II期臨床試驗PPT課件

1、1使用上市藥物進行日常醫(yī)療對研究中新藥(IND)進行臨床試驗作出安全有效性評價臨床醫(yī)師經(jīng)過臨床藥理專業(yè)培訓，獲得結業(yè)證書臨床藥理醫(yī)師參加臨床藥理基地組織的臨床試驗，積累本專業(yè)臨床藥理研究實踐經(jīng)驗第1頁/共57頁2 藥品（Pharmaceutical Product）：指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機能并規(guī)定有適應證、用法和用量的物質(zhì)。 試驗用藥品（Investigational Product）：臨床試驗中用作試驗或參比的任何藥品或安慰劑。第2頁/共57頁3 臨床試驗（Clinical trial)： 指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗

2、用藥品的作用、不良反應及/或試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗用藥品的療效與安全性。 試驗方案（Protocol）：敘述試驗的背景、理論基礎和目的，以及試驗設計、方法和組織，包括統(tǒng)計學考慮、試驗執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗的主要研究者、研究機構和申辦者簽章并注明日期。第3頁/共57頁4 知情同意書（Informed Consent Form）： 是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者必須向受試者說明試驗性質(zhì)、試驗目的、可能的受益和危險、可供選用的其他治療方法以及符合赫爾辛基宣言規(guī)定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了解后表達其同意。 倫理委員會（Ethic

3、s Committee,EC）：由醫(yī)學專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務人員組成的獨立組織、其職責為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。第4頁/共57頁5 藥品不良反應（ Adverse Drug Reactions，ADRs）：在按規(guī)定劑量正常應用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應用有因果關系的反應。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗中，其治療劑量尚未確定時，所有有害的而非所期望的、與藥品應用有因果關系的反應，也應視為藥品不良反應。 不良事件（Adverse Event，

4、AE）：病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但并不一定與治療有因果關系。 嚴重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）：臨床試驗過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等事件。第5頁/共57頁6 監(jiān)查員（Monitor）：由申辦者任命并對申辦者負責的具備相關知識的人員，其任務是監(jiān)查和報告試驗的進行情況和核實數(shù)據(jù)。 稽查（Audit）：指由不直接涉及試驗的人員所進行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗的實施、數(shù)據(jù)的記錄和分析舒服與試驗方案、GCP及法規(guī)要求相符。 視察（Inspection）：藥品監(jiān)督管理部門對有關一項

5、臨床試驗的文件、設施、記錄和其他方面進行官方審閱，視察可以在試驗單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進行。第6頁/共57頁7 為治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。第7頁/共57頁8 確定試驗樣品是否安全有效 與對照組比較有多大治療價值 通過試驗確定適應癥 找出最佳的治療方案包括治療劑量、給藥途徑與方法、每日給藥次數(shù)等 對本品有何不良反應及危險性做出評價并提供防治方法第8頁/共57頁9 執(zhí)行赫爾辛基宣言，遵循倫

6、理原則，熟悉審評法規(guī)，達到GCP指導原則中規(guī)定的倫理與科學兩方面的要求。第9頁/共57頁10如何進行II期臨床試驗1新藥臨床試驗必須有我國藥政管理當局（國家食品藥品監(jiān)督管理局，State Food Drug Administration，SFDA）的批件。2應充分了解和掌握國家有關新藥審批的法規(guī)，GCP指導原則，對新藥臨床試驗的要求，和國際臨床試驗的標準，國際協(xié)調(diào)會議制定的臨床試驗管理規(guī)范（ICHGCP）。3倫理道德方面的考慮。4學習臨床藥理學與生物統(tǒng)計學，掌握臨床試驗科學設計的原則與方法。5制定II期臨床試驗方案（protocol）與臨床試驗標準操作規(guī)程（SOP）。6建立確定臨床試驗質(zhì)量的質(zhì)

7、控組織系統(tǒng)。第10頁/共57頁11新藥臨床藥理評價與臨床試驗規(guī)范II期臨床試驗方案設計需遵循的基本原則和指導原則： 1赫爾辛基宣言 2 中華人民共和國新藥審批辦法 1985年7月1日發(fā)布執(zhí)行，1998年修訂。修訂本于1999年5月1日由SFDA發(fā)布實施。 2002年12月實施藥品注冊管理辦法。 3 中國GCP指導原則：1998年3月2日發(fā)布(試行)，修訂版1999 年9 月1 日 由SFDA實施。4 WHO GCP指導原則5 ICHGCP指導原則 應了解并努力執(zhí)行新藥臨床試驗國際標準。如承擔國外一類新藥的臨床試驗，應同時執(zhí)行我國GCP與ICHGCP。6 新藥臨床研究指導原則第11頁/共57頁1

