，嵌合體小鼠全身普遍都具有Rb 功能的缺失將允許這些細(xì)胞以及它們因缺乏的細(xì)胞，但令人驚訝的是沒有出現(xiàn)細(xì)胞增殖異常，除了本來期望 傳代細(xì)胞的分化周期持續(xù)進(jìn)行；一些 Rb 缺乏細(xì)胞株將令人滿意地進(jìn)展成腫瘤。同時，在這些嵌合體小鼠體內(nèi)的 缺乏 Rb 細(xì)胞參

18、與了相對正常組織形態(tài)；唯一成為腫瘤的是晚期垂體中 (Lipinski and Jacks,1999) 。相似地， TP53 缺乏的小鼠發(fā)育正常，表現(xiàn)為大量的正常細(xì)胞和組織穩(wěn)態(tài)，而在生命的晚期再次發(fā)展成不正常，表現(xiàn)成白血病和肉瘤(Ghebranious and Donehower,1998)。以上兩個例子應(yīng)該可以說明導(dǎo)致缺乏這些關(guān)鍵性增殖抑制子細(xì)胞持續(xù) 不正常復(fù)制的啟動和冗途機(jī)制。接觸抑制機(jī)制和腫瘤的逃避40 年來的研究證明二維培養(yǎng)中密集的正常細(xì)胞群體形成細(xì)胞與細(xì)胞之間的接觸，產(chǎn)生匯合的細(xì)胞單層。 重要的是，這種 “接觸抑制 ”在各種培養(yǎng)的癌細(xì)胞中被廢除了，這表明接觸抑制是體內(nèi)啟動的用于確保正常

19、組織穩(wěn)態(tài)機(jī)制在體 外的替代，這是在致癌過程中被廢除的。直到最近，生長控制的機(jī)制基礎(chǔ)仍不明確。然而，接觸抑制的機(jī)制開始 出現(xiàn)。 機(jī)制之一包含了 NF2 基因的產(chǎn)物， 一直作為腫瘤抑制基因， 因?yàn)樗娜笔в|發(fā)了人類成纖維瘤病的一種形式。 Merlin 蛋白， NF2 的胞質(zhì)產(chǎn)物，通過成對的細(xì)胞表面粘附分子(如 E-cadherin )到跨膜酪氨酸激酶 (如 EGF 受體 ) 形成接觸抑制。以這種方式，Merlin 蛋白加強(qiáng)了鈣粘蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞與細(xì)胞間的粘附性。另外，通過分離生第二種接Myc 癌LKB1 的表長因子受體， Merlin 蛋白限制它們有效地發(fā)射絲裂原信號的能力(Curto et al.

20、,2007; Okadaetal., 2005)觸抑制的機(jī)制包括 LKB1 表皮極性蛋白，它們可以組織表皮結(jié)構(gòu)并幫助維持組織完整性。例如，當(dāng)組織中 基因上調(diào)時， LKB1 能管理強(qiáng)大的 Myc 癌基因的促有絲分裂效應(yīng)使表皮結(jié)構(gòu)處于靜息狀態(tài)；相反，當(dāng) 達(dá)受抑制時， 表皮完整性變得不穩(wěn)定， 而表皮細(xì)胞對 Myc 誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)化變得更敏感 (Partanen et al.,2009; Hezel andBardeesy, 2008) 。 LKB1 同時已經(jīng)確定是一個抑癌基因， 在某些人類腫瘤中缺失 (Shaw,2009) ，這可能反應(yīng)它的正 常功能是作為不正當(dāng)增殖的抑制子。人類癌癥中這兩種接觸介導(dǎo)的生長

21、抑制缺失的頻率仍需要繼續(xù)研究；毫無疑這些清楚的機(jī)制使細(xì)胞可以構(gòu)建和維持組問的是其它由接觸介導(dǎo)的可以阻止增殖的機(jī)制仍需經(jīng)進(jìn)一步研究確認(rèn)?？椊Y(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，成為對不正常增殖信號的抑制和平衡的重要方式。TGF-b 最出名的是它的抗增殖效應(yīng)，而目前人們更仔細(xì)研究癌細(xì)胞如何逃避這些效應(yīng)而較少研究簡單地關(guān)閉這些 信號回路 (Ikush- ima and Miyazono, 2010; Massague, 2008; Bierie and Moses, 2006) 。在很多晚期腫瘤，EMT)，這使細(xì)胞的TGF- B信號已經(jīng)偏離細(xì)胞增殖抑制，而是用于激活一種細(xì)胞程序，稱為表皮到間質(zhì)的轉(zhuǎn)換( 特征與高度惡性相關(guān)，

