第一章毒理學基本概念

1、第一章第一章 毒理學基本概念毒理學基本概念 第一節(jié)第一節(jié) 毒物、毒性和毒作用毒物、毒性和毒作用一一. .毒物及其分類毒物及其分類1.1.毒物（毒物（poisonpoison） 在一定條件下，以較小劑量進入機體就能在一定條件下，以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學物質(zhì)永久性的病理改變，甚至危及生命的化學物質(zhì)稱為稱為毒物（毒物（toxicant poisontoxicant poison）。 凡是少量物質(zhì)進入機體后，能與機體組織凡是少量物質(zhì)進入機體后，能與機體組織發(fā)生化學和物理化學作用，破壞正常生

2、理功能，發(fā)生化學和物理化學作用，破壞正常生理功能，引起機體暫時的或永久的病理狀態(tài)，我們就稱引起機體暫時的或永久的病理狀態(tài)，我們就稱該物質(zhì)為毒物。在人類生活環(huán)境中，存在的這該物質(zhì)為毒物。在人類生活環(huán)境中，存在的這類物質(zhì)稱為環(huán)境有害物質(zhì)。類物質(zhì)稱為環(huán)境有害物質(zhì)。 農(nóng)用化學品農(nóng)用化學品 工業(yè)化學品工業(yè)化學品 化工產(chǎn)品化工產(chǎn)品 藥物及醫(yī)用化學品藥物及醫(yī)用化學品 食品添加劑食品添加劑 日用化學品日用化學品 各種環(huán)境污染物各種環(huán)境污染物 生物霉菌毒素生物霉菌毒素 化學致癌物化學致癌物 軍事毒物等軍事毒物等毒物發(fā)生效應取決于機體吸收后分布全身，毒物發(fā)生效應取決于機體吸收后分布全身，最后在靶器官中達到一定劑量

3、與該器官相互最后在靶器官中達到一定劑量與該器官相互作用后，才出現(xiàn)毒性效應。常將這一過程劃作用后，才出現(xiàn)毒性效應。常將這一過程劃分為三個時相：分為三個時相：接觸相接觸相(exposure phase)(exposure phase)毒物動力相毒物動力相(toxicologytic(toxicologytic phase) phase)毒效相毒效相(toxic effect phase)(toxic effect phase)毒物毒物活性物質(zhì)的活性物質(zhì)的有效劑量有效劑量出現(xiàn)出現(xiàn)效應效應毒物作用的三個時相毒物作用的三個時相可吸可吸收的收的毒物毒物毒物存在的毒物存在的劑型和劑量劑型和劑量吸收、分布吸收

4、、分布 代謝、排出代謝、排出靶器官中與靶器官中與受體相互作用受體相互作用二二. .毒性（毒性（toxicitytoxicity）及其分級）及其分級 毒性是一種物質(zhì)對機體造成損害的能力。毒性是一種物質(zhì)對機體造成損害的能力。物質(zhì)有毒與無毒是相對的，任何一種化合物進物質(zhì)有毒與無毒是相對的，任何一種化合物進入機體，只要達到一定劑量，均能對健康產(chǎn)生入機體，只要達到一定劑量，均能對健康產(chǎn)生有害作用。影響毒性的因素：劑量是影響化學有害作用。影響毒性的因素：劑量是影響化學毒物毒性的關鍵因素。除此之外，還要考慮到：毒物毒性的關鍵因素。除此之外，還要考慮到： 與機體接觸數(shù)量是決定因素。與機體接觸數(shù)量是決定因素。

5、與機體接觸的方式、途徑。與機體接觸的方式、途徑。 接觸時間、速率和頻率接觸時間、速率和頻率 物質(zhì)本身的化學性質(zhì)和物理性質(zhì)。物質(zhì)本身的化學性質(zhì)和物理性質(zhì)。選擇毒性（選擇毒性（selective toxicityselective toxicity）系指一種化）系指一種化學毒物只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他學毒物只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生物無害；或只對機體內(nèi)某一組織器官有種類生物無害；或只對機體內(nèi)某一組織器官有毒性，而對其他組織器官不具有毒性作用。毒性，而對其他組織器官不具有毒性作用。化學毒物出現(xiàn)選擇毒性的原因可能在于：化學毒物出現(xiàn)選擇毒性的原因可能在于：物種和細胞學差異：物種和

6、細胞學差異：不同生物或組織器官對化學毒物生物轉化過不同生物或組織器官對化學毒物生物轉化過程的差異：程的差異：不同組織器官對化學毒物親和力的差異：不同組織器官對化學毒物親和力的差異：不同組織器官對化學毒物所致?lián)p害的修復能不同組織器官對化學毒物所致?lián)p害的修復能力的差異：力的差異： 在毒理學研究中，不同階段的試驗可用在毒理學研究中，不同階段的試驗可用于觀察化學物質(zhì)的不同毒作用或毒性終點于觀察化學物質(zhì)的不同毒作用或毒性終點(end-(end-point)point)。如急性毒性試驗以受試物引起的機。如急性毒性試驗以受試物引起的機體死亡為毒性終點指標；亞慢性、慢性毒性體死亡為毒性終點指標；亞慢性、慢性毒

7、性試驗以受試物造成的生理、生化、代謝等過試驗以受試物造成的生理、生化、代謝等過程的異常改變?yōu)槎拘越K點指標；而遺傳毒理程的異常改變?yōu)槎拘越K點指標；而遺傳毒理學試驗則以受試物導致的基因突變、染色體學試驗則以受試物導致的基因突變、染色體畸變、畸形、腫瘤形成等為毒性終點。因許畸變、畸形、腫瘤形成等為毒性終點。因許多毒性終點之間無法類比，故化學物質(zhì)的毒多毒性終點之間無法類比，故化學物質(zhì)的毒性分級標準以終點為基礎，如急性毒性根據(jù)性分級標準以終點為基礎，如急性毒性根據(jù)ldld5050分級，致畸物則根據(jù)致畸指數(shù)分級。分級，致畸物則根據(jù)致畸指數(shù)分級。三三. .毒性作用及其分類毒性作用及其分類是其是其本身或代謝產(chǎn)

