警惕對乙酰氨基酚過量和肝損害后果

1、警惕對乙酰氨基酚過量和肝損害后果對乙酰氨基酚在加拿大使用 50 余年，廣泛用于鎮(zhèn)痛解熱， 遵醫(yī)囑使用安全有效。 盡管對乙酰氨基酚的安全性早已確定， 但 這種藥物依然是加拿大急性肝功能衰竭的主要誘因。 在加拿大和 其他國家， 仍然不斷發(fā)生與對乙酰氨基酚相關(guān)的嚴(yán)重肝損害事件。 多年前就已認(rèn)識到了對乙酰氨基酚對肝臟的影響，過去十年內(nèi)， 加拿大衛(wèi)生部針對對乙酰氨基酚的安全性相關(guān)信息， 采取了多種 應(yīng)對措施。2009 年，應(yīng)“制定更嚴(yán)厲標(biāo)簽警告內(nèi)容，以減少對乙酰氨 基酚非故意過量事件” 的要求， 加拿大衛(wèi)生部進(jìn)行了一次初步安 全審查。審查結(jié)束后，于 2009 年發(fā)布了一份指導(dǎo)文件對乙酰 氨基酚標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)，

2、以更新對乙酰氨基酚非處方藥的標(biāo)簽。加拿大衛(wèi)生部努力減少加拿大用藥者的健康風(fēng)險因素， 為此 實(shí)施了一次更為深入的科學(xué)審查， 以評估補(bǔ)充證據(jù)及加拿大用藥 現(xiàn)狀。加拿大對乙酰氨基酚過量和肝損害報告（ 2014 ）（下 文簡稱為對乙酰氨基酚報告）含有關(guān)鍵性調(diào)查結(jié)果，并提供 了進(jìn)一步減少加拿大用藥者肝損害風(fēng)險的建議。一、背景信息 長期以來，對乙酰氨基酚處方藥與非處方藥一直用于鎮(zhèn)痛解 熱，在加拿大的使用歷史可追溯至 1961 年。市售對乙酰氨基酚 包括單方和復(fù)方產(chǎn)品，例如感冒咳嗽藥或麻醉鎮(zhèn)痛藥。超過 475 種不同的對乙酰氨基酚產(chǎn)品被許可上市， 其中絕大多數(shù)為非處 方藥。目前，加拿大和其他許多國家的對乙酰

3、氨基酚的最大推薦 日劑量為 4 g ，建議鎮(zhèn)痛的最長持續(xù)用藥時間為5 天，解熱為 3天。雖然通常認(rèn)為遵醫(yī)囑服用時對乙酰氨基酚是一種安全藥物， 但是，服用過量的對乙酰氨基酚（即超過標(biāo)簽的規(guī)定用量），無 論是有意或無意，均可造成嚴(yán)重肝損害，包括急性肝衰竭。一般 認(rèn)為成人劑量超過每天10 g （或每天150 mg/ kg ）即可造成 肝損害。 然而，也有極少數(shù)報告表明使用低于最大推薦劑量造成 成人肝損害， 這種情況多見于已有肝臟疾病的患者。 有證據(jù)表明 使用對乙酰氨基酚所引發(fā)的肝損害風(fēng)險在某些情況下可能會增 加，例如酗酒、營養(yǎng)不良、某些肝臟疾病或超過推薦的持續(xù)使用 時間。加拿大衛(wèi)生部采取了許多措施來

4、調(diào)查并減少對乙酰氨基酚 相關(guān)的肝損害風(fēng)險。 加拿大衛(wèi)生部就對乙酰氨基酚的安全使用問 題發(fā)布了 2 個公告： 1 份于 2003 年 2 月發(fā)布，另 1 份于 2011 年 1 月發(fā)布。此外，于 2009 年完成了對乙酰氨基酚誘導(dǎo)肝損害 的初步安全性審查。加拿大衛(wèi)生部于 2009 年 11 月發(fā)布了對 乙酰氨基酚標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)容包括改進(jìn)后的警告內(nèi)容，提示藥物 過量可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害以及潛在致死性肝損害， 同時還包括依 據(jù)體重和年齡的兒童用藥指南。 2009 年安全性審查也建議加拿 大衛(wèi)生部設(shè)立跨局工作組， 以進(jìn)一步研究對乙酰氨基酚誘發(fā)的肝 損害風(fēng)險。這些活動與其他國家的工作方向相一致。二、目的 這

5、份報告的目的是評估加拿大國內(nèi)的對乙酰氨基酚相關(guān)肝 損害風(fēng)險?？疾旆秶òl(fā)表的科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、 管理部門文件、 加拿大衛(wèi)生部收到的藥品不良反應(yīng)報告、 來自加拿大醫(yī)院和驗(yàn)尸 官辦公室的數(shù)據(jù)、用戶信息調(diào)查。三、主要發(fā)現(xiàn)（一）加拿大對乙酰氨基酚使用情況加拿大每年銷售逾 40 億份對乙酰氨基酚， 其中約 15% 為處 方藥。復(fù)方產(chǎn)品包括感冒咳嗽藥 （OTC ）以及含麻醉劑的鎮(zhèn)痛藥， 占全部售出對乙酰氨基酚產(chǎn)品的一半以上。（二）對乙酰氨基酚過量、肝損害和住院1.對乙酰氨基酚過量該報告發(fā)現(xiàn)， 加拿大每年有 4000 多例對乙酰氨基酚過量導(dǎo) 致住院的病例。 約 1/5 病例是由于患者用藥無意間超過了推薦劑

