陳丹細(xì)胞增殖與調(diào)控蘇現(xiàn)秀

1、第十六章細(xì)胞增殖與調(diào)控第十六章細(xì)胞增殖與調(diào)控主要內(nèi)容主要內(nèi)容第一節(jié)第一節(jié) 真核細(xì)胞的分裂真核細(xì)胞的分裂第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞增殖周期的調(diào)控與疾病細(xì)胞增殖周期的調(diào)控與疾病第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞增殖與疾病發(fā)生、發(fā)展細(xì)胞增殖與疾病發(fā)生、發(fā)展 及治療的關(guān)系及治療的關(guān)系細(xì)胞周期的概述細(xì)胞周期的概述 定義：指連續(xù)分裂的細(xì)胞，從親代細(xì)定義：指連續(xù)分裂的細(xì)胞，從親代細(xì)胞分裂到形成兩個子代細(xì)胞所經(jīng)歷的胞分裂到形成兩個子代細(xì)胞所經(jīng)歷的過程。過程。 它分為它分為g1g1期期、s s期期、g2g2期期和和m m期期4 4個時期。個時期。這一過程包括新這一過程包括新dnadna拷貝的合成、染色體拷貝的合成、染色體分離、有絲分裂

2、、細(xì)胞內(nèi)容物有序排列。分離、有絲分裂、細(xì)胞內(nèi)容物有序排列。 真核細(xì)胞的細(xì)胞周期準(zhǔn)確有序的進行真核細(xì)胞的細(xì)胞周期準(zhǔn)確有序的進行是由以是由以激酶活性激酶活性為基礎(chǔ)的中心控制體為基礎(chǔ)的中心控制體系，在細(xì)胞周期素的參與、協(xié)調(diào)下進系，在細(xì)胞周期素的參與、協(xié)調(diào)下進行調(diào)控的。行調(diào)控的。第一節(jié)第一節(jié) 真核細(xì)胞的分裂真核細(xì)胞的分裂一、一、 細(xì)胞增殖周期的四個時期細(xì)胞增殖周期的四個時期二二 、有絲分裂、有絲分裂三三 、無絲分裂無絲分裂四四 、減數(shù)分裂、減數(shù)分裂 細(xì)胞從上一次有絲分裂結(jié)束到下一細(xì)胞從上一次有絲分裂結(jié)束到下一次有絲分裂開始的時間叫次有絲分裂開始的時間叫細(xì)胞分裂細(xì)胞分裂間期間期。在一個細(xì)胞周期過程中，細(xì)

3、。在一個細(xì)胞周期過程中，細(xì)胞遺傳物質(zhì)復(fù)制，各種成分加倍，胞遺傳物質(zhì)復(fù)制，各種成分加倍，然后平均分配到兩個子細(xì)胞中去。然后平均分配到兩個子細(xì)胞中去。一一 、細(xì)胞增殖周期的四個時期、細(xì)胞增殖周期的四個時期 g1g1期期（復(fù)制前期或合成前期）指有絲分裂（復(fù)制前期或合成前期）指有絲分裂完成到完成到dnadna復(fù)制之前這一階段。復(fù)制之前這一階段。細(xì)胞的主要細(xì)胞的主要活動是為活動是為dnadna復(fù)制復(fù)制和和蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成做準(zhǔn)備。做準(zhǔn)備。 各種細(xì)胞的各種細(xì)胞的g1g1期時間差別很大，連續(xù)增殖期時間差別很大，連續(xù)增殖細(xì)胞的增殖率是受細(xì)胞的增殖率是受g1g1期細(xì)胞的平均時間長度期細(xì)胞的平均時間長度控制的，

4、各種細(xì)胞群體間細(xì)胞周期的差異取控制的，各種細(xì)胞群體間細(xì)胞周期的差異取決于決于g1g1期的長短。期的長短。 s s期期（dnadna合成期或復(fù)制期）合成期或復(fù)制期）主要是主要是dnadna合成合成、遺傳物質(zhì)遺傳物質(zhì)從從二倍體二倍體（2n2n）到）到四倍體四倍體（4n4n）的）的過程。過程。 哺乳動物的哺乳動物的s s期一般為期一般為6868個小時，主要的個小時，主要的生物化學(xué)改變遺傳物質(zhì)的復(fù)制，即生物化學(xué)改變遺傳物質(zhì)的復(fù)制，即dnadna的復(fù)的復(fù)制及組蛋白、非組蛋白等染色體蛋白的合成。制及組蛋白、非組蛋白等染色體蛋白的合成。其中其中dnadna的準(zhǔn)確復(fù)制保證了分裂后子細(xì)胞遺的準(zhǔn)確復(fù)制保證了分裂后

5、子細(xì)胞遺傳物質(zhì)的平均分配。傳物質(zhì)的平均分配。 g2g2期期（復(fù)制后期或合成后期）（復(fù)制后期或合成后期）dnadna復(fù)制復(fù)制完成到完成到有絲分裂開始有絲分裂開始這段時間。此期的這段時間。此期的細(xì)胞細(xì)胞dnadna合成已終止，但合成已終止，但仍有仍有rnarna和和一定一定的蛋白質(zhì)合成的蛋白質(zhì)合成，為細(xì)胞有絲分裂做準(zhǔn)備。，為細(xì)胞有絲分裂做準(zhǔn)備。 m m期期（有絲分裂期）（有絲分裂期） m m期一結(jié)束就形成期一結(jié)束就形成2 2個個新的細(xì)胞，細(xì)胞新的細(xì)胞，細(xì)胞就進入下一個周期的就進入下一個周期的g1g1期。期。根據(jù)增殖狀況，細(xì)胞分為三類：根據(jù)增殖狀況，細(xì)胞分為三類： 連續(xù)分裂的細(xì)胞連續(xù)分裂的細(xì)胞 在細(xì)