22、相關(guān)細(xì)節(jié)將在下文闡述。抵抗細(xì)胞死亡 在最近的 20 年，細(xì)胞凋亡這一概念，通過程序性細(xì)胞死亡充當(dāng)癌癥發(fā)展的自然屏障，已經(jīng)建立了進(jìn)行令人信服 的功能性研究， (Adamsand Cory,2007; Loweetal.,2004: Evanand Littlewood,1998).這些壓力是癌細(xì)胞在腫瘤形就像早先所提及的那樣， 并且 DNA對控制著凋亡程序信號回路的闡釋揭示了凋亡在不同的生理壓力下是如何被觸發(fā)的， 成過程中遇到或者是抗癌治療的結(jié)果。在凋亡誘導(dǎo)的壓力中值得注意的是由于癌基因信號的提高導(dǎo)致的信號不平衡，(Adams and損傷與高增殖相關(guān)。 同時其他研究顯示在成功進(jìn)展到高度惡性和對治

23、療抵抗的腫瘤中凋亡是減弱的。Cory,2007; Lowe et al.,2004) 。凋亡機(jī)制是由上游調(diào)節(jié)子和下游效應(yīng)子共同構(gòu)成的 (Adams and Cory,2007) 順序，調(diào)節(jié)子分成兩個主要的回路，一個是接受和傳遞胞外死亡誘導(dǎo)信號式(外部的凋亡程序，包括例如Fas 配 體/Fas受體)，另外一個感知和綜合一系列胞內(nèi)起源的信號(內(nèi)在程序)。它們每個最終都激活一個正常的潛在蛋白酶(分別是半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8 和9)，從而開始一個級聯(lián)的蛋白水解，包括凋亡執(zhí)行階段效應(yīng)蛋白酶，這個階段細(xì)胞漸漸分解后消失，這個效應(yīng)由它的鄰近細(xì)胞和專門的吞噬細(xì)胞完成。目前，內(nèi)在凋亡程序更廣泛地作為癌癥致病的

24、屏障。在調(diào)節(jié)子和效應(yīng)子之間傳遞信號的凋亡扳機(jī) ”是通過平衡促進(jìn)和抵抗凋亡的 Bcl-2 家族成員的調(diào)節(jié)蛋白來完成的 (Adams and Cory, 2007) 。原型是 Bcl-2 ，連同它最近的家族成員 (Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1,A1)都是凋亡抑制子，通過與兩個前凋亡觸發(fā)蛋白(Bax and Bak)結(jié)合并起抑制作用在多數(shù)場合起作用；后者嵌在線粒體外膜中。當(dāng)受到它們抗凋亡家族成員抑制減弱時，Bax 和 Bak 破壞線粒體外膜的完整性，從而導(dǎo)致前凋亡信號蛋白的釋放，它們中最主要的是細(xì)胞色素C細(xì)胞色素C依次激活蛋白酶級聯(lián)，通過它們的蛋白水解酶活性Bax 和 Bak 與抗凋亡的

25、 Bcl-2 樣蛋白共用蛋白 -蛋白相互作用區(qū)， 稱為 BH3 基序，從而介導(dǎo)它們的各種物理相互作用。相關(guān)蛋白 (每個蛋白包含單個像 BH3 的基序)的亞家族與各種細(xì)胞感產(chǎn)生與凋亡程序相關(guān)的多種細(xì)胞改變。受器配對而異?；罨贿@些只有BH-3”的蛋白通過干擾抗凋亡Bcl-2蛋白或通過直接剌激這個家族的凋亡前成員而活化 (Adams and Cory, 2007; Willis and Adams, 2005).腫瘤進(jìn)展中起關(guān)鍵作用的異常感受器已經(jīng)明確 (Adams and Cory, 2007; Lowe et al., 2004)雖然觸發(fā)凋亡的細(xì)胞狀態(tài)仍沒有完成列舉，但是多個在最值得注意的是通

26、過抑癌基因 TP53 起作用的 DNA 損傷感受器 (Junttila and Evan,2009)；TP53 通過上調(diào) Noxa和 Puma 這兩個只有單個BH3基序蛋白的表達(dá)誘導(dǎo)凋亡，從而相應(yīng)地導(dǎo)致大量的 DNA斷裂和其它染色體的不正常。另一種替代方式是，不充分的生長因子信號 (如淋巴細(xì)胞上的白細(xì)胞介素 -3 或上皮細(xì)胞上胰島素樣的生長因子1/2 數(shù)量的不充足) 能通過稱為 Bim 的單個 BH3 基序蛋白誘導(dǎo)凋亡。導(dǎo)致細(xì)胞死亡的另一個情況也包括某些癌蛋白的過度活化，如Myc，它除了被抗凋亡信號平衡的情況外可以觸發(fā)凋亡(部分通過 Bim 和其它單個 BH3 基序蛋白) (Junttila

