結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓的治療

1、http:/ 蘇格蘭蘇格蘭美國芝加哥美國芝加哥特發(fā)性特發(fā)性pah*52%47%51% (含家族性和藥物相關(guān)性含家族性和藥物相關(guān)性)ctd相關(guān)相關(guān)pah15%30%30% 系統(tǒng)性硬化癥系統(tǒng)性硬化癥 混合性結(jié)締組織病混合性結(jié)締組織病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡 干燥綜合癥干燥綜合癥 大動脈炎大動脈炎 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 白塞病白塞病 肌炎肌炎/皮肌炎皮肌炎 韋格納肉芽腫韋格納肉芽腫 結(jié)節(jié)性多動脈炎結(jié)節(jié)性多動脈炎 顯微鏡下多動脈炎顯微鏡下多動脈炎 變應(yīng)性肉芽腫變應(yīng)性肉芽腫炎癥自身免疫性肺間質(zhì)病變 血栓形成或栓塞門靜脈高壓與特發(fā)性pah相比多為女性年齡更大心輸出量更低預(yù)后更差arthritis

2、 rheum 2006;54(9):3043-50ipahpah-scl 生存率 1年 3年 ipah 97.4% 88.6% pah-scl 82.5% 48.2%診斷至死亡時間 一般性治療一般性治療 針對結(jié)締組織病的治療針對結(jié)締組織病的治療 肺動脈高壓特異性治療肺動脈高壓特異性治療 肺移植肺移植 一般性治療一般性治療 針對結(jié)締組織病的治療針對結(jié)締組織病的治療 肺動脈高壓特異性治療肺動脈高壓特異性治療 肺移植肺移植 強心強心利尿利尿吸氧吸氧抗凝抗凝擴血管擴血管 抗凝治療延長病人 的存活時間 調(diào)整 inr=23 鈣離子拮抗劑 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑減輕腹水和水腫改善心功能狀態(tài)維持動脈血氧飽和度

3、90嚴(yán)重右心功能衰竭(心功能或級) 傳統(tǒng)傳統(tǒng) 治療治療結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓的治療的治療 一般性治療一般性治療 針對結(jié)締組織病的治療針對結(jié)締組織病的治療 肺動脈高壓特異性治療肺動脈高壓特異性治療 肺移植肺移植環(huán)磷酰胺沖擊治療前環(huán)磷酰胺沖擊治療后 p值nyha功能分級 i 級 ii 級 iii 級 iv 級 0 6 2 0 7 1 0 0 0.056分鐘步行距離 msd(米) 331 78 446 43 0.05mpap msd (mmhg) 44 15 35 10 0.05pvr msd (hg/l/min) 6.6 3.3 5.6 2.3 0.05arthritis

4、 rheum 2008;58(2):521-531單純免疫抑制治療能夠改善臨床與血流動力學(xué)單純免疫抑制治療能夠改善臨床與血流動力學(xué)8/16(50%) pah-sle/mctd對免疫抑制治療有效pvr wood u/m2有效病人有效病人 無效病人無效病人sanchez, o. et al. chest 2006;130:182-189 免疫抑制治療對結(jié)締組織病免疫抑制治療對結(jié)締組織病pahpah病人病人 臨床與血流動力學(xué)參數(shù)的影響臨床與血流動力學(xué)參數(shù)的影響心功能狀態(tài)心功能狀態(tài)sanchez, o. et al. chest 2006;130:182-189免疫抑制治療對免疫抑制治療對ctd-pa

5、hctd-pah病人生存率的影響病人生存率的影響ctd種類觀察pah病人數(shù)免疫抑制治療(1年)有效病人數(shù) 有效% sle 13 5 38.5 mctd 8 3 37.5 ssc 6 0 0 ra 1 0 0sanchez, o. et al. chest 2006;130:182-189不同種類不同種類pah-ctd對免疫抑制治療的療效不同對免疫抑制治療的療效不同 1年 100% 2年 95.1% 3年 87.2% 5年 87.2% arthritis rheum 2008;58(2):521-31免疫抑制治療后免疫抑制治療后sle/mctd 相關(guān)相關(guān)pah病人的生存率病人的生存率 一般性治療