6、胞周期中連續(xù)運轉(zhuǎn)，又被在細(xì)胞周期中連續(xù)運轉(zhuǎn)，又被 稱為周期性細(xì)胞。稱為周期性細(xì)胞。 終端分化細(xì)胞終端分化細(xì)胞 不可逆地脫離細(xì)胞周期，喪失不可逆地脫離細(xì)胞周期，喪失分裂能力，但保持生理功能活動的細(xì)胞。分裂能力，但保持生理功能活動的細(xì)胞。休眠細(xì)胞休眠細(xì)胞 暫時離開細(xì)胞周期，不進行增殖，暫時離開細(xì)胞周期，不進行增殖，但在適當(dāng)刺激下可重新進入細(xì)胞周期的細(xì)胞，但在適當(dāng)刺激下可重新進入細(xì)胞周期的細(xì)胞，也稱也稱g0g0期細(xì)胞。期細(xì)胞。 二二 有絲分裂有絲分裂 細(xì)胞進行有絲分裂這段時間稱為細(xì)胞進行有絲分裂這段時間稱為有絲分裂期有絲分裂期。 根據(jù)形態(tài)學(xué)特征分為根據(jù)形態(tài)學(xué)特征分為5 5各階段：各階段：前期前期、前

7、中前中期期、中期中期、后期后期和和末期末期。 （一）前期（一）前期 主要變化是主要變化是染色體凝集染色體凝集、分裂極分裂極確定確定、核仁解體核仁解體及及核膜消失核膜消失。 1 1、 染色體凝集染色體凝集 染色質(zhì)高度螺旋化并逐漸染色質(zhì)高度螺旋化并逐漸縮短變粗為染色體。縮短變粗為染色體。 2 2、 分裂極的確定分裂極的確定 分裂極決定分裂的分裂極決定分裂的方向，是由紡錘體形成方向決定的，與方向，是由紡錘體形成方向決定的，與中心粒活性有關(guān)。中心?；钚杂嘘P(guān)。 3 3、 核仁解體核仁解體 核仁解體后，構(gòu)成核仁核仁解體后，構(gòu)成核仁的物質(zhì)分散在核液中，粘附在染色體上，的物質(zhì)分散在核液中，粘附在染色體上，分配

8、到子核中，參與新核仁的形成。分配到子核中，參與新核仁的形成。 4 4 、核膜消失、核膜消失 標(biāo)志著前期的結(jié)束。標(biāo)志著前期的結(jié)束。 （二）前中期（二）前中期 主要變化是主要變化是紡錘體的形成紡錘體的形成和和染染色體排列在赤道面上色體排列在赤道面上形成形成赤道板赤道板。 1 1 紡錘體的形成紡錘體的形成 紡錘體和染色體運動有關(guān)，紡錘體和染色體運動有關(guān)，染色體能排列到赤道板上及染色體能排列到赤道板上及2 2條染色單體各自條染色單體各自走向兩極，均有賴于紡錘體作用。紡錘體由走向兩極，均有賴于紡錘體作用。紡錘體由微微管管構(gòu)成，而微管是構(gòu)成，而微管是微管蛋白微管蛋白（包括（包括、兩種兩種亞單位）組裝而成的

9、。亞單位）組裝而成的。 2 2 、染色體向赤道面排列、染色體向赤道面排列 進入前中期，進入前中期，紡錘體微管進入中心區(qū)，部分微管自由端紡錘體微管進入中心區(qū)，部分微管自由端開始附著于著絲點上，形成染色體牽絲。開始附著于著絲點上，形成染色體牽絲。 個別染色體旋轉(zhuǎn)、振蕩，往返于兩端，紡個別染色體旋轉(zhuǎn)、振蕩，往返于兩端，紡錘體便試圖錘體便試圖“捕獲捕獲”染色體并將其排列在染色體并將其排列在赤道面上。并且，紡錘體對染色體的捕獲赤道面上。并且，紡錘體對染色體的捕獲的過程是隨機的。的過程是隨機的。 （三）中期（三）中期 染色體排列到染色體排列到赤道板上赤道板上，到到2 2條條染色單體染色單體開始趨向兩極，此

10、開始趨向兩極，此期的染色體濃縮成典型形態(tài)，在赤期的染色體濃縮成典型形態(tài)，在赤道面上形成赤道板。道面上形成赤道板。 （四）后期四）后期 姐妹染色單體分開姐妹染色單體分開后并移后并移向兩極。染色單體分開通常是著絲點向兩極。染色單體分開通常是著絲點先分開，然后先分開，然后2 2個染色單體的臂逐漸分個染色單體的臂逐漸分開，完全分開后就向兩極移動。開，完全分開后就向兩極移動。（五）末期（五）末期 從子染色體到達兩極到形成從子染色體到達兩極到形成2 2個子細(xì)個子細(xì)胞，包括胞，包括子核形成子核形成與與胞質(zhì)分裂胞質(zhì)分裂。 1 1、 子核的形成子核的形成 染色體的去濃縮：到達兩極的染色體膨脹、輪染色體的去濃縮：