27、and Evan,2009; Lowe et al.,2004). 系列可以限制或防止凋亡的類型。最普遍的是抑癌基因TP53 功能的缺失，這個類型缺失了來自誘導(dǎo)凋亡回路的腫瘤細(xì)胞發(fā)展出一重要感受器。存在的一些代替的方式如下，腫瘤可能獲得相似的結(jié)果，這是通過增加抗凋亡調(diào)節(jié)子(Bcl-2,Bcl-xL)或生存信號 (Igf1/2) ，或下調(diào)凋亡前因子 (Bax, Bim, Puma) 或縮短胞外配體誘導(dǎo)的死亡途徑。避免凋亡的機(jī)制的多 樣性反應(yīng)了癌細(xì)胞株在發(fā)展成惡性狀態(tài)過程中遇到的凋亡誘導(dǎo)信號的多樣性。在最近的十年，凋亡機(jī)制和程序結(jié)構(gòu)以及癌細(xì)胞逃避凋亡作用的分類得到廣泛關(guān)注。從那以后， 值得關(guān)注的概

28、念進(jìn)展就包括了其他方式的細(xì)胞死亡，這就拓寬了 “程序化細(xì)胞死亡 ”的領(lǐng)域成為一種阻礙細(xì)胞癌變的屏障。自吞噬介導(dǎo)了癌細(xì)胞生存和死亡自吞噬與凋亡一樣成為一種重要的細(xì)胞生理反應(yīng)，正常細(xì)胞中的啟動處于低的基礎(chǔ)的水平，但在特定的細(xì)胞壓力 狀態(tài)下能被強(qiáng)烈地誘導(dǎo)，最明顯的壓力狀態(tài)是營養(yǎng)缺乏 (Levine and Kroemer, 2008; Mizushima, 2007). 自吞噬程序使細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器 (如核 糖體和線粒體 )被破壞，使分解代謝產(chǎn)物用于生物合成和能量代謝從而得到循環(huán)。當(dāng)降解發(fā)生時，作為這個程序的一部份，胞內(nèi)囊泡稱為自吞噬體包裹胞內(nèi)細(xì)胞器并把它們和溶酶體混和。以這種方式，低分子量的代謝的產(chǎn)

29、物支持了多數(shù)癌細(xì)胞在壓力和營養(yǎng)受限的環(huán)境中生存。與凋亡相似，自吞噬機(jī)制也有調(diào)節(jié)子和效應(yīng)子復(fù)合物(Levine and Kroemer, 2008; Mizushima, 2007) 。后者是一種介導(dǎo)自吞噬體的形成并把它傳送到溶酶體的蛋白質(zhì)。令人關(guān)注的是，最近的研究顯示控制自吞噬，凋亡和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)三個回路之間的存在交叉。例如，包括PI3- kinase, AKT, 和 mTOR 激酶的信號途徑由生存信號剌激以阻止凋亡，同時也抑制自吞噬；當(dāng)生存信號不足時，PI3K 信號途徑會被 下調(diào)，從而導(dǎo)致自吞噬和 /或凋亡的減少(Levine and Kroemer, 2008; Sinha and Levin

30、e,2008; Mathew et al., 2007) 。另一個這兩種程序的聯(lián)系存在于 Beclin-1 蛋白，這個蛋白已經(jīng)通過遺傳學(xué)研究證實(shí)是誘導(dǎo)自吞噬所必需的(Levine and Kroemer, 2008; Sinha and Levine, 2008; Mizushima, 2007)。 Beclin-1 是凋亡調(diào)節(jié)蛋白BH3-only 亞家族成員之一，它的 BH3 區(qū)域允許它與 Bcl-2/Bcl-xL 蛋白結(jié)合。壓力感受器和 BH3 蛋白配對后能從 Bcl-2/Bcl-xL 替換下 Beclin-1 ，釋放的 Beclin-1 能觸發(fā)自吞噬，就像它們釋放Bax和Bak觸發(fā)凋亡一

31、樣。因而壓力轉(zhuǎn)導(dǎo)的BH3蛋白(如，Bid、Bad、Puma等)可以減少依賴于細(xì)胞生理狀態(tài)的凋亡和 / 或自吞噬。帶有失活的 Beclin-1 等位基因或特定的其它自吞噬機(jī)制復(fù)合物的小鼠的癌癥易感性增加(Whiteand DiPaola, 2009: Levine and Kroemer, 2008) 。這個結(jié)果提示誘導(dǎo)自吞噬可以作為一個致癌的屏障，它的啟 動不依賴于凋亡甚至可以說與凋亡不一致。相應(yīng)地，自吞噬明顯地也可以是另一個屏障，這是腫瘤進(jìn)展時必需繞過的 (White and DiPaola, 2009)可能矛盾的是，對癌細(xì)胞的營養(yǎng)缺乏、放射治療和特定的細(xì)胞毒藥物能引起自吞噬水平的增高，這對

32、癌細(xì)胞明顯是一種細(xì)胞保護(hù)，只是損傷而不是這些壓力誘導(dǎo)條件所致的殺傷(White and DiPaola, 2009; Apel et al., 2009;Amaravadi and Thompson, 2007; Mathew et al., 2007) 。此外，處理嚴(yán)重壓力條件下的癌細(xì)胞可以通過自 吞噬而縮小并進(jìn)入一個可逆的休眠狀態(tài)(White and DiPaola, 2009; Lu et al., 2008) 。這種生存反應(yīng)可能使一些晚期腫瘤在有效的抗腫瘤藥物治療后能殘留并最終再長出來。因此，與TGF- B信號相似，在腫瘤形成的早期階段起抑制作用而在晚期起促進(jìn)作用，自吞噬像是對腫瘤細(xì)胞

