國際國內(nèi)藥害事件

1、藥害事件藥害事件藥害事件藥害事件 藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病是 不合理用藥的兩種最常見表現(xiàn)。 藥物在給予人們健康與生存希望的同時 ，由于不合理使用，導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病如影隨形，極端體現(xiàn)為藥害事件的發(fā)生。 經(jīng)百年來世界上致死、致殘的藥害事件屢屢發(fā)生，我國近年來藥害事件的頻發(fā)也令人擔(dān)憂。 以下列舉歷史上的部分藥害事件。世界歷史上的藥害事件世界歷史上的藥害事件甘汞作為幼兒的輕瀉藥和驅(qū)蟲藥引發(fā)肢端疼痛病國外用汞和汞化合物作為藥物已有1000多年的歷史，在阿拉伯國家應(yīng)用含汞的軟膏治療慢性皮膚病、麻風(fēng)等。哥倫布遠(yuǎn)航歸來后，歐洲流行梅毒，汞劑成為治療梅毒的唯一有效藥物。在英聯(lián)邦，嬰兒用的牙粉、尿布

2、漂洗粉中含有汞和汞化合物，并曾經(jīng)廣泛用甘汞（氯化亞汞）作為幼兒的輕瀉藥和驅(qū)蟲藥。1890年以后，首先在英國，然后在其它國家不斷發(fā)現(xiàn)一些兒童發(fā)生肢端疼痛病，同時還有口腔發(fā)炎、牙齦腫脹、流涎、脫發(fā)、牙齒脫落等臨床癥狀和體征。經(jīng)過長期的流行病學(xué)調(diào)查，證明許多病人是由于使用含汞藥物所致。僅在英格蘭和威爾士地區(qū)，在19391948年間死于含汞藥物中毒的兒童就有585人，其中多數(shù)是3歲以下的兒童。氨基比林致白細(xì)胞減少癥氨基比林是1893年合成的一種解熱鎮(zhèn)痛藥，1897年開始在歐洲上市，約1909年進入美國市場。1922年以后，德國、英國、丹麥、瑞士、比利時和美國等國家逐漸發(fā)現(xiàn)，許多服用過此藥的病人出現(xiàn)口腔

3、炎，發(fā)熱咽喉痛等癥狀。臨床檢驗結(jié)果為白細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞減少癥，調(diào)查證明二者有因果關(guān)系。最終證實，氨基比林可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏。從1931年到1934年，僅美國一個國家死于氨基比林引起白細(xì)胞減少癥的就有1981人，歐洲死亡200余人。1938年，美國決定把氨基比林從合法藥品目錄中取消，1940年以后，該國這種病人迅速減少。在丹麥，從30年代起就完全禁用該藥，在19511957年間調(diào)查時，沒有再發(fā)生由氨基比林引起的粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥。磺胺制劑致腎功能衰竭磺胺類藥于20世紀(jì)30年代問世。1937年秋天，美國田納西州Massengill公司用工業(yè)溶劑二甘醇代替乙醇和糖來生產(chǎn)一種磺胺制劑，供應(yīng)該國

4、南方的幾個州，用于治療感染性疾病。到這一年910月間，這些地方忽然發(fā)現(xiàn)腎功能衰竭的病人大量增加。經(jīng)調(diào)查，由于服用這 種磺胺酏劑而發(fā)生腎功能衰竭的有358人，死亡107人。尸檢表明腎臟嚴(yán)重?fù)p害，死于尿毒癥，究其原因，主要是二甘醇在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害所致。三苯乙醇致白內(nèi)障 三苯乙醇是20世紀(jì)50年代后期，美國默利爾公司生產(chǎn)的一種降膽固醇藥物。1961年以后患者服用后出現(xiàn)皮膚干燥、頭發(fā)脫落、白內(nèi)障等癥狀，以后其他醫(yī)院也有類似報告。在強大的輿論壓力下，該公司于1962年被迫宣布停止該藥的生產(chǎn)并從市場上撤回產(chǎn)品。由于該藥品的不良反應(yīng)潛伏期長，有些病人在停藥一年后還會發(fā)病，估計在幾十萬服藥者中，