11、到達兩極的染色體膨脹、輪廓消失，全部染色體構(gòu)成塊狀染色質(zhì)。廓消失，全部染色體構(gòu)成塊狀染色質(zhì)。 核仁出現(xiàn)：染色體核仁組織區(qū)參與核仁形成。核仁出現(xiàn)：染色體核仁組織區(qū)參與核仁形成。 核膜重新形成：在塊狀染色質(zhì)周圍，由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)核膜重新形成：在塊狀染色質(zhì)周圍，由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及原來崩解的核小泡重新組成核膜。及原來崩解的核小泡重新組成核膜。 2 2、 胞質(zhì)分裂胞質(zhì)分裂 以縊縮和起溝的以縊縮和起溝的方式完成方式完成 在細(xì)胞質(zhì)周邊有一個由在細(xì)胞質(zhì)周邊有一個由微絲組成的收縮環(huán)，它的緊縮使微絲組成的收縮環(huán)，它的緊縮使細(xì)胞發(fā)生縊縮，并起溝，使細(xì)胞細(xì)胞發(fā)生縊縮，并起溝，使細(xì)胞一分為二。一分為二。三三 、無絲分裂、無絲分裂 在在

12、結(jié)構(gòu)簡單結(jié)構(gòu)簡單的生物，常常進行的生物，常常進行無性生殖無性生殖，無性生，無性生殖也是以細(xì)胞分裂為基礎(chǔ)的，其不同于真核生物殖也是以細(xì)胞分裂為基礎(chǔ)的，其不同于真核生物的是無絲分裂。的是無絲分裂。 無絲分裂的無絲分裂的過程很簡單過程很簡單。如細(xì)菌的遺傳物質(zhì)全部。如細(xì)菌的遺傳物質(zhì)全部貯存在一個環(huán)形貯存在一個環(huán)形dnadna分子中，借一點附著于細(xì)胞分子中，借一點附著于細(xì)胞膜內(nèi)表面，這就是其基因組?；蚪M上的某一點膜內(nèi)表面，這就是其基因組?；蚪M上的某一點為復(fù)制起始點，沿兩個方向進行為復(fù)制起始點，沿兩個方向進行dnadna的復(fù)制，當(dāng)?shù)膹?fù)制，當(dāng)兩個移動的復(fù)制點在遠(yuǎn)端相遇時，兩個移動的復(fù)制點在遠(yuǎn)端相遇時，d

13、nadna復(fù)制就完復(fù)制就完成了。成了。 dnadna復(fù)制完成后，在復(fù)制完成后，在2 2個子代個子代dnadna基因附著基因附著點之間的區(qū)域，細(xì)胞膜內(nèi)陷，細(xì)胞壁隨之點之間的區(qū)域，細(xì)胞膜內(nèi)陷，細(xì)胞壁隨之向內(nèi)生長，細(xì)胞逐漸縊一分為二，結(jié)果每向內(nèi)生長，細(xì)胞逐漸縊一分為二，結(jié)果每個新細(xì)胞都含有相同的基因組。這個過程個新細(xì)胞都含有相同的基因組。這個過程又稱為二分裂。又稱為二分裂。四 、減數(shù)分裂 減數(shù)分裂是減數(shù)分裂是配子成熟配子成熟中進行的中進行的兩次連續(xù)兩次連續(xù)的分裂。的分裂。減數(shù)減數(shù)減數(shù)減數(shù)前期前期中期中期后期后期末期末期前期前期中期中期后期后期末期末期減數(shù)分裂減數(shù)分裂 （一）前期（一）前期 1 1 、

14、細(xì)線期細(xì)線期 細(xì)胞核中的染色體呈細(xì)線狀，此時染色細(xì)胞核中的染色體呈細(xì)線狀，此時染色體復(fù)制已完成，但光鏡下看不出染色單體，體復(fù)制已完成，但光鏡下看不出染色單體，所以每條染色體呈一條所以每條染色體呈一條細(xì)線細(xì)線，稱為染色線。，稱為染色線。盤旋凝縮的部分染色較深，稱染色粒。盤旋凝縮的部分染色較深，稱染色粒。 2 2 、偶線期、偶線期 每對形態(tài)、大小相同的每對形態(tài)、大小相同的同源染色體同源染色體從靠近從靠近核膜的某一點開始相互靠攏在一起，在相核膜的某一點開始相互靠攏在一起，在相同位置上的染色粒準(zhǔn)確配對，這個過程稱同位置上的染色粒準(zhǔn)確配對，這個過程稱為為聯(lián)會聯(lián)會。使得每對染色體形成一個二倍體。使得每對染

15、色體形成一個二倍體。聯(lián)會時同源染色體之間形成一種蛋白質(zhì)的聯(lián)會時同源染色體之間形成一種蛋白質(zhì)的復(fù)合結(jié)構(gòu)，稱為復(fù)合結(jié)構(gòu)，稱為聯(lián)會復(fù)合體聯(lián)會復(fù)合體，是在同源染，是在同源染色體間沿縱軸方向形成的。色體間沿縱軸方向形成的。 3 3 、粗線期、粗線期 染色體進一步螺旋化，變得短粗。光染色體進一步螺旋化，變得短粗。光鏡下可見每個二倍體都是由兩條同源鏡下可見每個二倍體都是由兩條同源染色體組成，每條染色體有染色體組成，每條染色體有2 2條姐妹染條姐妹染色單體連于一個著絲點。這樣每個二色單體連于一個著絲點。這樣每個二倍體含倍體含4 4條染色單體，稱為條染色單體，稱為四分體四分體。 同源染色體的染色單體間互稱為同源