8、物在作用部位達到一定數(shù)量并本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達到一定數(shù)量并與組織大分子成分互相作用的結果。毒性作與組織大分子成分互相作用的結果。毒性作用又稱毒效應，是化學毒物對機體所致的不用又稱毒效應，是化學毒物對機體所致的不良或有害的生物學改變，故又稱不良效應或良或有害的生物學改變，故又稱不良效應或有害效應。有害效應。毒性作用的特點是，在接觸化學毒物后，機毒性作用的特點是，在接觸化學毒物后，機體表現(xiàn)出各種功能障礙、應激能力下降、維體表現(xiàn)出各種功能障礙、應激能力下降、維持機體穩(wěn)態(tài)能力降低及對于環(huán)境中的其他有持機體穩(wěn)態(tài)能力降低及對于環(huán)境中的其他有害因素敏感性增高等。害因素敏感性增高等?；瘜W物質(zhì)的毒作用化學

9、物質(zhì)的毒作用(toxic effect)(toxic effect)是其本是其本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達到一定數(shù)量并身或代謝產(chǎn)物在作用部位達到一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結果。用的結果。毒作用又稱為毒效應毒作用又稱為毒效應，是化學，是化學物質(zhì)對機體所致的不良或有害的生物學改物質(zhì)對機體所致的不良或有害的生物學改變，故又可稱為變，故又可稱為不良效應不良效應、損傷作用或損損傷作用或損害作用。害作用?；瘜W毒物的毒性作用可根據(jù)其特點、發(fā)生的化學毒物的毒性作用可根據(jù)其特點、發(fā)生的時間和部位，按不同方法進行分類。時間和部位，按不同方法進行分類。（im

10、mediate effect and immediate effect and delayed effectdelayed effect）：）： 速發(fā)作用指某些化學毒物與機體接觸后在速發(fā)作用指某些化學毒物與機體接觸后在短時間內(nèi)出現(xiàn)的毒效應。短時間內(nèi)出現(xiàn)的毒效應。 遲發(fā)作用指機體接觸化學毒物后，經(jīng)過一遲發(fā)作用指機體接觸化學毒物后，經(jīng)過一定的時間間隔才表現(xiàn)出來的毒效應。定的時間間隔才表現(xiàn)出來的毒效應。（local effect and local effect and systemic effectsystemic effect）：）： 局部作用指發(fā)生在化學毒物與機體直接接局部作用指發(fā)生在化學毒物

11、與機體直接接觸部位處的損傷作用。觸部位處的損傷作用。是指化學毒物吸收入血后，經(jīng)分布是指化學毒物吸收入血后，經(jīng)分布過程達到體內(nèi)其他器官所引起的毒效應。多過程達到體內(nèi)其他器官所引起的毒效應。多數(shù)引起全身作用的化學毒物并非引起所有組數(shù)引起全身作用的化學毒物并非引起所有組織器官的損害，其作用點往往只限于一個或織器官的損害，其作用點往往只限于一個或幾個組織器官，這樣的組織器官稱為幾個組織器官，這樣的組織器官稱為（target organtarget organ）。）。（reversible effect reversible effect and irreversible effectand irrev

12、ersible effect） 指指停止接觸化學毒物后，造成的損傷可以逐漸停止接觸化學毒物后，造成的損傷可以逐漸恢復?；謴?。是指停止接觸化學毒是指停止接觸化學毒物后，損傷不能恢復，甚至進一步發(fā)展加重物后，損傷不能恢復，甚至進一步發(fā)展加重?；瘜W毒物的毒性作用是否可逆主要取決于?；瘜W毒物的毒性作用是否可逆主要取決于被損傷組織的再生能力。被損傷組織的再生能力。 4 4 (hypersensibility(hypersensibility):):也稱也稱(allergic reaction)(allergic reaction)。該反應。該反應與一般的毒性反應不同。首先，某些作為半與一般的毒性反應不同

13、。首先，某些作為半抗原的化學物質(zhì)抗原的化學物質(zhì)( (致敏原致敏原) )與機體接觸后，與與機體接觸后，與內(nèi)源性蛋白結合為抗原并激發(fā)抗體產(chǎn)生，稱內(nèi)源性蛋白結合為抗原并激發(fā)抗體產(chǎn)生，稱為致敏；當再度與該化學物質(zhì)或結構類似物為致敏；當再度與該化學物質(zhì)或結構類似物質(zhì)接觸時，引發(fā)抗原抗體反應，產(chǎn)生典型的質(zhì)接觸時，引發(fā)抗原抗體反應，產(chǎn)生典型的過敏反應癥狀?；瘜W物質(zhì)所致的過敏性反應過敏反應癥狀?；瘜W物質(zhì)所致的過敏性反應在低劑量下即可發(fā)生，難以觀察到劑量反在低劑量下即可發(fā)生，難以觀察到劑量反應關系。損害表現(xiàn)多種多樣，輕者僅有皮膚應關系。損害表現(xiàn)多種多樣，輕者僅有皮膚癥狀，重者可致休克，甚至死亡。癥狀，重者可致休