6、量。還有一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)， 即加拿大非故意過量導(dǎo)致的住院人次呈 上升趨勢。青少年和年輕成人是最有可能發(fā)生對乙酰氨基酚過量 （包括 故意過量和非故意過量）的年齡組。報告還發(fā)現(xiàn)，與男性相比， 對乙酰氨基酚過量在女性中更為常見。 處方藥中復(fù)方制劑 （對乙 酰氨基酚麻醉劑） 過量造成的肝損害病例數(shù)量相對較多， 因其 使用時間較長或者可能被誤用 / 濫用。2.對乙酰氨基酚與肝損害 在很多國家，如加拿大、美國、英國和澳大利亞，對乙酰氨 基酚是引發(fā)包括急性肝衰竭在內(nèi)的全部嚴(yán)重肝損害事件的主要 誘因。報告指出，加拿大每年發(fā)生的 250 多例對乙酰氨基酚相 關(guān)嚴(yán)重肝損害病例中， 一半以上與非故意過量有關(guān)。 這意味著

7、非 故意過量造成的嚴(yán)重肝損害可能比故意過量造成的嚴(yán)重肝損害 更為普遍。多數(shù)病例涉及對乙酰氨基酚單方產(chǎn)品或含麻醉劑的復(fù) 方產(chǎn)品。另外，加拿大藥物警戒委員會收到的對乙酰氨基酚相關(guān)肝損 害報告的病例中， 1/5 病例所提及的劑量處于推薦劑量范圍內(nèi) （即低于 4g/ 天，相當(dāng)于 8 片加強(qiáng)型對乙酰氨基酚 500mg 片劑） 許多病例中， 患者存在著可識別的對乙酰氨基酚肝損害風(fēng)險因素， 例如酗酒或病毒性肝臟疾病。四、結(jié)論雖然對乙酰氨基酚是一種安全有效的藥物， 但若不遵醫(yī)囑使 用（例如超過推薦劑量或推薦療程），依然存在著嚴(yán)重肝損害風(fēng) 險。讓人們意識到某些藥品中存在對乙酰氨基酚并且不按照產(chǎn)品 標(biāo)簽使用時對乙

8、酰氨基酚可導(dǎo)致肝損害風(fēng)險， 有助于減少可造成 嚴(yán)重肝損害的非故意過量事件。2014 年對乙酰氨基酚報告為減少對乙酰氨基酚相關(guān)肝損害，特別是非故意過量肝損害，提出了多種參考建議。這些建 議包括限制消費(fèi)者一次可以購買的對乙酰氨基酚總量； 降低最大 推薦日劑量； 降低某些產(chǎn)品中的對乙酰氨基酚含量； 減少每份包 裝中的單位數(shù)量； 重新評估對乙酰氨基酚和麻醉劑復(fù)方產(chǎn)品的作 用。此外還專門推薦了加強(qiáng)兒童安全用藥的具體措施， 例如要求 所有兒童液體藥品配備準(zhǔn)確的給藥裝置。五、完成對乙酰氨基酚報告后加拿大衛(wèi)生部采取的行動 2014 年 7 月，加拿大衛(wèi)生部就對乙酰氨基酚報告和建 議的風(fēng)險最小化方案，與包括患者

9、安全組、藥劑師、零售藥房和 行業(yè)協(xié)會在內(nèi)的各方利益相關(guān)者舉行了討論。 此次討論的成果是， 加拿大衛(wèi)生部和利益相關(guān)者代表組成一個指導(dǎo)委員會， 共同開發(fā) 和實(shí)施促進(jìn)對乙酰氨基酚安全使用的教育模式。 此次協(xié)作促成了 關(guān)鍵性教育資訊的開發(fā)，于 2015 年夏季開始，利益相關(guān)者將通 過各種傳播渠道與公眾分享這些教育資訊。 加拿大衛(wèi)生部還將使 用社交媒體來傳播這些關(guān)鍵性訊息， Healthy Canadians Web （健康加拿大人） 網(wǎng)站上已經(jīng)發(fā)布了一個網(wǎng)頁， 告知公眾安全使 用對乙酰氨基酚。另外，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布了一個 Next 鏈接， 引導(dǎo)讀者前往另一個信息更新網(wǎng)頁， 幫助教育和提醒加拿大人安 全

10、使用對乙酰氨基酚。2014 年 10 月，加拿大衛(wèi)生部設(shè)立了一個內(nèi)部小組，評估 其余方案中哪個最具有可行性， 該小組還將針對這些方案征求外 部意見。加拿大衛(wèi)生部對健康系統(tǒng)、政策、監(jiān)管、國際觀點(diǎn)進(jìn)行 了考察，以確定風(fēng)險最小化方案的可行性。討論過程中， 對乙 酰氨基酚報告 完成后出現(xiàn)的新信息， 連同其他國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)所 采取的行動（主要為美國 FDA ），均被納入了考慮范圍。為了 反映出這些進(jìn)展， 對乙酰氨基酚標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)在進(jìn)行修訂，以協(xié) 助教育消費(fèi)者使用對乙酰氨基酚可能帶來的風(fēng)險。六、后續(xù)步驟加拿大衛(wèi)生部正在與其利益相關(guān)者合作， 對對乙酰氨基酚 報告中提出的其余風(fēng)險最小化方案的可行性和預(yù)期有效性進(jìn)行 深入分析。正在考慮減少所有含對乙酰氨基酚產(chǎn)品口服和直腸給 藥劑型的最大推薦日劑量， 并減少某些產(chǎn)品的單位劑量。 正在考 慮改進(jìn)產(chǎn)品說明書和包裝， 包括所有出售的兒童液