16、染色體的染色單體間互稱為非姐非姐妹染色單體妹染色單體。粗線期過程較長，人的。粗線期過程較長，人的粗線期約為粗線期約為1616天。此期，在某些區(qū)域，天。此期，在某些區(qū)域，2 2條非姐妹染色單體間存在交叉，這代條非姐妹染色單體間存在交叉，這代表了它們之間發(fā)生了片段的交換表了它們之間發(fā)生了片段的交換。 4 4 、雙線期、雙線期 二倍體進一步螺旋化，縮短，二倍體進一步螺旋化，縮短，聯(lián)會復(fù)合體解體，聯(lián)會的同源染色體相互聯(lián)會復(fù)合體解體，聯(lián)會的同源染色體相互排斥發(fā)生分離，交叉點逐漸向兩端移動，排斥發(fā)生分離，交叉點逐漸向兩端移動，稱為交叉的端化。稱為交叉的端化。 5 5、終變期、終變期 二倍體高度螺旋化，變得

17、短二倍體高度螺旋化，變得短粗并移至核的周邊區(qū)，交叉數(shù)目減少，核粗并移至核的周邊區(qū)，交叉數(shù)目減少，核仁、核膜消失。仁、核膜消失。（二）中期（二）中期 各二倍體排列在各二倍體排列在赤道面赤道面上，紡錘上，紡錘體形成，紡錘絲的微管與著絲粒相體形成，紡錘絲的微管與著絲粒相連。一對同源染色體的著絲粒朝向連。一對同源染色體的著絲粒朝向兩極。兩極。 （三）后期（三）后期 二倍體中的同源染色體彼此分開，分別被二倍體中的同源染色體彼此分開，分別被紡錘絲拉向兩極，每一極只獲得同源染色紡錘絲拉向兩極，每一極只獲得同源染色體的一條，即二分體。由于粗線期中同源體的一條，即二分體。由于粗線期中同源染色體的非姐妹染色單體間

18、發(fā)生了染色體的非姐妹染色單體間發(fā)生了交換交換，所以，每條染色體的姐妹染色單體上所以，每條染色體的姐妹染色單體上dnadna組成并不相同。組成并不相同。 （四）末期（四）末期 各二分體移至兩極后，解旋、伸展，核膜各二分體移至兩極后，解旋、伸展，核膜重新形成。結(jié)果減數(shù)分裂的第一次分裂中，重新形成。結(jié)果減數(shù)分裂的第一次分裂中，成對的成對的同源染色體分離同源染色體分離，進入不同的細(xì)胞。，進入不同的細(xì)胞。分裂所形成的細(xì)胞中，染色體數(shù)目也減少分裂所形成的細(xì)胞中，染色體數(shù)目也減少了了一半一半。 第二次分裂的間期很短，并無第二次分裂的間期很短，并無dnadna的復(fù)制。的復(fù)制。 （五）前期（五）前期 每個二分體

19、凝縮，核膜每個二分體凝縮，核膜消失。消失。 （六）中期（六）中期 各二分體排列于赤道各二分體排列于赤道面上形成赤道板，著絲粒縱裂形成面上形成赤道板，著絲?？v裂形成2 2條條染色體。染色體。 （七）后期（七）后期 各染色體被紡錘絲拉各染色體被紡錘絲拉向兩極。向兩極。 （八）末期（八）末期 各染色體移至兩極后，各染色體移至兩極后，解旋伸展，分別形成細(xì)胞核。解旋伸展，分別形成細(xì)胞核。 上述兩次連續(xù)分裂的過程中，只上述兩次連續(xù)分裂的過程中，只在第一次分裂中染色體復(fù)制了一在第一次分裂中染色體復(fù)制了一次，所以，分裂結(jié)果所形成的次，所以，分裂結(jié)果所形成的4 4個個細(xì)胞中，染色體數(shù)目減少一半。細(xì)胞中，染色體數(shù)

20、目減少一半。第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞增殖周期的調(diào)控與疾病細(xì)胞增殖周期的調(diào)控與疾病一、基因的調(diào)節(jié)一、基因的調(diào)節(jié)二、激素的調(diào)節(jié)二、激素的調(diào)節(jié)三、蛋白因子的調(diào)節(jié)作用三、蛋白因子的調(diào)節(jié)作用 一一 、基因的調(diào)節(jié)、基因的調(diào)節(jié) （一）原癌基因（一）原癌基因 （二）抑癌基因（二）抑癌基因 一一 、基因的調(diào)節(jié)、基因的調(diào)節(jié) 真核細(xì)胞中，基因按一定時空程序性選擇真核細(xì)胞中，基因按一定時空程序性選擇地被地被激活激活，使細(xì)胞顯示出周期性的活動。，使細(xì)胞顯示出周期性的活動。 基因被激活后在細(xì)胞質(zhì)中合成蛋白質(zhì)，胞基因被激活后在細(xì)胞質(zhì)中合成蛋白質(zhì)，胞質(zhì)中的基因產(chǎn)物可以反饋，啟動細(xì)胞核內(nèi)質(zhì)中的基因產(chǎn)物可以反饋，啟動細(xì)胞核內(nèi)下一步基因

21、的表達，一個基因群帶動第二下一步基因的表達，一個基因群帶動第二個基因群，以此類推，完成整個細(xì)胞周期。個基因群，以此類推，完成整個細(xì)胞周期。 （一）原癌基因（一）原癌基因 1. c-erbb2 1. c-erbb2 基因基因 位于位于1717號染色體長臂上，編碼一種跨號染色體長臂上，編碼一種跨膜蛋白，結(jié)構(gòu)與表皮因子受體相似，主膜蛋白，結(jié)構(gòu)與表皮因子受體相似，主要通過基因擴增而被激活。要通過基因擴增而被激活。c-erbb2c-erbb2的的異常表達存在于多種腫瘤中，與腫瘤的異常表達存在于多種腫瘤中，與腫瘤的發(fā)生與演化相關(guān)。發(fā)生與演化相關(guān)。 細(xì)胞表面細(xì)胞表面c-erbb2c-erbb2基因產(chǎn)物的減少