14、克，甚至死亡。 5.（idiosyncratic reaction）:某些某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對于某些化學毒人有先天性的遺傳缺陷，因而對于某些化學毒物表現(xiàn)出異常的反應性。物表現(xiàn)出異常的反應性。如肌肉松弛劑琥珀酰如肌肉松弛劑琥珀酰膽堿正常時可為血漿中的擬膽堿酯酶迅速分解，膽堿正常時可為血漿中的擬膽堿酯酶迅速分解，故作用時間很短。故作用時間很短。 6.(hyper-sensibility)：指某一群體在接：指某一群體在接觸較低劑量的特定化學毒物后，當大多數(shù)成員觸較低劑量的特定化學毒物后，當大多數(shù)成員尚未表現(xiàn)出任何異常時，就有少數(shù)個體出現(xiàn)了尚未表現(xiàn)出任何異常時，就有少數(shù)個體出現(xiàn)了中毒癥狀。

15、中毒癥狀。7.(hyper-resistibility)：指接觸某一化：指接觸某一化學毒物的群體中有少數(shù)個體對其毒性作用特別學毒物的群體中有少數(shù)個體對其毒性作用特別不敏感，可以耐受遠高于其它個體所能耐受的不敏感，可以耐受遠高于其它個體所能耐受的劑量。劑量。文獻中也稱文獻中也稱危險性，系指一種物質(zhì)在具體危險性，系指一種物質(zhì)在具體的接觸條件下，對機體造成損害可能性的定的接觸條件下，對機體造成損害可能性的定量估計。一般根據(jù)化學毒物對機體造成損害量估計。一般根據(jù)化學毒物對機體造成損害的能力和與機體可能接觸的程度，以定量的的能力和與機體可能接觸的程度，以定量的概念進行估計并用預期頻率表示。概念進行估計并

16、用預期頻率表示。 對外來化合物的危險度進行估計是毒理對外來化合物的危險度進行估計是毒理學的主要任務之一。學的主要任務之一?？梢詮囊韵滤膫€可以從以下四個方面進行：方面進行： 從定性角度闡明從定性角度闡明xenobioticsxenobiotics對對bodybody可能存可能存在的在的adverse effectadverse effect。 以定量的概念確定以定量的概念確定bodybody接觸接觸xenobioticsxenobiotics數(shù)數(shù)量與其對機體量與其對機體adverse effectadverse effect的相關關系。的相關關系。 從定性和定量概念對從定性和定量概念對xenob

17、ioticsxenobiotics可能與人可能與人類接觸的實際情況做出估計，包括可能接觸類接觸的實際情況做出估計，包括可能接觸的人群范圍，可能受損害的人數(shù)和程度。的人群范圍，可能受損害的人數(shù)和程度。 對對xenobioticsxenobiotics在實際接觸的情況下可能對在實際接觸的情況下可能對人群健康損害的程度作出估計，并用定量與人群健康損害的程度作出估計，并用定量與概念將其表示。概念將其表示。 四、四、 化學物質(zhì)對機體產(chǎn)生的生物學作用既有化學物質(zhì)對機體產(chǎn)生的生物學作用既有損害作用又有非損害作用，但其毒性的具體損害作用又有非損害作用，但其毒性的具體表現(xiàn)是損害作用。研究損害作用并闡明作用表現(xiàn)是

18、損害作用。研究損害作用并闡明作用機制是毒理學的主要任務之一。但在許多情機制是毒理學的主要任務之一。但在許多情況下，區(qū)別損害作用和非損害作用比較困難況下，區(qū)別損害作用和非損害作用比較困難，尤其在臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前更是如此。一般，尤其在臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前更是如此。一般認為，損害作用與非損害作用之間有以下區(qū)認為，損害作用與非損害作用之間有以下區(qū)別。別。( (一一) )損害作用損害作用 所致的機所致的機體生物學改變是持久的，可逆或不可逆的體生物學改變是持久的，可逆或不可逆的，造成機體功能容量，如進食量、體力勞，造成機體功能容量，如進食量、體力勞動負荷能力等涉及解剖、生理、生化和行動負荷能力等涉及解剖、生理

19、、生化和行為等方面的指標的改變，維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)為等方面的指標的改變，維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)能力下降，對額外應激狀態(tài)的代償能力降能力下降，對額外應激狀態(tài)的代償能力降低以及對其他環(huán)境有害因素的易感性增高低以及對其他環(huán)境有害因素的易感性增高，使機體正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到影，使機體正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到影響，壽命縮短。響，壽命縮短。( (二二) )非損害作用非損害作用 與損害作用不同，與損害作用不同，所致機體發(fā)生的一切生物所致機體發(fā)生的一切生物學變化都是暫時和可逆的，應在機體代償學變化都是暫時和可逆的，應在機體代償能力范圍之內(nèi)，不造成機體形態(tài)、生長發(fā)能力范圍之內(nèi)，不造成機體形態(tài)、生長發(fā)育過程及壽命的改

20、變，不降低機體維持穩(wěn)育過程及壽命的改變，不降低機體維持穩(wěn)態(tài)的能力和對額外應激狀態(tài)代償?shù)哪芰Γ瑧B(tài)的能力和對額外應激狀態(tài)代償?shù)哪芰?，不影響機體的功能容量的各項指標改變，不影響機體的功能容量的各項指標改變，也不引起機體對其他環(huán)境有害因素的易感也不引起機體對其他環(huán)境有害因素的易感性增高。性增高。 損害作用與非損害作用都屬于生物學作用，損害作用與非損害作用都屬于生物學作用，后者經(jīng)過量變達到某一水平后發(fā)生質(zhì)變而后者經(jīng)過量變達到某一水平后發(fā)生質(zhì)變而轉變?yōu)榍罢?。由于現(xiàn)有水平的限制，人們轉變?yōu)榍罢?。由于現(xiàn)有水平的限制，人們對于損害作用的認識尚不完全，現(xiàn)在認為對于損害作用的認識尚不完全，現(xiàn)在認為是非損害作用的生物