6、一般性治療 針對結(jié)締組織病的治療針對結(jié)締組織病的治療 肺動脈高壓特異性治療肺動脈高壓特異性治療 肺移植肺移植pahpah特異性治療藥物特異性治療藥物 依前列醇、依洛前列醇、曲前列環(huán)素 波生坦、西塔生坦、安倍生坦磷酸二脂酶磷酸二脂酶-5抑制劑抑制劑 西地那非、伐地那非、他達那非mok my, et al. bosentan use in systemic lupus erythematosus patients with pulmonary arterial hypertension.lupus. 2007;16(4):279-85 66例例ctd相關(guān)相關(guān)pah病人病人(ssc/sle/重疊綜合

7、癥重疊綜合癥/uctd) who心功能心功能 iii 或或 iv級級 隨機、雙盲、安慰劑對照隨機、雙盲、安慰劑對照 （44例波生坦組，例波生坦組，22例安慰劑組）例安慰劑組） 隨訪隨訪12-16周周 +19.5m95%ci(3.2 to 42.2)2.6m 95%ci (54.0 to 48.7)the kaplanmeier 生存分析生存分析85.9%73.4%波生坦延緩波生坦延緩pah/ctd病人的臨床惡化時間和生存率病人的臨床惡化時間和生存率短期療效：波生坦在一部分ctd相關(guān)pah病人中的療效優(yōu)于安慰劑長期療效：首選波生坦（在部分療效不佳的病人中聯(lián)合其他治療）安全有效64例病人進入波生坦

8、長期開放研究平均治療1.60.9年denton cp, et al. bosentan treatment or pah related to connective tissue disease: a subgroup analysis of the pivotal clinical trials and their open-label extensions. ann rheum dis. 2006;65:1336-40 pahpah特異性治療藥物特異性治療藥物 依前列醇、依洛前列醇、曲前列環(huán)素 波生坦、西塔生坦、安倍生坦磷酸二脂酶磷酸二脂酶-5抑制劑抑制劑 西地那非、伐地那非、他達那非依洛

9、前列醇依洛前列醇: : 提高提高6 6分鐘步行距離分鐘步行距離吸入吸入30分鐘后分鐘后平均的絕對變化平均的絕對變化(sem) vs 基線基線(米米) 依洛前列醇安慰劑第第0周周第第4周周第第8周周第第12周周12周時經(jīng)安慰劑矯正的差= 40米 (p0.01)基線值：依洛前列醇組基線值：依洛前列醇組=332米；安慰劑組米；安慰劑組=315米米olschewski h et al: inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. nejm 2002;347:322-9反應(yīng)百分?jǐn)?shù)反應(yīng)百分?jǐn)?shù)p = 0.00336分鐘步行距離提高10%，同時nyh

10、a功能改善并且病情沒有惡化或發(fā)生死亡43%25%4%19%26%8%13%4%0%10%20%30%40%50%6分鐘步行距離分鐘步行距離吸入吸入30分鐘后提高分鐘后提高10%nyha心臟功能改善心臟功能改善死亡或加重死亡或加重復(fù)合臨床終點復(fù)合臨床終點安慰劑安慰劑olschewski h et al: nejm 2002;347:322-9 90例ctd相關(guān)pah sle (n=25) 彌漫型ssc (n=25) 局限型ssc (n=20) mctd/重疊綜合癥 (n=20) 分組 安慰劑組49人 曲前列環(huán)素組 41人 結(jié)果 試驗組：提高2412 m 安慰劑：提高38moudiz rj, et

11、 al. treprostinil, a prostacyclin analogue, in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. chest. 2004;126(2):420-7 通過選擇性抑制磷酸二酯酶5, 使環(huán)磷酸鳥苷水平增高，引起血管平滑肌松弛和血管擴張，pap下降。no平滑肌細胞平滑肌細胞 cgmp 血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛pde-5抑制劑可以防止抑制劑可以防止cgmp的降解的降解pde-5*與對照組相比與對照組相比p 0.01 西地那非治療西地那非治療12周時周時6m