22、可有基因產(chǎn)物的減少可有效抑制相關(guān)腫瘤的增殖及致瘤性，同時效抑制相關(guān)腫瘤的增殖及致瘤性，同時c-erbb2c-erbb2表達的下調(diào)減弱了表皮細(xì)胞生長表達的下調(diào)減弱了表皮細(xì)胞生長因子的細(xì)胞增殖促進效應(yīng)。因子的細(xì)胞增殖促進效應(yīng)。 2. c-abl2. c-abl基因基因 編碼產(chǎn)物是一種非受體型的酪氨酸激酶類，編碼產(chǎn)物是一種非受體型的酪氨酸激酶類，c-ablc-abl于其他蛋白形成融合蛋白于其他蛋白形成融合蛋白gag-ablgag-abl以以及及abl-bcrabl-bcr之后，獲得惡性轉(zhuǎn)化功能，這是之后，獲得惡性轉(zhuǎn)化功能，這是 c-ablc-abl癌基因主要的激活形式。但在某些成癌基因主要的激活形式

23、。但在某些成纖維細(xì)胞系中表達纖維細(xì)胞系中表達c-ablc-abl，甚至是，甚至是v-ablv-abl，在癌基因過度表達的情況下還可誘導(dǎo)細(xì)胞在癌基因過度表達的情況下還可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯。周期阻滯。 經(jīng)經(jīng)mattionimattioni等研究表明，有雌激素存等研究表明，有雌激素存在時，這種融合蛋白具有致瘤作用，在時，這種融合蛋白具有致瘤作用，無雌激素時則是對細(xì)胞增殖的抑制作無雌激素時則是對細(xì)胞增殖的抑制作用。用。 （二）抑癌基因（二）抑癌基因 1.p531.p53和和p21p21基因基因 野生型野生型p53p53（wt53wt53）基因可誘導(dǎo)細(xì)胞增長，）基因可誘導(dǎo)細(xì)胞增長，停止于停止于g1g1晚期

24、，延長細(xì)胞周期，使受損晚期，延長細(xì)胞周期，使受損的的dnadna得以修復(fù)。得以修復(fù)。 p53 p53誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的遺傳基因群（誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的遺傳基因群（gadd45gadd45、mdm2mdm2、 p21 p21、baxbax等）參與抑制細(xì)胞增殖，等）參與抑制細(xì)胞增殖，與與p53p53生理功能直接相關(guān)。生理功能直接相關(guān)。 wt53 wt53抑制細(xì)胞增殖的機制是，抑制細(xì)胞增殖的機制是，wt53wt53可誘導(dǎo)可誘導(dǎo)一種一種g1g1細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶基因（即細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶基因（即cip1cip1，稱為，稱為p21p21）的表達，從而抑制細(xì)胞）的表達，從而抑制細(xì)胞增殖。增殖。 p21 p21作為增

25、殖抑制調(diào)節(jié)中心，被稱為作為增殖抑制調(diào)節(jié)中心，被稱為p53p53抑抑癌功能的中介體。不同類型的細(xì)胞，癌功能的中介體。不同類型的細(xì)胞，p21p21都具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖功能。都具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖功能。 p p2121與細(xì)胞老化、細(xì)胞增殖休止、細(xì)胞分與細(xì)胞老化、細(xì)胞增殖休止、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等相關(guān)聯(lián)，主要與化、細(xì)胞凋亡等相關(guān)聯(lián)，主要與p p2121具有具有抑制抑制cdkcdk激酶活性密切相關(guān)。激酶活性密切相關(guān)。 p p2121不僅通不僅通過抑制過抑制cdkcdk活性阻礙活性阻礙dnadna復(fù)制。參與復(fù)制。參與p53p53介介導(dǎo)的細(xì)胞增殖抑制機構(gòu)，而且在正常細(xì)胞導(dǎo)的細(xì)胞增殖抑制機構(gòu)，而且在正常細(xì)胞

26、周期，周期，dnadna復(fù)制以及復(fù)制以及dnadna修復(fù)中承擔(dān)重要的修復(fù)中承擔(dān)重要的調(diào)節(jié)作用。調(diào)節(jié)作用。 2.rb2.rb基因基因 rb rb基因位于人類染色體基因位于人類染色體13p14,13p14,轉(zhuǎn)錄產(chǎn)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物物prbprb是轉(zhuǎn)錄機構(gòu)主要的轉(zhuǎn)錄信號連是轉(zhuǎn)錄機構(gòu)主要的轉(zhuǎn)錄信號連接物，與正常細(xì)胞和癌變細(xì)胞都相關(guān)，接物，與正常細(xì)胞和癌變細(xì)胞都相關(guān)，在整個細(xì)胞周期中行使制動器功能，在整個細(xì)胞周期中行使制動器功能，一旦缺失或變異將使細(xì)胞周期失控。一旦缺失或變異將使細(xì)胞周期失控。 3.p16mts1 3.p16mts1基因基因 p16 p16基因突變和缺失廣泛存在于各種基因突變和缺失廣泛存在于各種消