21、學改變將來可能會被是非損害作用的生物學改變將來可能會被判定為損害作用。隨著科學研究的不斷深判定為損害作用。隨著科學研究的不斷深入，檢測技術和手段的進步，有關化學物入，檢測技術和手段的進步，有關化學物質(zhì)的毒作用機制在更深層次的闡明，損害質(zhì)的毒作用機制在更深層次的闡明，損害作用的指標和概念必將不斷得以更新。作用的指標和概念必將不斷得以更新。五、五、化學物質(zhì)與機體接觸后引起的毒效應包括化學物質(zhì)與機體接觸后引起的毒效應包括肝、腎、肺等實質(zhì)器官損傷、內(nèi)分泌系統(tǒng)肝、腎、肺等實質(zhì)器官損傷、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、免疫抑制、神經(jīng)行為改變、出現(xiàn)畸紊亂、免疫抑制、神經(jīng)行為改變、出現(xiàn)畸胎、形成腫瘤等多種形式。效應的范圍則胎

22、、形成腫瘤等多種形式。效應的范圍則從微小的生理生化正常值的異常改變到明從微小的生理生化正常值的異常改變到明顯的臨床中毒表現(xiàn)，直至死亡。毒效應的顯的臨床中毒表現(xiàn)，直至死亡。毒效應的這些性質(zhì)與強度的變化構成了化學物質(zhì)的這些性質(zhì)與強度的變化構成了化學物質(zhì)的毒效應譜毒效應譜(spectrum 0f toxic effects)o(spectrum 0f toxic effects)o在毒理學研究中，人們使用不同的毒作用終點在毒理學研究中，人們使用不同的毒作用終點來檢測化學物質(zhì)引起的各種毒效應。這些反映來檢測化學物質(zhì)引起的各種毒效應。這些反映毒作用終點的觀察指標大致可以分為兩類。毒作用終點的觀察指標大致

23、可以分為兩類。一一類是特異指標。類是特異指標。這類指標的出現(xiàn)與特定化學物這類指標的出現(xiàn)與特定化學物質(zhì)之間有著明確的因果關系，常有助于中毒機質(zhì)之間有著明確的因果關系，常有助于中毒機制的闡明是其優(yōu)點。不足之處是這樣的指標在制的闡明是其優(yōu)點。不足之處是這樣的指標在完成系統(tǒng)的毒理學研究之前常難以確定。而且完成系統(tǒng)的毒理學研究之前常難以確定。而且也無法對不同化學物質(zhì)的毒性大小進行比較。也無法對不同化學物質(zhì)的毒性大小進行比較。另一類是死亡指標。另一類是死亡指標。該指標簡單、客觀、易于該指標簡單、客觀、易于觀察，雖然比較粗糙，不能反映毒作用的本質(zhì)。觀察，雖然比較粗糙，不能反映毒作用的本質(zhì)。但可作為衡量不同作

24、用部位和作用機制的化學但可作為衡量不同作用部位和作用機制的化學物質(zhì)毒性大小的標準。特別是在急性毒性評價物質(zhì)毒性大小的標準。特別是在急性毒性評價中，死亡是經(jīng)常使用的主要指標。中，死亡是經(jīng)常使用的主要指標。六、六、化學物質(zhì)被吸收后可隨血流分布到全身各個組化學物質(zhì)被吸收后可隨血流分布到全身各個組織器官，但其直接發(fā)揮毒作用的部位往往只限織器官，但其直接發(fā)揮毒作用的部位往往只限于一個或幾個組織器官，這樣的組織器官稱為于一個或幾個組織器官，這樣的組織器官稱為靶器官靶器官(target organ)(target organ)。 組織器官成為化學物質(zhì)的靶器官是多種因素作組織器官成為化學物質(zhì)的靶器官是多種因素

25、作用的結果。機體對于化學物質(zhì)的處置過程、化用的結果。機體對于化學物質(zhì)的處置過程、化學物質(zhì)本身的結構與理化性質(zhì)、組織器官的組學物質(zhì)本身的結構與理化性質(zhì)、組織器官的組織結構與生理功能、代謝酶的活化狀態(tài)、化學織結構與生理功能、代謝酶的活化狀態(tài)、化學物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物與生物大分子如核酸、酶、物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物與生物大分子如核酸、酶、受體、蛋白質(zhì)問相互作用的能力等都可以明顯受體、蛋白質(zhì)問相互作用的能力等都可以明顯的影響化學物質(zhì)對于特定組織器官的毒作用。的影響化學物質(zhì)對于特定組織器官的毒作用。七、七、 ，是指針對通過生物學屏障進入組織或體，是指針對通過生物學屏障進入組織或體液的化學物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物、以及它們所

26、液的化學物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學效應而采用的檢測指標，可引起的生物學效應而采用的檢測指標，可分為接觸生物學標志、效應生物學標志和分為接觸生物學標志、效應生物學標志和易感性生物學標志三類。易感性生物學標志三類。( (一一) )接觸生物學標志接觸生物學標志接觸生物學標志接觸生物學標志(biomarker 0f (biomarker 0f exposure)exposure)是對各種組織、體液或排泄物是對各種組織、體液或排泄物中存在的化學物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它中存在的化學物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應產(chǎn)物的測定們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應產(chǎn)物的測定值，可提供有關化學物質(zhì)暴