5、發(fā)生白內(nèi)障的約有l(wèi)000多人 氯碘羥喹致亞急性脊髓視神經(jīng)病氯碘羥喹是1933年上市的抗阿米巴藥物，后來發(fā)現(xiàn)它能防治旅行者腹瀉，迅速風(fēng)行許多國家，包括日本。50年代后期，日本醫(yī)生發(fā)現(xiàn)有許多病人患亞急性脊髓視神經(jīng)病(簡稱SMON病)，患者可有雙足麻木、刺痛、無力、癱瘓、失明等癥狀。由于各地報告的類似病例越來越多，日本厚生省于1967年撥出?？?，成立專門委員會對該病的病因進行流行病學(xué)調(diào)查。委員會里包括微生物學(xué)、藥理學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)及其它臨床學(xué)科等方面的專家64人。4年以后，到1971年，才查清氯碘羥喹與SMON病的因果關(guān)系。據(jù)統(tǒng)計，日本各地因服用此藥而患SMON病的有110

6、00多人，死亡幾百人。 孕婦服用黃體酮致女嬰外生殖器男性化 許多地方曾廣泛應(yīng)用黃體酮來防治流產(chǎn)。后來發(fā)現(xiàn)孕婦應(yīng)用孕激素來保胎會導(dǎo)致女嬰外生殖器男性化，據(jù)統(tǒng)計， 1939年1950年這樣的病人達(dá)600多例，只是激素類藥物致畸的典型案例。非那西丁致嚴(yán)重腎損害 非那西丁系解熱鎮(zhèn)痛藥，1953年以后歐洲許多國家，特別是瑞士、當(dāng)時的西德和捷克、斯堪的納維亞國家忽然發(fā)現(xiàn)腎臟病人大量增加，經(jīng)過調(diào)查證實主要是由于服用非那西丁所致。這種病例歐洲報告了2000例，美國報告了100例，加拿大報告了45例，有幾百人死于慢性腎功能衰竭。有的病人即使停用非那西丁長達(dá)8年以后，還可因腎功能衰竭而死亡。己烯雌酚致女嬰陰道癌

7、己烯雌酚也是一種廣泛用于治療先兆流產(chǎn)的藥物。l9661969年間，美國波士頓市婦科醫(yī)院在短時間里遇到8個十多歲的女病人患陰道癌，比同齡組二十世紀(jì)以來報道的陰道癌總數(shù)還多。通過流行病學(xué)調(diào)查，證明這種情況與患者的母親在懷孕期服用己烯雌酚保胎有關(guān)，服藥婦女所生的女兒患此癌的危險性比不服此藥的大132倍。 在這8個病例以后，其它醫(yī)院也陸續(xù)有所報道。到1972年，各地共收集到91名825歲的陰道癌患者，其中49名患者的母親在懷孕期間肯定服用過己烯雌酚。這個案例說明，己烯雌酚的這種不良反應(yīng)要在幾年、十幾年甚至二十年后在下一代身上才暴露出來。苯甲醇致肌肉萎縮 20世紀(jì)后期，苯甲醇廣泛用作青霉素鉀鹽的注射溶媒

8、，減緩青霉素鉀鹽肌肉注射所導(dǎo)致的劇痛。多年后，單我國就發(fā)生注射部位臀大肌萎縮者約為1000萬例，主要臨床表現(xiàn)為步態(tài)異常，雙側(cè)并列呈八字形，不能翹“二郎腿”，站立式雙下肢輕度外旋，雙膝分開呈現(xiàn)“蛙形腿”，體檢時可見臀部注射部位皮膚凹陷或臀部正常外形消失，而且病癥無法恢復(fù)。四環(huán)素導(dǎo)致兒童牙齒黃染 四環(huán)素類藥口服吸收后能在血液中保持一定的有效濃度。由于對人體鈣離子有親和力，四環(huán)素類藥可與鈣結(jié)合，生成一種四環(huán)素鈣的黃色復(fù)合物。如果牙冠正在發(fā)育鈣化階段，這種復(fù)合物就沉積在牙冠上，使長出的牙齒發(fā)育不全并出現(xiàn)黃染現(xiàn)象。 四環(huán)素在我國20世紀(jì)60-70年 代初大量應(yīng)用，導(dǎo)致60-70年 代出生的兒童長四環(huán)素牙