27、化系腫瘤中，在食管癌、胰腺癌及消化系腫瘤中，在食管癌、胰腺癌及胃癌中都檢測到胃癌中都檢測到p16p16基因的高頻率突變基因的高頻率突變和缺失，且在消化系腫瘤發(fā)生發(fā)展中，和缺失，且在消化系腫瘤發(fā)生發(fā)展中，p16p16基因的純合缺失比基因突變發(fā)揮的基因的純合缺失比基因突變發(fā)揮的作用更重要。作用更重要。 4.apc4.apc基因基因 最初是在結(jié)腸腺瘤性息肉病人中發(fā)現(xiàn)最初是在結(jié)腸腺瘤性息肉病人中發(fā)現(xiàn)的，其突變導(dǎo)致正常組織惡變的關(guān)鍵的，其突變導(dǎo)致正常組織惡變的關(guān)鍵在于所編碼的蛋白產(chǎn)物的改變。在于所編碼的蛋白產(chǎn)物的改變。二二 、激素的調(diào)節(jié)、激素的調(diào)節(jié) （一）鈣調(diào)素（一）鈣調(diào)素 （二）性激素（二）性激素 （

28、一）鈣調(diào)素（一）鈣調(diào)素 研究表明，鈣調(diào)素（研究表明，鈣調(diào)素（camcam）在）在g1g1期期ss、g2mg2m和和m m中期中期mm后期后期3 3個位點對細(xì)胞周期進行調(diào)個位點對細(xì)胞周期進行調(diào)節(jié)，即節(jié)，即camcam可加速可加速g1g1至至s s期、期、g2g2至至m m期和期和m m中中期至后期的過渡。期至后期的過渡。 （二）性激素（二）性激素 1 1 、性激素對免疫細(xì)胞增殖的影響、性激素對免疫細(xì)胞增殖的影響 （1 1）對）對t t細(xì)胞細(xì)胞 對外周血淋巴細(xì)胞的研究對外周血淋巴細(xì)胞的研究證實，證實，cd8cd8細(xì)胞存在雌激素受體，而細(xì)胞存在雌激素受體，而cd4+cd4+細(xì)細(xì)胞則未發(fā)現(xiàn)。同時，雌激

29、素可通過胞則未發(fā)現(xiàn)。同時，雌激素可通過cd8+cd8+細(xì)細(xì)胞上的雌激素受體減弱胞上的雌激素受體減弱tsts細(xì)胞的抑制活性細(xì)胞的抑制活性。 （2 2）對）對b b細(xì)胞細(xì)胞 雌激素對雌激素對b b細(xì)胞進行負(fù)細(xì)胞進行負(fù)調(diào)節(jié)，且各種濃度的雌激素對免疫系統(tǒng)都調(diào)節(jié)，且各種濃度的雌激素對免疫系統(tǒng)都有影響。有影響。 近年來的研究表明，雌激素是通過影響淋近年來的研究表明，雌激素是通過影響淋巴組織和淋巴細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸水平從而調(diào)巴組織和淋巴細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸水平從而調(diào)控淋巴細(xì)胞前體的發(fā)育和功能的?？亓馨图?xì)胞前體的發(fā)育和功能的。 2.2.性激素對骨細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)作用性激素對骨細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)作用 （1 1）內(nèi)源性激素與骨增

30、殖）內(nèi)源性激素與骨增殖 在人成骨樣在人成骨樣細(xì)胞上已發(fā)現(xiàn)雌激素受體（細(xì)胞上已發(fā)現(xiàn)雌激素受體（erer），雌激素），雌激素可使成骨細(xì)胞活性降低，阻止骨吸收，降可使成骨細(xì)胞活性降低，阻止骨吸收，降低骨重塑，即骨吸收、骨形成在較低水平低骨重塑，即骨吸收、骨形成在較低水平上保持平衡。而骨也存在孕激素受體上保持平衡。而骨也存在孕激素受體（prpr），孕激素可直接作用于成骨細(xì)胞使），孕激素可直接作用于成骨細(xì)胞使骨吸收、骨形成在較高水平保持平衡。骨吸收、骨形成在較高水平保持平衡。（2 2）外源性激素與骨增殖）外源性激素與骨增殖 外源性激素可減少骨外源性激素可減少骨密質(zhì)、骨松質(zhì)的丟失，使全身骨量增加，可用于密

31、質(zhì)、骨松質(zhì)的丟失，使全身骨量增加，可用于因雌激素缺乏造成的骨質(zhì)疏松。因雌激素缺乏造成的骨質(zhì)疏松。 機制：直接作用于人成骨細(xì)胞上雌激素受體，減機制：直接作用于人成骨細(xì)胞上雌激素受體，減少骨丟失；通過抑制甲狀旁腺素介導(dǎo)的骨吸收和少骨丟失；通過抑制甲狀旁腺素介導(dǎo)的骨吸收和加快加快1 1，25-25-（ohoh）2d32d3在腎的合成，使小腸和腎在腎的合成，使小腸和腎小管重吸收鈣增加，升高了骨鈣，刺激成骨細(xì)胞小管重吸收鈣增加，升高了骨鈣，刺激成骨細(xì)胞加速骨形成。加速骨形成。三三 蛋白因子的調(diào)節(jié)作用蛋白因子的調(diào)節(jié)作用 （一）（一）正調(diào)控蛋白正調(diào)控蛋白 （二）（二）負(fù)調(diào)控蛋白負(fù)調(diào)控蛋白 （三）（三）內(nèi)源性

32、增殖抑制因子內(nèi)源性增殖抑制因子 （一）正調(diào)控蛋白（一）正調(diào)控蛋白 包括包括周期素周期素（cyclincyclin）和）和周期素依賴的周期素依賴的激酶激酶（cdkcdk），二者形成復(fù)合物才能發(fā)揮），二者形成復(fù)合物才能發(fā)揮作用。周期素分為作用。周期素分為a-h8a-h8種亞型，種亞型，cdkcdk分為分為1-771-77種亞型。周期素種亞型。周期素d d在正常細(xì)胞中的功在正常細(xì)胞中的功能是促進細(xì)胞周期，其中能是促進細(xì)胞周期，其中d1d1進入細(xì)胞周期進入細(xì)胞周期即有表達，即有表達，g1g1后期達高峰，后期達高峰，是控制是控制g1g1期轉(zhuǎn)期轉(zhuǎn)換到換到s s期期的關(guān)鍵因子。的關(guān)鍵因子。 （二）負(fù)調(diào)控蛋白