27、露的信息。值，可提供有關化學物質(zhì)暴露的信息。接觸生物學標志又分為體內(nèi)劑量標志和接觸生物學標志又分為體內(nèi)劑量標志和生物效應劑量標志。體內(nèi)劑量標志可以生物效應劑量標志。體內(nèi)劑量標志可以反映機體中特定化學物質(zhì)及其代謝物的反映機體中特定化學物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。生物效應劑含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。生物效應劑量標志可以反映化學物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物量標志可以反映化學物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細胞或靶分子相互作用所形與某些組織細胞或靶分子相互作用所形成的反應產(chǎn)物含量。成的反應產(chǎn)物含量。故生物效應劑量標故生物效應劑量標志的使用有助于準確的建立劑量志的使用有助于準確的建立劑量- -反應反應關系。關系

28、。( (二二) )效應生物學標志效應生物學標志效 應 生 物 學 標 志效 應 生 物 學 標 志 ( b i o m a r k e r 0 f ( b i o m a r k e r 0 f effect)effect)是指可以測出的機體生理、生是指可以測出的機體生理、生化、行為等方面的異常或病理組織學方化、行為等方面的異常或病理組織學方面的改變，可反映與不同靶劑量的化學面的改變，可反映與不同靶劑量的化學物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關的健康有害效應物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關的健康有害效應的信息。的信息。效應生物學標志包括早期效應生物學標志效應生物學標志包括早期效應生物學標志、結構和功能改變效應生物學標志和

29、疾病、結構和功能改變效應生物學標志和疾病效應生物學標志。早期效應生物學標志主效應生物學標志。早期效應生物學標志主要反映化學物質(zhì)與組織細胞作用后，在分要反映化學物質(zhì)與組織細胞作用后，在分子水平產(chǎn)生的改變。結構和功能改變效應子水平產(chǎn)生的改變。結構和功能改變效應生物學標志反映的是化學物質(zhì)造成的組織生物學標志反映的是化學物質(zhì)造成的組織器官功能失調(diào)或形態(tài)學改變。疾病效應生器官功能失調(diào)或形態(tài)學改變。疾病效應生物學標志與化學物質(zhì)導致機體出現(xiàn)的亞臨物學標志與化學物質(zhì)導致機體出現(xiàn)的亞臨床或臨床表現(xiàn)密切相關，常用于疾病的篩床或臨床表現(xiàn)密切相關，常用于疾病的篩選與診斷。選與診斷。 ( (三三) )易惑性生物學標志易

30、惑性生物學標志 易感性生物學標志易感性生物學標志(biomarker 0f (biomarker 0f susceptibility)susceptibility)是反映機體對化學物質(zhì)毒是反映機體對化學物質(zhì)毒作用敏感程度的指標。由于易感性的不同，作用敏感程度的指標。由于易感性的不同，性質(zhì)與劑量相同的化學物質(zhì)在不同個體中引性質(zhì)與劑量相同的化學物質(zhì)在不同個體中引起的毒效應常有很大差異，這種差異的產(chǎn)生起的毒效應常有很大差異，這種差異的產(chǎn)生是多種因素綜合作用的結果，其中遺傳因素是多種因素綜合作用的結果，其中遺傳因素起到了十分重要的作用。易感性生物學標志起到了十分重要的作用。易感性生物學標志主要用于易感

31、人群的篩檢與監(jiān)測，在此基礎主要用于易感人群的篩檢與監(jiān)測，在此基礎上可采取有效措施進行有針對性的預防。上可采取有效措施進行有針對性的預防。 總之，生物學標志的研究與應用可準確總之，生物學標志的研究與應用可準確判斷機體接觸化學物質(zhì)的實際水平，有判斷機體接觸化學物質(zhì)的實際水平，有利于早期發(fā)現(xiàn)特異性損害并進行防治，利于早期發(fā)現(xiàn)特異性損害并進行防治，對于闡明毒作用機制、建立劑量對于闡明毒作用機制、建立劑量- -反應關反應關系、進行毒理學資料的物種間外推具有系、進行毒理學資料的物種間外推具有重要意義，是闡明毒物接觸與健康損害重要意義，是闡明毒物接觸與健康損害之間關系的有力手段。之間關系的有力手段。 第二節(jié)

32、第二節(jié) 劑量、劑量劑量、劑量- -量反應關系和量反應關系和 劑量一質(zhì)反應關系劑量一質(zhì)反應關系有多種表示方式。不但可指機體有多種表示方式。不但可指機體接觸化學物質(zhì)的量或在試驗中給予機體受試接觸化學物質(zhì)的量或在試驗中給予機體受試物的量物的量( (外劑量外劑量) )，又可指化學物質(zhì)被吸收入，又可指化學物質(zhì)被吸收入血的量血的量( (內(nèi)劑量內(nèi)劑量) )或到達靶器官并與其相互作或到達靶器官并與其相互作用的量用的量( (靶劑量、生物有效劑量靶劑量、生物有效劑量) )。雖然靶劑。雖然靶劑量直接決定了化學物質(zhì)所致機體損傷的性質(zhì)量直接決定了化學物質(zhì)所致機體損傷的性質(zhì)與強度，但由于檢測比較復雜，故毒理學中與強度，但

33、由于檢測比較復雜，故毒理學中的劑量通常是指機體接觸化學物質(zhì)的量或給的劑量通常是指機體接觸化學物質(zhì)的量或給予機體化學物質(zhì)的量，單位為予機體化學物質(zhì)的量，單位為mgmgkgkg體重、體重、mgmgcm2cm2皮膚等。皮膚等。 二、量反應與質(zhì)反應二、量反應與質(zhì)反應 反應反應(response)(response)指化學物質(zhì)與機體接觸后引指化學物質(zhì)與機體接觸后引起的生物學改變，可分為兩類：一類屬于計量資起的生物學改變，可分為兩類：一類屬于計量資料，有強度和性質(zhì)的差別料，有強度和性質(zhì)的差別, ,可以某種測量數(shù)值表可以某種測量數(shù)值表示。這類效應稱為量反應示。這類效應稱為量反應(graded respons