9、的 概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他時期出生的 兒童，使60-70年代出生的人 永遠(yuǎn)帶著出生年代的烙印。拜斯亭致肌肉無力和致死性橫紋肌溶解2001年8月8日，拜耳公司宣布：即日起從全球醫(yī)藥市場（除日本外）主動撤出其降膽固醇藥物拜斯亭（西立伐他?。?。拜耳公司做出這一決定的主要原因是因為有越來越多的報告證實，拜斯亭單用及和吉非羅齊聯(lián)合使用時，出現(xiàn)了肌肉無力和致死性橫紋肌溶解的副反應(yīng)。橫紋肌溶解是一種罕見的潛在威脅生命的不良反應(yīng)，開始的癥狀為肌肉無力、疼痛，嚴(yán)重的可能引起腎臟損害。拜斯亭于1997年上市，1999年進入中國市場。自拜斯亭推入市場后，全世界80多個國家有超過600萬患者使用該藥，美國FDA收到31例因

10、拜斯亭引起橫紋肌溶解導(dǎo)致死亡的報告，其中在12例報告中患者聯(lián)合使用了吉非羅齊。全球共有52例因服用拜斯亭產(chǎn)生橫紋肌溶解所致的死亡報告。據(jù)FDA資料記錄，拜斯亭引起致死性橫紋肌溶解反應(yīng)顯著多于已經(jīng)上市的其它同類產(chǎn)品，且多發(fā)生在大劑量及和吉非羅齊等其它降脂藥物的聯(lián)合使用中。異丙腎上腺素致心動過速和心律失常 1960-1966年，澳大利亞、美國用異丙腎上腺素氣霧劑治療哮喘。由于患者在哮喘發(fā)作時可以自己使用該氣霧噴霧劑緩解病情，使用上頗為方便，因此受到患者的青睞。后來發(fā)現(xiàn)它會引起心動過速和心律失常，死亡人數(shù)超過3500人。 英國藥物安全委員會經(jīng)過兩年調(diào)查，證實死因大多是由于過量吸入異丙腎上腺素氣霧劑所

11、致。一方面，人哮喘發(fā)作時，動脈血氧降低，服用異丙腎上腺素會使血壓下降，血壓降低到一定程度，可致心跳停止。另一方面，長期應(yīng)用氣霧劑可產(chǎn)生耐受，使用量逐漸加大，最后導(dǎo)致服用大量異丙腎上腺素也不能緩解支氣管痙攣，最終導(dǎo)致病死率增加。馬兜鈴酸腎病事件 馬兜鈴酸腎病群體性事件，首次被公開披露是在1993年的比利時。比利時發(fā)生婦女服用含廣防己的減肥丸導(dǎo)致嚴(yán)重腎病。后經(jīng)政府調(diào)查，發(fā)現(xiàn)大概10000名服用該藥的婦女中至少有110人罹患晚期腎衰竭，其中66人進行腎移植。1999年英國又報道了2名婦女因服用含有關(guān)木通的草藥茶治療濕疹導(dǎo)致晚期腎衰竭事件。因廣防己、關(guān)木通等中藥含有共同的致病成分馬兜鈴酸，回來國際上將

12、此類情況改稱為“馬兜鈴酸腎病” 國內(nèi)近年的藥害事件國內(nèi)近年的藥害事件關(guān)木通事件龍膽瀉肝丸是個歷史悠久的古方，原配方的藥味中有“木通”，主要指木通科的白木通或毛茛科的川木通，這兩類木通均不含馬兜鈴酸。但在20世紀(jì)30年代，東北盛產(chǎn)的關(guān)木通首次進入關(guān)內(nèi)，并逐漸占領(lǐng)了市場。到了80年代已被全國廣泛應(yīng)用，于是白木通退出市場，難以尋覓。關(guān)木通是一味常用中藥，具有清熱利濕功用，曾是臨床廣泛使用的中成藥龍膽瀉肝丸的主要藥味。但關(guān)木通含有馬兜鈴酸，對腎臟有較強的毒性，可以損害腎小管功能，導(dǎo)致腎功能衰竭。由于龍膽瀉肝丸的廣泛使用，馬兜鈴酸腎病在中國悄悄地、快速地蔓延。國人并非沒有注意到關(guān)木通的腎毒害作用，只是諸