33、有著相反的作用，從而腫瘤能得到進(jìn)展(Apel et al.,2009; White and DiPaola, 2009) 。將來研究中的重要日程必需包括澄清遺傳學(xué)和細(xì)胞生理狀態(tài)，這些能展示自 吞噬在什么時間以及如何使癌細(xì)胞生存或?qū)е滤鼈兯劳?。壞死具有促進(jìn)炎癥和腫瘤的潛能與凋亡相反，凋亡中死亡的細(xì)胞變成一個幾乎看不見的尸體并立即被周圍細(xì)胞消耗光，而壞死細(xì)胞會腫脹破裂，并釋放出它們的內(nèi)容物進(jìn)入其周圍微環(huán)境。以往認(rèn)為壞死更像是有機(jī)死亡，是一種系統(tǒng)廣泛地耗盡和崩潰，這個概念的全貌已經(jīng)發(fā)生了改變：細(xì)胞的壞死在某些情況下明確是在基因控制之下，而不是隨機(jī)的無序的進(jìn)程(Galluzzi and Kroemer

34、, 2008; Zong andThompson, 2006) 。或者更重要的是， 壞死細(xì)胞死亡后釋放促炎癥信號進(jìn)入周圍組織微環(huán)境，這與沒有這種現(xiàn)象的凋亡和自吞噬相反。結(jié)果，壞死細(xì)胞能招募免疫系統(tǒng)的炎癥細(xì)胞。(Grivennikov et al., 2010; White et al.,2010; Galluzziand Kroemer, 2008) ，炎癥細(xì)胞的作用是專門監(jiān)督組織損傷的程度并移除相關(guān)的壞死殘骸。然而在腫瘤背景下， 多方面的證據(jù)顯示免疫炎癥細(xì)胞可能是活躍的腫瘤促進(jìn)因素，因于這個原因，這些細(xì)胞具有促進(jìn)血管生成、癌細(xì)胞增殖和侵襲功能(如下)。另外，壞死細(xì)胞能釋放生物活性調(diào)節(jié)因子，如

35、IL-1 a,它能直接剌激周圍有活力的細(xì)胞增殖，once again, 具備這種潛能可能使腫瘤更容易進(jìn)展 (Grivennikov et al., 2010)。結(jié)果，細(xì)胞壞死看起來對癌癥相關(guān)增殖平衡有益，最終可能損傷大于有益。相應(yīng)地，初始腫瘤和潛在侵襲和轉(zhuǎn)移腫瘤可能通過容忍一定程度上的壞死而獲得機(jī)會，通過 以上做法以招募腫瘤促進(jìn)炎癥細(xì)胞，它們可以把生長剌激因子帶給生長過程中殘存的細(xì)胞 啟動不停復(fù)制 于 2000 年，人們已經(jīng)廣泛認(rèn)同了癌細(xì)胞要形成肉眼可見腫瘤必需有無限制的復(fù)制潛能。這個標(biāo)志是與體內(nèi)大多 數(shù)正常細(xì)胞系的行為有顯著差異的，體細(xì)胞只能夠通過有限數(shù)量的連續(xù)的細(xì)胞生長和分化周期。這個限制

36、與兩個不同的增殖屏障有關(guān)：衰老，典型的不可逆的進(jìn)入非增殖但有活力的狀態(tài)，還有危機(jī)狀態(tài)，這包括了細(xì)胞死亡。相應(yīng)地，當(dāng)細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)后繁殖，重復(fù)細(xì)胞分化周期將首先導(dǎo)致衰老，如果這些細(xì)胞成功地繞過這 個屏障，接著將進(jìn)入危機(jī)狀態(tài)，這個狀態(tài)中細(xì)胞群體將大多數(shù)死亡。在極少的機(jī)會中，細(xì)胞群體擺脫危機(jī)而顯示 出無限制的復(fù)制潛能。這個轉(zhuǎn)換被稱為永生化，它們的特片是多數(shù)細(xì)胞株因?yàn)樵谂囵B(yǎng)中的增殖能力而沒有衰老和 危機(jī)的表現(xiàn)。(Blasco, 2005; Shay and Wright, 2000)由多多方面的證據(jù)顯示端粒保護(hù)淋色體的末端集中參與了無限制復(fù)制能力DNA 端端個串聯(lián)的六肽重復(fù)序列組成的端粒，在培養(yǎng)增殖的非永