33、（二）負(fù)調(diào)控蛋白 目前已知的有兩類：一類為目前已知的有兩類：一類為ink4ink4家族家族，特，特異性抑制異性抑制cdk4-cdk4-周期素周期素d1d1、cdk6-cdk6-周期素周期素d d復(fù)復(fù)合物的磷酸化激酶活性；另一類為合物的磷酸化激酶活性；另一類為周期素周期素抑制蛋白抑制蛋白（cipcip）和）和激酶抑制蛋白激酶抑制蛋白（kipkip）家族，能抑制大多數(shù)家族，能抑制大多數(shù)cdk-cdk-周期素的磷酸化周期素的磷酸化激酶活性。激酶活性。 （三）內(nèi)源性增殖抑制因子（三）內(nèi)源性增殖抑制因子 抑制因子是細(xì)胞中產(chǎn)生的，具有組織特異抑制因子是細(xì)胞中產(chǎn)生的，具有組織特異性的，抑制生長的調(diào)節(jié)劑分子，

34、作用于細(xì)性的，抑制生長的調(diào)節(jié)劑分子，作用于細(xì)胞本身。胞本身。 有以下性質(zhì)：體內(nèi)或體外均能抑制有絲分裂，有以下性質(zhì)：體內(nèi)或體外均能抑制有絲分裂，且有組織特異性；無種間差異；制造因子且有組織特異性；無種間差異；制造因子的組織即是該因子作用的靶組織；對有絲的組織即是該因子作用的靶組織；對有絲分裂的作用是可逆的，對細(xì)胞無損害作用。分裂的作用是可逆的，對細(xì)胞無損害作用。第三節(jié)細(xì)胞增殖與疾病發(fā)生發(fā)展及治療的關(guān)系第三節(jié)細(xì)胞增殖與疾病發(fā)生發(fā)展及治療的關(guān)系 一、再生一、再生二、腫瘤二、腫瘤 一一 、再生、再生 骨組織的再生骨組織的再生 胰島胰島細(xì)胞的再生細(xì)胞的再生 神經(jīng)組織的再生神經(jīng)組織的再生（一）骨組織的再生

35、（一）骨組織的再生 再生是指缺損區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)。研究證明，再生是指缺損區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)。研究證明，牙周組織再生來源于牙槽骨和牙周韌帶的前體細(xì)牙周組織再生來源于牙槽骨和牙周韌帶的前體細(xì)胞。體內(nèi)軟骨細(xì)胞是受多種生長因子的共同調(diào)節(jié)，胞。體內(nèi)軟骨細(xì)胞是受多種生長因子的共同調(diào)節(jié)，不同生長因子可能作用于不同的生長周期，一種不同生長因子可能作用于不同的生長周期，一種生長因子可調(diào)節(jié)其他生長因子的表達和活性，聯(lián)生長因子可調(diào)節(jié)其他生長因子的表達和活性，聯(lián)合應(yīng)用可增強效果，但基本效應(yīng)因子是堿性成纖合應(yīng)用可增強效果，但基本效應(yīng)因子是堿性成纖維細(xì)胞生長因子（維細(xì)胞生長因子（bfgfbfgf）。）。（二）神經(jīng)組織的

36、再生（二）神經(jīng)組織的再生 不少學(xué)者將堿性成纖維生長因子（不少學(xué)者將堿性成纖維生長因子（bfgfbfgf）用于神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)和損傷的模型中，發(fā)現(xiàn)用于神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)和損傷的模型中，發(fā)現(xiàn)其具有廣泛的促神經(jīng)再生作用，提示其具有廣泛的促神經(jīng)再生作用，提示bfgfbfgf表達增多是神經(jīng)損傷后的修復(fù)反應(yīng)，在體表達增多是神經(jīng)損傷后的修復(fù)反應(yīng)，在體外具有促進、保護神經(jīng)細(xì)胞的作用。外具有促進、保護神經(jīng)細(xì)胞的作用。 施萬細(xì)胞（施萬細(xì)胞（scsc）分裂增殖是周圍神經(jīng)再生）分裂增殖是周圍神經(jīng)再生的重要環(huán)節(jié)，研究表明的重要環(huán)節(jié)，研究表明bfgfbfgf可能正是通過可能正是通過促進促進scsc分裂增殖起作用的。分裂增殖起作用的

37、。 （三）胰島（三）胰島細(xì)胞的再生細(xì)胞的再生 分析葡萄糖對分析葡萄糖對細(xì)胞增殖的作用，見細(xì)胞周期各細(xì)胞增殖的作用，見細(xì)胞周期各時期變化與葡萄糖無關(guān)，說明葡萄糖是調(diào)節(jié)部分時期變化與葡萄糖無關(guān)，說明葡萄糖是調(diào)節(jié)部分細(xì)胞進入細(xì)胞進入“可增值部分（可增值部分（pcpc）”，使之進入細(xì)胞，使之進入細(xì)胞周期循環(huán)中增殖。這與一般的調(diào)節(jié)機制相同，即周期循環(huán)中增殖。這與一般的調(diào)節(jié)機制相同，即進入細(xì)胞周期后與起始刺激因子一系列的調(diào)節(jié)物進入細(xì)胞周期后與起始刺激因子一系列的調(diào)節(jié)物調(diào)節(jié)。用不同刺激條件觀察細(xì)胞周期可估計最大調(diào)節(jié)。用不同刺激條件觀察細(xì)胞周期可估計最大pcpc，即能夠再生的部分細(xì)胞。，即能夠再生的部分細(xì)胞。