34、e)(graded response)。另一類效應屬于計數(shù)資料，沒有強度的差別，不另一類效應屬于計數(shù)資料，沒有強度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性陰性或陽性”、“有或無有或無”來表示，如死亡或存活、患病或未來表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質(zhì)反應患病等，稱為質(zhì)反應(quantal(quantal response) response)。量反。量反應通常用于表示化學物質(zhì)在個體中引起的毒效應應通常用于表示化學物質(zhì)在個體中引起的毒效應強度的變化，質(zhì)反應則用于表示化學物質(zhì)在群體強度的變化，質(zhì)反應則用于表示化學物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應的發(fā)生比例。

35、中引起的某種毒效應的發(fā)生比例。 三、劑量一量反應關系和劑量一質(zhì)反應關系三、劑量一量反應關系和劑量一質(zhì)反應關系 劑量一量反應關系劑量一量反應關系(graded dose-response (graded dose-response relationship)relationship)表示化學物質(zhì)的劑量與個體中發(fā)表示化學物質(zhì)的劑量與個體中發(fā)生的量反應強度之間的關系。如空氣中的生的量反應強度之間的關系。如空氣中的coco濃度濃度增加導致紅細胞中碳氧血紅蛋白含量隨之升高，增加導致紅細胞中碳氧血紅蛋白含量隨之升高，血液中鉛濃度增加引起血液中鉛濃度增加引起aladalad的活性相應下降，都的活性相應下降，

36、都是表示劑量一量反應關系的實例。是表示劑量一量反應關系的實例。 劑量一質(zhì)反應關系劑量一質(zhì)反應關系(quantal(quantal dose- dose-response relationship)response relationship)表示化學物質(zhì)的劑量與表示化學物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應發(fā)生率之間的關系。如在急性某一群體中質(zhì)反應發(fā)生率之間的關系。如在急性吸人毒性實驗中，隨著苯的濃度增高，各試驗組吸人毒性實驗中，隨著苯的濃度增高，各試驗組的小鼠死亡率也相應增高，表明存在劑量一質(zhì)反的小鼠死亡率也相應增高，表明存在劑量一質(zhì)反應關系。應關系。 劑量一量反應關系和劑量劑量一量反應關系和劑量- -

37、質(zhì)反應關系統(tǒng)質(zhì)反應關系統(tǒng)稱為劑量稱為劑量- -反應關系，是毒理學的重要概反應關系，是毒理學的重要概念?；瘜W物質(zhì)的劑量越大，所致的量反應念?；瘜W物質(zhì)的劑量越大，所致的量反應強度應該越大，或出現(xiàn)的質(zhì)反應發(fā)生率應強度應該越大，或出現(xiàn)的質(zhì)反應發(fā)生率應該越高。在毒理學研究中，劑量該越高。在毒理學研究中，劑量- -反應關反應關系的存在被視為受試物與機體損傷之間存系的存在被視為受試物與機體損傷之間存在因果關系的證據(jù)。當然，前提是排除實在因果關系的證據(jù)。當然，前提是排除實驗干擾因素造成的假象。驗干擾因素造成的假象。四、劑量四、劑量- -反應曲線反應曲線( (一一) )劑量劑量- -反應曲線的形式反應曲線的形式

38、劑量劑量- -反應關系可以用曲線表示，即以表示量反應關系可以用曲線表示，即以表示量反應強度的計量單位或表示質(zhì)反應的百分率為反應強度的計量單位或表示質(zhì)反應的百分率為縱坐標、以劑量為橫坐標繪制散點圖，可得到縱坐標、以劑量為橫坐標繪制散點圖，可得到一條曲線。常見的劑量反應曲線有以下幾種一條曲線。常見的劑量反應曲線有以下幾種形式：形式： 1.1.直線型：直線型：2.2.拋物線型拋物線型3.s3.s形曲線形曲線 死亡率（概率單位）死亡率（概率單位） 效應強度和反應率效應強度和反應率 (a b c) 劑量劑量 a b c 50% (d) 對數(shù)劑量對數(shù)劑量 (e) 對數(shù)劑量對數(shù)劑量 死亡率（死亡率（%） (

39、 (二二) )劑量劑量- -反應曲線的轉換反應曲線的轉換 為通過數(shù)學的方法更加準確地計算為通過數(shù)學的方法更加準確地計算ldld5050等等重要的毒理學參數(shù)并得出曲線的斜率，有必要重要的毒理學參數(shù)并得出曲線的斜率，有必要將將s s形曲線轉換為直線。當把縱坐標的標識單形曲線轉換為直線。當把縱坐標的標識單位反應率改為反應頻率時，對稱位反應率改為反應頻率時，對稱s s形曲線轉換形曲線轉換為高斯曲線在該分布曲線下，如把使一半受試為高斯曲線在該分布曲線下，如把使一半受試個體出現(xiàn)反應的劑量作為中位數(shù)劑量，并以此個體出現(xiàn)反應的劑量作為中位數(shù)劑量，并以此為準劃分若干個標準差，則在其兩側為準劃分若干個標準差，則在