37、生化細(xì)胞中漸漸縮短，最后失去了防止染色體融合的能力。 這種融合生成了不穩(wěn)定的雙著絲粒染色體，導(dǎo)致混亂的核型從而威脅到細(xì)胞生存。相應(yīng)地，細(xì)胞 中端粒DNA的長度顯示了在端粒大很大程度上被削弱前能有多少個連續(xù)的細(xì)胞后代，并最終失去它們的保護(hù)功 能，從而觸發(fā)危機(jī)。端粒末端轉(zhuǎn)移酶是一種特異的DNA多聚酶可以把端粒重復(fù)節(jié)段加到端粒DNA末端，它在非永生化的細(xì)胞中基本上是看不到的，但在大部分（ 90%）自然永生化的細(xì)胞中（包括癌細(xì)胞）能表達(dá)到功能顯著水平。通過伸展端粒DNA,端粒酶能計算端粒破壞的進(jìn)程，這在無端粒酶的情況下也可以發(fā)生。自然狀態(tài)下的永生化細(xì)胞和設(shè)計表達(dá)酶背景的細(xì)胞中端粒酶的活性與誘導(dǎo)衰老和危

38、機(jī)/凋亡抵抗有關(guān)；相反地，抑制端粒酶活性導(dǎo)致端?？s短，從而活化一個或一個以上的增殖屏障。增殖的兩個屏障 -衰老和危機(jī) /凋亡 -在理論上已經(jīng)成為重要的抗癌防御體系， 經(jīng)根深蒂固地進(jìn)入我們的細(xì)胞中，用于阻止癌前和新生物細(xì)胞克隆的過度生長。按這個想法，大部份的初始腫瘤 開始倍增，但在被這些屏障阻斷后停止。最后獲得永生化的那部份極少的細(xì)胞能形成腫瘤歸功于它們具有充分長 度的端粒 DNA 以避免觸發(fā)衰老或凋亡，大部份是通過上調(diào)端粒的表達(dá)或少部分通過端粒重組為基礎(chǔ)的代替機(jī)制維持端粒。因而，端?？s短成為一個定時裝置，決定了正常細(xì)胞復(fù)制潛能的限度，也是癌細(xì)胞必需克服的問題。細(xì)胞復(fù)制性衰老的再評估然而端粒維持

39、漸漸被證實(shí)是新生物狀態(tài)的關(guān)鍵條件，復(fù)制誘導(dǎo)的凋亡的概念作為普遍存在的屏障被要求細(xì)化和重新形成。（鼠和人在端粒結(jié)構(gòu)和功能上的差異以及端粒和端粒酶中復(fù)制衰老方面同時進(jìn)行了研究。）最近的實(shí)驗(yàn)表明在特定的培養(yǎng)細(xì)胞中通過提高細(xì)胞培養(yǎng)條件，誘導(dǎo)衰老可以推遲甚至可能消除，這提示了最近培養(yǎng)的原代細(xì)胞可能可以無限制地增殖培養(yǎng)直到危機(jī)狀態(tài)，而相關(guān)的凋亡的誘導(dǎo)是由嚴(yán)重的端?？s短觸發(fā)的(Ince et al.,2007;Passos et al.,2007; Zhang et al.,2004; Sherr and DePinho, 2000） 。相反地，設(shè)計成缺乏端粒酶的小鼠實(shí)驗(yàn)表明縮短端粒的結(jié)果導(dǎo)致惡化前的細(xì)胞可

40、以分流到衰老狀態(tài)，這有利于（與凋亡一樣）注定發(fā)展成為部份形式的癌癥(Artandi and DePinho, 2010; Feldser and的小鼠腫瘤生成放緩 （Artandi and DePinho,2010）. 這種端粒高度破壞的無端粒酶小鼠表達(dá)了多器官無功能和異 常，包括衰老和凋亡的證據(jù)，或許類似于細(xì)胞培養(yǎng)狀態(tài)下的衰老和凋亡Greider, 2007）. 眾所周知，并在以前討論過了，由過度地或不平衡的癌基因信號誘導(dǎo)的與細(xì)胞衰老形態(tài)學(xué)上相似 的形態(tài)，現(xiàn)在作為對抗新生物的保護(hù)機(jī)制；這種形式的衰老與端粒酶和端粒之間可能的相互作用將會確定。這樣 細(xì)胞衰老作為一種新生物擴(kuò)展的屏障的新概念，它可

41、以被各種增殖相關(guān)的異常（包括高水平的癌基因信號，顯然 還包括亞臨界的端?？s短）所觸發(fā)。端粒酶活化的延遲可以既限制又培育了腫瘤進(jìn)展 目前的證據(jù)表明由于初始癌細(xì)胞克隆無法表達(dá)顯著水平的端粒酶，在腫瘤形成的多步驟過程中，它們通常會經(jīng)歷了端粒缺失的相關(guān)危。這樣，通過原位熒光雜交（FISH ）的應(yīng)用在癌前生長中可以檢測到廣泛的端粒破壞，同時顯示了染色體的端端融合這個端粒失敗和危機(jī)的信號(Kawai et al.,2007; Hansel et al., 2006). 這個結(jié)果同樣表明了在從完全正常的原始細(xì)胞進(jìn)化過程中，這些細(xì)胞已經(jīng)經(jīng)過了大量連續(xù)的端?？s短的細(xì)胞分化。相應(yīng)地，BFB)某些人類腫瘤可能在它們