8、2II期臨床試驗前應考慮的倫理原則1 應遵照執(zhí)行以下幾條： 赫爾辛基宣言倫理原則、GCP 指導原則、SFDA注冊要求。2在制訂試驗方案前應充分評估這項試驗的利 益與風險。3 確保試驗設計中充分考慮到受試者的權利、利 益、安全與隱 私。4臨床試驗方案、病例報告表、受試者知情同意書應在試驗開始前報送倫理委員會審議批準，并獲得批準件。5治療開始前應從每名受試患者中獲得自愿簽署的知情同意書。6 參加試驗的醫(yī)生時刻負有醫(yī)療責任。7 . 每個參加試驗的研究人員應具有合格的資格并經(jīng)過很好的訓 練。8. 應在試驗前作好臨床試驗質(zhì)量控制的準備。第12頁/共57頁13我國GCP規(guī)定臨床試驗方案內(nèi)容 我國GCP規(guī)定

9、，臨床試驗前應制定試驗方案。該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字， 報倫理委員會審批后實施。臨床試驗方案應包括以下內(nèi)容：(1) 臨床試驗的題目和立題理由。(2) 試驗的目的、目標；試驗的背景，包括試驗 用藥品的名稱、非臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與試驗有關的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，已知對人體的可能危險與受益。(3) 進行臨床試驗的場所，申辦者的姓名、地址；試驗研究者的姓名、資格和地址。(4) 試驗設計包括對照或開放、平行或交叉、雙盲或單盲、隨機化方法和步驟、單中心或多中心等.第13頁/共57頁14我國GCP規(guī)定臨床試驗方案內(nèi)容(續(xù)1)(5) 病例入選標準、排除標準；選擇受試者的步驟；受試者分配的方法和時

10、間；病例淘汰標準。(6) 根據(jù)統(tǒng)計學原理計算出要達到試驗預期目的所需病例數(shù)。(7) 根據(jù)藥效學與藥代動力學研究的結果及量效關系制訂試驗藥和對照藥的給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關合并用藥的規(guī)定。(8) 擬進行的臨床和實驗室檢查項目、 測定次數(shù)和藥代動力學分析等。(9) 試驗用藥，包括安慰劑、對照藥的登記、 使用記錄、 遞送、分發(fā)方式、 儲藏條件的制度。第14頁/共57頁15我國GCP規(guī)定臨床試驗方案內(nèi)容(續(xù)2)(10) 臨床觀察、實驗檢查的項目和測定次數(shù)、隨訪步驟，保證受試者依從性的措施。(11)中止和停止臨床試驗的標準，結束臨床試驗的規(guī)定。(12)療效評定標準、規(guī)定療效評定參數(shù)的方法、觀

11、察時間、記錄與分析。(13)受試者的編碼、治療報告表、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)。(14)不良事件的評定記錄和嚴重不良事件的報告方法，處理并發(fā)癥的措施以及事后隨訪的方式和時間。(15)試驗編碼的建立、保存、緊急情況下何人破盲和破盲方法的規(guī)定。第15頁/共57頁16我國GCP臨床試驗方案內(nèi)容(續(xù)3)(16) 評價試驗結果采用的方法（如統(tǒng)計學方法）和從總結報告中剔除病例的依據(jù)。(17) 數(shù)據(jù)處理與記錄保存的規(guī)定。(18) 臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證。(19) 臨床試驗 預 期的進度和完成日期。(20) 試驗結束后的醫(yī)療措施。(21) 如該試驗方案同時作為合同使用時，應寫明各方承擔的職責和論

12、文發(fā)表等規(guī)定。(22) 參考文獻第16頁/共57頁17臨床試驗設計(design of clinical trial)1對照試驗(controlled clinical trial)2隨機化(randomization)3盲法試驗 (blind trial technique)4安慰劑(placebo)5病例選擇標準(inclusion criteria)6病例淘汰標準(exclusion criteria)7劑量與給藥方法(dosage and administration)第17頁/共57頁188 藥效評價(assessment of responses)9 不良反應評價(evaluati

13、on of adverse drug reactions)10病人簽署知情同意書(informed consent)11病人依從性(patient compliance)12病例數(shù)估計(assessment of trial size)13病例記錄表(case reporting forms, CRF)14數(shù)據(jù)處理(data management)15統(tǒng)計分析(statistical analysis)16終止試驗(termination of trial)17試驗總結報告(final report)第18頁/共57頁19新藥臨床試驗為什么必須設對照組？當A，B兩藥治療結果出現(xiàn)差別時首先要確定

14、這種差別（A優(yōu)于B）是由于藥物因素（A藥確實作用比B強）還是由于非藥物因素（偶然因素造成，是假陽性）對照試驗的目的即比較A、B治療結果的差別有無統(tǒng)計學顯著性意義。第19頁/共57頁20新藥臨床試驗為什么必須設對照組？用統(tǒng)計學的無效假設（Null hypothesis）來分析先假定A與B并無差別所表現(xiàn)出的差別是非藥物因素即機遇（Probability，概率）所造成， 稱為假陽性。當概率P值5，甚至2000例。 雖為開放試驗，有關病例入選標準、排除標準、療效評價標準、不良反應評價標準等各項標準可參考II期臨床試驗的設計要求。第48頁/共57頁49 Standard operating proced