38、 二、二、 腫瘤腫瘤 腫瘤細(xì)胞周期與用藥腫瘤細(xì)胞周期與用藥 消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞增殖周期調(diào)控消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞增殖周期調(diào)控 甲狀腺癌的發(fā)生與細(xì)胞增殖周期調(diào)控甲狀腺癌的發(fā)生與細(xì)胞增殖周期調(diào)控 子宮粘膜病變與細(xì)胞增殖子宮粘膜病變與細(xì)胞增殖 鼻咽癌于細(xì)胞增殖鼻咽癌于細(xì)胞增殖 腫瘤組織生長快速的原因之一是，分裂后腫瘤組織生長快速的原因之一是，分裂后的子細(xì)胞大多立即進入下一個周期并失去的子細(xì)胞大多立即進入下一個周期并失去控制，僅極少細(xì)胞停留在控制，僅極少細(xì)胞停留在g0g0期。再者，期。再者，g0g0期細(xì)胞比較少，就有較多的細(xì)胞參與細(xì)胞期細(xì)胞比較少，就有較多的細(xì)胞參與細(xì)胞周期，細(xì)胞倍增時間就短了

39、。另外，腫瘤周期，細(xì)胞倍增時間就短了。另外，腫瘤組織可由單個組織可由單個“干細(xì)胞干細(xì)胞”，可能就是，可能就是g0g0細(xì)細(xì)胞按對數(shù)增加。胞按對數(shù)增加。 為此，治療腫瘤時，除必須徹底消滅增為此，治療腫瘤時，除必須徹底消滅增殖的腫瘤細(xì)胞外，對殖的腫瘤細(xì)胞外，對g0g0細(xì)胞的殺傷是病人細(xì)胞的殺傷是病人是否能有長期緩解的關(guān)鍵問題。是否能有長期緩解的關(guān)鍵問題。 （一）腫瘤細(xì)胞周期與用藥（一）腫瘤細(xì)胞周期與用藥 1 1 、細(xì)胞周期與抗癌藥物分類、細(xì)胞周期與抗癌藥物分類 根據(jù)藥物對細(xì)胞周期的作用關(guān)系，把抗癌藥物分根據(jù)藥物對細(xì)胞周期的作用關(guān)系，把抗癌藥物分為兩類：為兩類： 細(xì)胞周期非特異性藥物破壞細(xì)胞周期非特異

40、性藥物破壞dnadna合成，也影響合成，也影響rnarna和蛋白質(zhì)合成，對增殖性和非增殖性細(xì)胞都和蛋白質(zhì)合成，對增殖性和非增殖性細(xì)胞都具殺傷力。具殺傷力。 細(xì)胞周期特異性藥物主要是抑制細(xì)胞周期特異性藥物主要是抑制dnadna合成，殺合成，殺傷進入細(xì)胞周期即處于增殖狀態(tài)的細(xì)胞。傷進入細(xì)胞周期即處于增殖狀態(tài)的細(xì)胞。 2 2、 給藥時間和細(xì)胞周期的關(guān)系給藥時間和細(xì)胞周期的關(guān)系 治療腫瘤給藥時間一般相當(dāng)于腫瘤治療腫瘤給藥時間一般相當(dāng)于腫瘤細(xì)胞細(xì)胞1212個增殖周期，使增殖周期中個增殖周期，使增殖周期中的瘤細(xì)胞都經(jīng)受藥物作用，提高殺的瘤細(xì)胞都經(jīng)受藥物作用，提高殺傷腫瘤的百分率。間隔時間不宜超傷腫瘤的百分

41、率。間隔時間不宜超過過s s期長度，否則效果不佳或無效。期長度，否則效果不佳或無效。 3 3、 對細(xì)胞周期外細(xì)胞的殺滅對細(xì)胞周期外細(xì)胞的殺滅 當(dāng)那些增殖的細(xì)胞被殺傷后，腫瘤縮小，當(dāng)那些增殖的細(xì)胞被殺傷后，腫瘤縮小，g0g0細(xì)胞可能轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋臣?xì)胞，即進入增殖細(xì)胞可能轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋臣?xì)胞，即進入增殖周期，導(dǎo)致縮小的腫瘤迅速增長。因此，周期，導(dǎo)致縮小的腫瘤迅速增長。因此，對對g0g0細(xì)胞的殺滅是腫瘤病人能否取得長期細(xì)胞的殺滅是腫瘤病人能否取得長期緩解的關(guān)鍵問題。緩解的關(guān)鍵問題。 4 4 、同步化療法、同步化療法 腫瘤細(xì)胞中的細(xì)胞處于細(xì)胞周期的不同階腫瘤細(xì)胞中的細(xì)胞處于細(xì)胞周期的不同階段，為發(fā)揮周期性藥物的作用，設(shè)計了同段，為發(fā)揮周期性藥物的作用，設(shè)計了同步化療法。步化療法。 先用一種藥物把瘤細(xì)胞阻斷在周期的某一先用一種藥物把瘤細(xì)胞阻斷在周期的某一階段，之后把藥物撤除。腫瘤細(xì)胞便從阻階段，之后把藥物撤除。腫瘤細(xì)胞便從阻抑點同步前進，當(dāng)達一階段時用針對性藥抑點同步前進，當(dāng)達一