40、其兩側1 1個、個、2 2個個或或3 3個標準差范圍內(nèi)分別包括了受試總體的個標準差范圍內(nèi)分別包括了受試總體的68.368.3、95.595.5和和99.799.7。將各標準差的數(shù)值。將各標準差的數(shù)值均加上均加上5(-35(-3+3+3變?yōu)樽優(yōu)? 28)8)即為概率單位。概即為概率單位。概率單位與反應率之間的對應關系見表率單位與反應率之間的對應關系見表2-12-1。當。當縱坐標標識單位用概率單位表示時，對稱形曲縱坐標標識單位用概率單位表示時，對稱形曲線即轉換為直線。線即轉換為直線。五、時間五、時間-劑量劑量-反應關系反應關系時間時間-劑量劑量-反應關系（反應關系（time-dose-respon

41、se time-dose-response relationshiprelationship，tdrrtdrr）是用時間生物學的方法來）是用時間生物學的方法來闡明化學毒物對于機體的影響。因為機體對于化闡明化學毒物對于機體的影響。因為機體對于化學毒物具有處理能力，即生物轉運和生物轉化的學毒物具有處理能力，即生物轉運和生物轉化的能力。在此過程中，化學毒物的數(shù)量始終隨時間能力。在此過程中，化學毒物的數(shù)量始終隨時間的進程而發(fā)生變化。這種時的進程而發(fā)生變化。這種時- -量之間的密切關系可量之間的密切關系可以直接影響到毒性作用的性質(zhì)、強度以及發(fā)生時以直接影響到毒性作用的性質(zhì)、強度以及發(fā)生時間，從而決定了化

42、學毒物的毒性特點。從另一方間，從而決定了化學毒物的毒性特點。從另一方面看，化學毒物與機體的接觸時間長短也直接影面看，化學毒物與機體的接觸時間長短也直接影響其毒性作用。在一般情況下，連續(xù)接觸所需的響其毒性作用。在一般情況下，連續(xù)接觸所需的劑量要遠小于間斷接觸所需的劑量；而在接觸劑劑量要遠小于間斷接觸所需的劑量；而在接觸劑量相同的情況下，連續(xù)接觸所致的損害強度要遠量相同的情況下，連續(xù)接觸所致的損害強度要遠大于間斷接觸時的強度。大于間斷接觸時的強度。 第三節(jié)第三節(jié) 表示毒性常用指標表示毒性常用指標 毒理學中常用的毒性指標包括致死劑量毒理學中常用的毒性指標包括致死劑量、閾劑量、最大無作用劑量和毒作用帶

43、等。、閾劑量、最大無作用劑量和毒作用帶等。當受試物質(zhì)存在于空氣或水中時，上述各指當受試物質(zhì)存在于空氣或水中時，上述各指標中的劑量改稱為濃度標中的劑量改稱為濃度(concentration)(concentration)。一、致死劑量一、致死劑量( (lethal dose)lethal dose) ( (一一) )絕對致死劑量絕對致死劑量 絕對致死劑量絕對致死劑量(absolute lethal dose(absolute lethal dose，ldldl00l00) )是指化學物質(zhì)引起受試對象全部死亡所是指化學物質(zhì)引起受試對象全部死亡所需要的最低劑量或濃度。如再降低劑量，就有需要的最低劑量

44、或濃度。如再降低劑量，就有存活者。但由于個體差異的存在，受試群體中存活者。但由于個體差異的存在，受試群體中總是有少數(shù)高耐受性或高敏感性的個體，故總是有少數(shù)高耐受性或高敏感性的個體，故ldld100100常有很大的波動性。常有很大的波動性。 ( (二二) )最小致死劑量最小致死劑量 最小致死劑量最小致死劑量(minimal lethal dose(minimal lethal dose，mldmld或或ldld0101) )指化學物質(zhì)引起受試對象中的個別成員指化學物質(zhì)引起受試對象中的個別成員出現(xiàn)死亡的劑量。從理論上講，低于此劑量即出現(xiàn)死亡的劑量。從理論上講，低于此劑量即不能引起死亡。不能引起死亡

45、。 ( (三三) )最大耐受劑量最大耐受劑量 最大耐受劑量最大耐受劑量(maximal tolerance dose(maximal tolerance dose，mtdmtd或或ldld0 0) )指化學物質(zhì)不引起受試對象出現(xiàn)指化學物質(zhì)不引起受試對象出現(xiàn)死亡的最高劑量。若高于該劑量即可出現(xiàn)死死亡的最高劑量。若高于該劑量即可出現(xiàn)死亡。與亡。與ldldl00l00的情況相似，的情況相似，ldld0 0也受個體差異的也受個體差異的影響，存在很大的波動性。影響，存在很大的波動性。 ( (四四) )半數(shù)致死劑量半數(shù)致死劑量 半數(shù)致死劑量半數(shù)致死劑量(median lethal dose(median

46、lethal dose，ldld5050) )指化學物質(zhì)引起一半受試對象出現(xiàn)死亡指化學物質(zhì)引起一半受試對象出現(xiàn)死亡所需要的劑量，又稱致死中量。所需要的劑量，又稱致死中量。ldld5050是評價化是評價化學物質(zhì)急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對學物質(zhì)急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對不同化學物質(zhì)進行急性毒性分級的基礎標準不同化學物質(zhì)進行急性毒性分級的基礎標準?；瘜W物質(zhì)的急性毒性越大，其?；瘜W物質(zhì)的急性毒性越大，其ldld5050的數(shù)值越的數(shù)值越小。小。 ldld5050是一個生物學參數(shù)，受多種因素影是一個生物學參數(shù)，受多種因素影響。對于同一種化學物質(zhì)，不同種屬的動物響。對于同一種化學物質(zhì)，不同種屬的