42、形成肉眼可見的腫瘤之前很久就因?yàn)槎肆ＵT導(dǎo)的危機(jī)而消失。相反地， TP53 介導(dǎo)的基因組完整性的缺失可能會允許其他初始腫瘤在端粒破壞初期和染色體斷裂融合橋（周期存在的情況下存活。由于斷裂融合橋（BFB）周期導(dǎo)致基因組修飾，包括染色體節(jié)段的刪失和擴(kuò)增，顯著地 提高基因組的不穩(wěn)定性，從而加速獲得變異癌基因和抑癌基因。對損傷的端粒功能實(shí)際上可以培育腫瘤進(jìn)展的認(rèn) 識是來自對同時缺乏 P53 和端粒功能的變異小鼠的研究得來的 （Artandi and DePinho, 2010, 2000） 。這兩個缺 陷能協(xié)作以增強(qiáng)人類腫瘤生成的命題還沒有被直接證明(Raynaud對暫時缺乏端粒有利于惡性進(jìn)展的重要性的

43、間接支持，來自人類乳腺惡性病變和癌前病變的對比分析et al., 2010; Chin et al., 2004） 。癌前病變不能表達(dá)顯著水平的端粒酶和以端粒縮短和非克隆性染色體異 常癥為特征。相反地，明顯的腫瘤抑制端粒酶表達(dá)與長端粒再造以及異常核型的固定（通過克隆產(chǎn)物）是同步進(jìn) 行的，它們可能是在端粒失敗之后而在端粒酶獲得之前發(fā)生的。當(dāng)以這種方式描述時，端粒酶功能的延遲獲得對生成腫瘤啟動變異有益，然而此后的活化穩(wěn)定了變異基因組和賦予無限制的復(fù)制能力，這是癌細(xì)胞生成臨床可見 腫瘤所必需的。端粒酶的新功能研究端粒酶的目的在于它有能力延長和維持端粒DNA，而且?guī)缀跛卸肆Ｃ傅难芯慷冀⒃谶@個假定的

44、概念上,它的功能僅局限于這個功能。但是，近年來的研究表明端粒酶所起的作用與細(xì)胞增殖有關(guān)但與端粒維持無關(guān)。端粒的非腫瘤作用，尤其是它的蛋白亞單位TERT，已經(jīng)在鼠和培養(yǎng)細(xì)胞的研究中明確；在某些情況下，端粒酶的酶活性被移除以證明它的新功能(Cong and Shay, 2008).其中越來越多端粒獨(dú)立的TERT/端粒功能是TERT通過Wnt途徑放大信號的能力，它在性catenin/LEF轉(zhuǎn)錄復(fù)合物中充當(dāng)輔因子的作用(Park et al., 2009).其它歸于端粒獨(dú)立性效應(yīng)包括可證明的增強(qiáng)細(xì)胞增殖和/或抵抗凋亡 (Kang et al., 2004), 包括 DNA 損傷修復(fù)(Masutomi

45、et al., 2005), 還有RNA依賴的 RNA多聚酶功能(Maida et al., 2009)。與這些復(fù)雜的功能相適應(yīng)的,可以發(fā)現(xiàn) TERT 與染色質(zhì)沿在染色體在多個位點(diǎn)上存在相關(guān)，而不只是在端粒上 (Park et al., 2009; Masutomi et al.,2005)。所以可以證實(shí)端粒維持只是TERT起作用的的一系列功能中最顯著一個。端粒酶在腫瘤形成中的這些功能貢獻(xiàn)仍需進(jìn)一步闡明。誘導(dǎo)血管生成 和正常組織一樣，腫瘤需要營養(yǎng)和氧形式的供給，以及排除代謝廢物的能力。在血管生成過程中產(chǎn)生的腫瘤相關(guān) 新生血管輸送這些供給。在胚胎形成過程中，脈管的生長包括新生的上皮細(xì)胞裝配成血管

46、(血管發(fā)生)以及已有 的血管萌芽出新的血管。接著正常脈管的形態(tài)大部分變成是靜止的。成年人中，在部份生理進(jìn)程如傷口修復(fù)和發(fā)血管生成開關(guān) ”幾乎是總是激活的并(Hanahanand Folkman, 1996).(Baeriswyl and Christofori,性生殖周期，血管生成啟動，但只是暫時的。相反地，在腫瘤進(jìn)展過程中， 持續(xù)開啟的，導(dǎo)致正常靜止的血管持續(xù)萌芽新的血管以支持不斷擴(kuò)大的腫瘤生長 引人注意的證據(jù)顯示血管生成開關(guān)由平衡開關(guān)控制，這個開關(guān)既誘導(dǎo)又對抗血管生成A( VEGF-A)和凝血酶敏感蛋白 1。VEGF-A2009; Bergers and Benjamin, 2003).