13、多研究、報道、文獻(xiàn)和報告都沒有引起當(dāng)局的重視?？梢钥隙ǎ?003年前，國內(nèi)馬兜鈴酸腎病的患者已經(jīng)大面積存在，但因為個案的分散性，人們沒有把事件系統(tǒng)的聯(lián)系在一起思考。2003年2月，新華社記者朱玉龍膽瀉肝丸是清火良藥還是“致病”根源？等系列報道，最終將龍膽瀉肝丸與馬兜鈴酸腎病聯(lián)系到一起。全國有200多家藥廠都曾生產(chǎn)含關(guān)木通的龍膽瀉肝丸，致病人數(shù)約10萬人 魚腥草注射劑事件上世紀(jì)60年代，我國科技人員即開始魚腥草注射劑的研制，70年代開發(fā)成功并上市使用。該藥是臨床常用抗菌藥物，在抗病毒、退熱等方面療效可靠、速度快，具有不產(chǎn)生抗藥性、價格低廉等優(yōu)點，被稱作“中藥抗生素”。這被視為傳統(tǒng)中藥發(fā)展為現(xiàn)代中

14、藥制劑的成功典范之一。2003年“非典”期間，魚腥草注射液是衛(wèi)生部從上萬種中藥中推薦的8種抗SARS中藥之一。之后又被推薦用于抗擊禽流感。由于是為數(shù)不多療效確切的藥物之一，功勛卓著，曾被譽稱為“非典功臣”?！胺堑洹敝螅a(chǎn)魚腥草類注射劑（包括部分復(fù)方制劑）的企業(yè)如雨后春筍。2000年之前，全國只有10多家單位生產(chǎn)，至2006年已擴增為195家。但同時以魚腥草注射液為代表的此類產(chǎn)品的不良反應(yīng)事件日漸突出。本品可致嚴(yán)重的過敏反應(yīng):過敏性休克,肺水腫,喉水腫,過敏性紫癜，大皰表皮松懈型藥疹，剝脫性皮炎,重癥多形性紅斑等，并可危及生命。 2006年6月1日，國家局印發(fā)關(guān)于暫停使用和審批魚腥草注射液等

15、7個注射劑的通告，決定暫停使用和審批魚腥草類的7個注射劑。這好比是一發(fā)重磅炸彈，在業(yè)內(nèi)引起巨大震動。一時間魚腥草類注射劑從全國各大醫(yī)院藥房清空出柜，甚至波及魚腥草片劑、魚腥草膠囊等口服劑型及其它的中藥注射劑，魚腥草產(chǎn)業(yè)鏈?zhǔn)艿絿?yán)重破壞。亮菌甲素注射液事件 2006年4月22日、23日，廣州中山三院傳染科二例重癥肝炎病人先后突然出現(xiàn)急性腎功能衰竭癥狀。29日和30日，又有病人連續(xù)出現(xiàn)該癥狀。最終使齊齊哈爾第二制藥有限公司以工業(yè)原料二甘醇代替藥用輔料丙二醇生產(chǎn)的“亮菌甲素注射液”的違規(guī)事件浮出水面。造成此次事件的主要原因有二：一是工業(yè)原料二甘醇冒充藥用輔料丙二醇流入企業(yè)；二是在假冒原料入廠后，檢驗室

16、嚴(yán)重違反操作規(guī)程，未將檢測圖譜與標(biāo)準(zhǔn)圖譜進行對比鑒別，并在發(fā)現(xiàn)檢驗樣品相對密度與標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重不符的情況下，將其改為正常值，簽發(fā)合格證。致使假冒輔料投入生產(chǎn)，制造出毒藥“亮菌甲素注射液”并投入市場，最終導(dǎo)致13人死亡，部分人腎毒害的慘劇。欣弗事件 2006年7月，青海省西寧市部分患者使用上海華源股份有限公司安徽華源生物藥業(yè)有限公司（以下簡稱“安徽華源”）生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（即“欣弗”注射液）后，出現(xiàn)胸悶、心悸、心慌、寒戰(zhàn)、腎區(qū)疼痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀，并導(dǎo)致1名6歲小女孩死亡。導(dǎo)致這起不良事件的主要原因是，安徽華源2006年6月至7月生產(chǎn)的“欣弗”注射液未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度、縮短滅菌時間、增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經(jīng)中國藥品生物制品檢定所對相關(guān)樣品進行檢驗，結(jié)果表明無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。刺五加注射液事件 2008年10月5日，云南省紅河州第四人民醫(yī)院在對該院19位患者的治療中使用標(biāo)示為黑龍江省完達(dá)山制藥廠生產(chǎn)的刺五加注射液，6名患者先后出現(xiàn)了周身不適、惡心、胸悶、發(fā)冷、嘔吐、昏迷、血壓降低等癥狀，3名患者最后因循環(huán)衰竭搶救無效死亡。經(jīng)調(diào)查，2008年7月1日，昆明特大暴雨造成庫存的刺五加注