15、ure (SOP) 是為有效地實施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的操作規(guī)程。第49頁/共57頁50臨床試驗標準操作規(guī)程(SOP)一、試驗前需得到SDA同意進行臨床試驗的批文。二、要求申辦單位提供臨床試驗樣品被地方藥品檢驗所檢驗合格的證書。三、復習文獻（同時考慮本單位目前所承擔的任務、該試驗要求完成日期來確定是否同意接受此項臨床試驗）。四、與申辦單位簽訂合同。五、與申辦者討論并修訂臨床試驗方案、病例報告表、知情同意書并簽署試驗方案。六、將臨床試驗方案報送倫理委員會審批，報送材料包括臨床試驗方案，病例報告表、知情同意書及向倫理委員會申請審批的申請表，并等待批準。第50頁/共57頁5

16、1臨床試驗SOP(續(xù)1)七、確定參加本項臨床試驗的臨床試驗研究人員，包括主要研究者、足夠的醫(yī)學和實驗室研究人員。八、確定協(xié)作單位 參加本項II期臨床試驗單位應具備下列條件： 1) 有符合GCP資格要求的臨床試驗組織機構與指導醫(yī)師，能掌握臨床醫(yī)學與臨床藥理學基本知識及研究技能。 2) 具有標準化實驗室、臨床檢驗室及相應的設備。 3) 參加試驗的醫(yī)師符合GCP的資格要求。 4) 該單位在國內(nèi)具有一定的影響、水平。 5) 有較好的協(xié)作精神，能嚴格執(zhí)行臨床試驗方案。第51頁/共57頁52臨床試驗SOP(續(xù)2)九、召開臨床協(xié)作會議，討論臨床試驗方案、學習赫爾辛基宣言、GCP指導原則及有關藥政規(guī)定。十、申

17、辦單位確定監(jiān)視員，各臨床參加單位記錄監(jiān)視員的姓名、單位、電話（24小時均可找到的電話），以便有嚴重不良事件發(fā)生時24小時內(nèi)報告申辦者。十一、準備臨床試驗的SOP、流程圖。十二、檢查試驗藥品，包括藥名、規(guī)格、批號、含量、有效期、生產(chǎn)廠家等標記是否齊全，質(zhì)量與數(shù)量是否符合要求；熟悉試驗藥物的性質(zhì)、藥效及安全性。十三、試驗藥品由責任心強的專門人員保存和分發(fā)。十四、試驗前獲取受試者自愿簽署的知情同意書。十五、檢查急救設備和急救藥品，并確保它們處于可用狀態(tài)。第52頁/共57頁53臨床試驗SOP(續(xù)3)一、臨床試驗小組嚴格執(zhí)行試驗方案、標準操作規(guī)程及流程圖，并按時檢查。二、試驗研究人員不得在試驗中隨意修改

18、試驗方案。三、如果有必要對研究方案進行修改，必須獲得主辦單位和主要研究者的同意，修改后的方案需報倫理委員會批準。倫理委員會批準的修改方案應與原方案一同保存在檔案文件中。四、試驗中研究人員不得進行調(diào)整或變動。如有變化應報告主要研究者和主辦單位。五、試驗藥品的使用應處于嚴格的控制中，藥品的使用情況應由研究者給予明確的記錄。六、涉及原始數(shù)據(jù)的所有試驗步驟應進行詳細和準確的記錄，記錄的結果應具有逐步回推的特點，從而可以確定試驗時數(shù)據(jù)的質(zhì)量及確保試驗數(shù)據(jù)的完整性和準確性。第53頁/共57頁54臨床試驗SOP(續(xù)4)：七、研究者必須將試驗中出現(xiàn)的嚴重不良反應事件迅速報告給主辦者和主要研究者，并由主要研究者負責在事件發(fā)生后的24小時內(nèi)報告給研究方案規(guī)定的地方藥政管理部門。八、研究者應與監(jiān)視員或CRO人員按照GCP指導原則的要求保持密切接觸。九、試驗中按期召開臨床試驗協(xié)作會議。十、研究者和主辦者應確定在何地、由誰進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計工作，數(shù)據(jù)分析應在試驗的中期和后期進行。十一、研究者應隨時準備接受來自主辦者或藥政管理部門對試驗數(shù)據(jù)的檢查或審查。第54頁/共57頁55臨床試驗SOP(續(xù)5)一、每一臨床試驗單位(小組)必須總結出在本單位(小組)進行的臨床試驗報告，并連同所有的病例報告表、臨床分離菌呈交給主要臨床試驗中心(組長單位)。二、組長單位的研究人員全面復核病例報