47、某些血管調(diào)節(jié)子是與血管上皮細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞表面受體結(jié)合起剌激或抑制作 用的。最常見的血管生成誘導(dǎo)和抑制因子分別是血管內(nèi)皮生長因子 基因編碼新生血管中的配體，這些新生血管生長出現(xiàn)在胚胎和出生后的發(fā)育，以及內(nèi)皮細(xì)胞的自身穩(wěn)定生存，還有成年人的病理和生理狀態(tài)。VEGF信號通過3種受體酪氨酸激酶(VEGFR1-3 )受到不同水平的調(diào)節(jié)，反應(yīng)了這個復(fù)雜的目的。這樣，VEGF基因的表達(dá)可以因缺氧和癌基因信號而上調(diào)(Ferrara, 2009; MacGabhann and Popel,2008; Carmeliet, 2005)。另外VEGF配體能以潛伏狀態(tài)隔離在細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)中，易因胞內(nèi)基質(zhì)降解酶釋放和活化(

48、eg, MMP-9; Kessenbrock et al., 2010) 。另外，其他前血管原信號， 如成纖維細(xì)胞生長因子 (FGF)家族的成員, 當(dāng)它們的表達(dá)長期慢性上調(diào)時， 就牽涉到促進(jìn)腫瘤血管生成 (Baeriswyl and Christofori, 2009)。 TSP-1 是一個血管 生成開關(guān)的關(guān)鍵平衡因素，也結(jié)合到內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的跨膜受體上，并誘導(dǎo)能中和前血管生成剌激的抑制信號(Kazerounian et al.,2008) 。由慢性活化的血管生成和不平衡前血管生成信號混合物誘導(dǎo)產(chǎn)生的腫瘤內(nèi)血管是典型 的不正常：腫瘤新生血管的標(biāo)志是早熟的毛細(xì)胞血管萌芽，卷曲而過度的血管分支，扭曲

49、而擴(kuò)張的血管，不穩(wěn)定的血流，微血栓，泄漏和不正常水平的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和凋亡(Nagyet al.,2010; Baluketal.,2005). 在動物模型和人類侵襲性癌癥的多步驟發(fā)展過程中，血管生成的誘導(dǎo)出現(xiàn)得令人驚訝的早。對不同器官包括發(fā)育不良和原位癌等(Raica et al.,2009; Hanahan and癌前病變、非侵襲性病變的組織學(xué)分析顯示血管生成開關(guān)的早期足跡Folkman,1996). 歷史上，血管生成被認(rèn)為是肉眼可見的腫瘤形成后快速生長時才顯得重要，但最近的數(shù)據(jù)顯示 在腫瘤發(fā)展過程中的微觀癌前病變期血管生成也有貢獻(xiàn)。過去的十年來在血管生成方面的數(shù)據(jù)產(chǎn)量驚人。積累了 新知識財

50、富，我們關(guān)注多個與腫瘤生理特別相關(guān)的進(jìn)展。血管生成開關(guān)的級別 一旦血管生成活化，腫瘤顯示出各種新生血管生成的模式。某些腫瘤包括胰導(dǎo)管腺部之類的高度侵襲性類型，有高度血管形成的伴有大片無血管的間質(zhì)荒漠”并可能實(shí)際上甚至是活化了抗血管生成 (Olive et al.,2009) 。其它很(Zee et al.,2010;Turner et多腫瘤，包括人類腎和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，是高度血管生成的結(jié)果血管化密度很高(Baeriswyl and Christofori, 2009;al.,2003). 總之， 這此觀察結(jié)果表明腫瘤發(fā)展過程中的血管開關(guān)的觸發(fā)將跟隨著各種強(qiáng)度的新生血管化的進(jìn)程， 者由一個復(fù)雜

51、的生物調(diào)節(jié)器所控制，調(diào)節(jié)器包括了癌細(xì)胞和相關(guān)間質(zhì)的微環(huán)境Bergers and Benjamin,2003) 。眾所周知的， 開關(guān)機(jī)制的形式是可變的， 雖然最終結(jié)果是一個公共的誘導(dǎo)信號 (e.g.,VEGF)。在某些腫瘤中，癌細(xì)胞中啟動的優(yōu)勢癌基因，女nRas和Myc，以上調(diào)血管生成因子的表達(dá)，然而在其它腫瘤中，這些誘導(dǎo)信號是免疫炎癥細(xì)胞間接誘導(dǎo)的，這在下文中將討論。由癌基因直接誘導(dǎo)的血管生成同時驅(qū)動 增殖信號作為不同特征能力可以由同一種轉(zhuǎn)化劑協(xié)同這一重要原理的例證。內(nèi)源性血管生成抑制劑是腫瘤血管生成的天然屏障20世紀(jì)90年代的研究表明 TSP-1和纖溶酶(血管生成抑制因子)以及 18型膠原(