12、wd的平均變化的平均變化 (95% ci)badesch db. sildenafil for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. j rheumatol 2007;34:241722隨機雙盲、安慰劑對照278例病人結(jié)締組織病 84例ssc 38例sle 19例其它 27例治療方案安慰劑西地那非20mg，tid西地那非40mg，tid西地那非80mg，tid 西地那非治療西地那非治療12周后心臟功能改善至少周后心臟功能改善至少1個等級的病人百分?jǐn)?shù)個等級的病人百分?jǐn)?shù)badesch d

13、b. sildenafil for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. j rheumatol 2007;34:241722 西地那非治療西地那非治療12周后心臟功能狀態(tài)改善周后心臟功能狀態(tài)改善*與安慰劑組相比 p 0.003mpap (mmhg)rap (mmhg)co (l/min)pvr (dyn.s/cm5)安慰劑n = 221.4 (0.8, 3.6)0.4 (1.3, 2.1)0.08 (0.3, 0.4)19 (106, 68)西地那非20 mgn = 214.6*

14、(8.7, 0.6)0.7 (2.3, 0.9)0.8 (0.02, 1.5)243* (408, 77)西地那非40 mgn = 202.8 (5.4, 0.1)0.2 (1.8, 2.2)0.4 (0.5, 1.3)144 (278, 10)西地那非80 mgn = 193.2 (7.9, 1.5)0.03 (1.9, 2.0)0.2 (0.4, 0.8)156(267, 46)西地那非治療西地那非治療12周時血流動力學(xué)參數(shù)與基線的變化周時血流動力學(xué)參數(shù)與基線的變化 (95% ci)與安慰劑相比 *p 0.05; * p 0.01 badesch db. sildenafil for pu

15、lmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. j rheumatol 2007;34:241722 galie, n. et al. tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. circulation 2009;119:2894-903由基線至治療由基線至治療16周時周時6-mwd6-mwd的改變值的改變值他達那非治療他達那非治療pah 隨機、雙盲、雙模擬、安慰劑對照、多中心、隨機、雙盲、雙模擬、安慰劑對照、多中心、16周臨床試驗

16、周臨床試驗 405例病人，其中例病人，其中ctd相關(guān)相關(guān)pah 95例例kaplan-meierkaplan-meier分析：分析：他達那非延緩病人臨床惡化時間他達那非延緩病人臨床惡化時間galie, n. et al. tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. circulation 2009;119:2894-903pah聯(lián)合治療聯(lián)合治療西地那非 + 依前列醇吸入曲前列醇 + 博生坦吸入依洛前列醇 + 西地那非口服曲前列醇 + 博生坦/西地那非博生坦 + 西地那非 35例病人，年齡5116歲 who功能iii級 ipah

17、37%；chd 29%；ctd 17%；apah 17% 所有病人均服用西地那非20-40mg tid 同時聯(lián)合波生坦125mg bid（3-4個月） 6-mwt 373124m 395124m，p=0.02 35例病人的例病人的6-mwt pap mpap ci pvr (mmhg) (mmhg)(l/min/m2) (dyn)西地那非 10463222.20.913601440西地那非 11560202.60.611201280波生坦 p 0.70.0010.0010.001結(jié)結(jié) 論論 結(jié)締組織病是導(dǎo)致結(jié)締組織病是導(dǎo)致pah的重要常見原因的重要常見原因 結(jié)締組織病相關(guān)結(jié)締組織病相關(guān)pahpah的預(yù)后很差的預(yù)后很差 治療方法治療方法傳統(tǒng)治療：鈣離子拮抗劑療效有限傳統(tǒng)治療：鈣離子拮抗劑療效有限針對原發(fā)病的治療針對原發(fā)病的治療部分結(jié)締組織病相關(guān)部分結(jié)締組織病相關(guān)pahpah對免疫抑制治療有效對免疫抑制治療有效靶向治療：波生坦、前列環(huán)素類似物、西地那非靶向治療：波生坦、前列環(huán)素類似物、西地那非治療步驟（建議方案）治療步驟（建議方案）pah-sle/mctd傳統(tǒng)治療傳統(tǒng)治療 (必要時利尿、吸氧，抗凝治療，必要時利尿、吸氧，抗凝治療，inr 2.0-3.0)nyhai/iiiviii(c