52、內(nèi)皮抑素)的片段一樣能作 為內(nèi)源性血管生成抑制劑 (Ribatti, 2009; Kazerounian,et al.,2008; Folkman, 2006, 2002; Nyberg et al.,2005)。最 近十年來已經(jīng)成打地報導(dǎo)了另一些藥物 (Ribatti, 2009; Folkman, 2006; Nyberg et al.,2005). 大部份是蛋白質(zhì)，而 多數(shù)是結(jié)構(gòu)蛋白的蛋白水解衍生物。大量的這些血管生成內(nèi)源性抑制劑能在正常小鼠和人類的循環(huán)中檢測出來。在自身生長的或植入腫基因編碼的多個內(nèi)源性血管生成抑制劑能從鼠的種系中刪除而不會引起不利的生理效應(yīng)；。相比而言，如果一個內(nèi)素抑

53、素的循環(huán)水平在遺傳學(xué)瘤的生長結(jié)果是增強(qiáng)的 (Ribatti, 2009; Nyberg et al., 2005)上是升高的 (如通過轉(zhuǎn)基因鼠而過表達(dá)或異體移植腫瘤)，腫瘤的生長是受損的 (Ribatti,2009; Nyberg et al.,2005);(Cao, 2010; Seppinen et有趣的是提高或去除這個基因的表達(dá)可以使傷口修復(fù)和脂肪沉積相應(yīng)地出現(xiàn)損傷或加速al.,2008). 數(shù)據(jù)表明這個內(nèi)源性血管生成抑制劑在組織重構(gòu)和傷口修復(fù)時作為調(diào)節(jié)短暫血管生成的生理調(diào)節(jié)劑； 在初始腫瘤形成時作為誘導(dǎo)和維持血管生成的內(nèi)源性屏障。周細(xì)胞是腫瘤新生血管系統(tǒng)的重要組成在那個位置上它們?yōu)閮?nèi)皮

54、細(xì)胞提供了重周細(xì)胞長期以來認(rèn)為是在緊貼在正常組織脈管內(nèi)皮管外表面的支持細(xì)胞，(Raza et al.,2010;要的機(jī)械的和生理的支持。相反，腫瘤相關(guān)血管被描述成缺乏這些輔助細(xì)胞的表面覆蓋。然而，近年來進(jìn)行的仔細(xì)微觀研究顯示，周細(xì)胞雖然疏松但如果不是與所有腫瘤也會和大部分腫瘤新生血管有關(guān)Bergers and Song, 2005) 。更重要的是，下面將討論的機(jī)制研究顯示周細(xì)胞的覆蓋對腫瘤的功能性新生血管的維持很重要。 多種骨髓衍生細(xì)胞對腫瘤血管生成有貢獻(xiàn)目前已經(jīng)明確一種骨髓來源的細(xì)胞類型成分在病理性血管生 成中起重要作用 (Qian and Pollard, 2010; Zumsteg an

55、d Christofori, 2009; Murdoch et al.,2008; DePalma etal.,2007). 這些包括了先天性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞 -值得注意的巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，肥大細(xì)胞和骨髓祖細(xì)胞-它們浸潤癌前病變和進(jìn)展的腫瘤或聚集在這此病變的邊緣； 這些腫瘤周圍的炎癥細(xì)胞有助于觸發(fā)以前靜止的組織中的血 管生成，支持與腫瘤生長相關(guān)的血管生成的進(jìn)展，還有下文將提到的使局部浸潤更容易。此外，它們還有助于脈 管系統(tǒng)抵御來自針對內(nèi)皮細(xì)胞信號的靶向藥物的作用 (Ferrara,2010) 。 另外，多種類型骨髓衍生的 “脈管祖細(xì)胞 ”(Patenaude et al.,2010;在特定病

56、例中可以觀察到侵入腫瘤病變并以周細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞的形式插入新生脈管Kovacic and Boehm,2009;Lamagna and Bergers, 2006).浸潤和轉(zhuǎn)移的活化在 2000 年侵襲和轉(zhuǎn)移的根本機(jī)制很大程度上仍是個迷?，F(xiàn)在已經(jīng)明確當(dāng)癌從上皮組織進(jìn)展到 高病理分級的惡性腫瘤，反應(yīng)在局部侵潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，相關(guān)的癌細(xì)胞典型的改變在于形狀的修飾以及改變和其它細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的附著。最特征性的改變包括腫瘤細(xì)胞E-cadherin的缺失，這是一個關(guān)鍵的細(xì)胞與細(xì)胞之間的粘附分子。通過與粘附表皮細(xì)胞形成粘附連接，有助于聚集表皮細(xì)胞層以及維持這些層內(nèi)的細(xì)胞靜止。表達(dá)的增加確定可以對抗侵襲和轉(zhuǎn)移，然而，表達(dá)的減少使這些表現(xiàn)型成為可能。