47、動物敏感性不同敏感性不同, ,接觸途徑不同也可影響接觸途徑不同也可影響 ldld5050的的值。因此，在表示值。因此，在表示ldld5050時，必須注明動物種時，必須注明動物種屬和接觸途徑。對于某些化學物質(zhì)，同種不屬和接觸途徑。對于某些化學物質(zhì)，同種不同性別的動物敏感性不同，還應標明不同性同性別的動物敏感性不同，還應標明不同性別動物的別動物的ldld5050。此外，實驗室環(huán)境、喂飼條。此外，實驗室環(huán)境、喂飼條件、染毒時間、受試物濃度、溶劑性質(zhì)、實件、染毒時間、受試物濃度、溶劑性質(zhì)、實驗者操作技術的熟練程度等均可對驗者操作技術的熟練程度等均可對ldld5050產(chǎn)生產(chǎn)生影響。在計算影響。在計算ld

48、ld5050時，還要求出時，還要求出9595可信限，可信限，以以ldld50501.961.96來表示誤差范圍。來表示誤差范圍。 此外，在環(huán)境毒理學中，常用半數(shù)耐受此外，在環(huán)境毒理學中，常用半數(shù)耐受量量(median tolerance limit, mlt)(median tolerance limit, mlt)來表示一來表示一種環(huán)境污染物對水生生物的急性毒性，是指種環(huán)境污染物對水生生物的急性毒性，是指水中污染物一群水生生物在一定時間內(nèi)引起水中污染物一群水生生物在一定時間內(nèi)引起50%50%受試水生生物出現(xiàn)死亡的濃度。單位為受試水生生物出現(xiàn)死亡的濃度。單位為mgmgl l，一般用，一般用tl

49、mtlm4848為若干為若干mgmgl l表示，是在表示，是在這一濃度下，經(jīng)這一濃度下，經(jīng)48h 50%48h 50%的魚可以耐受，也就的魚可以耐受，也就是是50%50%死亡。由于不同水生生物對于同一化學死亡。由于不同水生生物對于同一化學毒物的耐受能力有所差異，故表示毒物的耐受能力有所差異，故表示tlmtlm時除注時除注明觀察時間外，還應注明水生生物的物種。明觀察時間外，還應注明水生生物的物種。例如；例如；tlmtlm4545鯉魚鯉魚4545，就是在，就是在45mg45mgl l濃度下，濃度下，經(jīng)經(jīng)48h 50%48h 50%鯉魚可以耐受。鯉魚可以耐受。二、閾劑量和最大無作用劑量二、閾劑量和最

50、大無作用劑量 ( (一一) )閾劑量閾劑量 閾劑量閾劑量(threshold dose)(threshold dose)指化學物質(zhì)引起指化學物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑最小有作用劑量量(minimal effect level(minimal effect level，mel)mel)。分為急性。分為急性和慢性兩種：和慢性兩種： 急性閾劑量急性閾劑量(acute threshold dose(acute threshold dose，limlimacac) )為與化學

51、物質(zhì)一次接觸所得；為與化學物質(zhì)一次接觸所得； 慢性閾劑量慢性閾劑量(chronic threshold dose(chronic threshold dose，limlimchch) )則為長期反復多次接觸所得。則為長期反復多次接觸所得。 在毒理學試驗中獲得的類似參數(shù)是觀察到在毒理學試驗中獲得的類似參數(shù)是觀察到損害作用的最低劑量損害作用的最低劑量(lowest observed (lowest observed adverse effect leveladverse effect level，loael)loael)。 ( (二二) )最大無作用劑量最大無作用劑量 最大無作用劑量最大無作用劑量

52、(maximal no-effect (maximal no-effect dosedose，eded0 0) )指化學物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定指化學物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈方式與機體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高敏的觀察指標不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。與閾劑量一樣，最大無作用劑量也不劑量。與閾劑量一樣，最大無作用劑量也不能通過試驗獲得。毒理學試驗能夠確定的是能通過試驗獲得。毒理學試驗能夠確定的是未觀察到損害作用的劑量未觀察到損害作用的劑量(no-observed (no-observed adverse effec

53、t leveladverse effect level，noael)noael)。noaelnoael是毒是毒理學的一個重要參數(shù)，在制訂化學物質(zhì)的安理學的一個重要參數(shù)，在制訂化學物質(zhì)的安全限值時起著重要作用。全限值時起著重要作用。三、毒作用帶三、毒作用帶 毒作用帶毒作用帶(toxic effect zone)(toxic effect zone)是表示是表示化學物質(zhì)毒性和毒作用特點的重要參數(shù)之一化學物質(zhì)毒性和毒作用特點的重要參數(shù)之一，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。 ( (一一) )急性毒作用帶急性毒作用帶(acute toxic effect (acute

54、toxic effect zonezone，z zacac) )為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：比值，表示為：z zacac= ld= ld5050limlimacac z zacac值小，說明化學物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害值小，說明化學物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的到導致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，則說明引起死亡的危險性危險性大；反之，則說明引起死亡的危險性小。小。 ( (二二) )慢性毒作用帶慢性毒作用帶 (chronic toxic effect (chronic toxic effect zonezone，z

55、zchch) )為急性閾劑量與慢性閾劑量的比為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：值，表示為： z zchch=lim=limacaclimlimchch zch zch值大，說明值大，說明limlimacac與與limlimchch之間的劑量之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應到較為明顯的中范圍大，由極輕微的毒效應到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險性小。則說明發(fā)生慢性中毒的危險性小。第四節(jié)第四節(jié) 安全限值安全限值 安全限值即衛(wèi)生標準，是對各種環(huán)境介質(zhì)安全限值即衛(wèi)生標準，是對各種環(huán)境介質(zhì)( (空氣、土壤、水、食品等空氣、土壤、水、食品等) )中的化學、物理中的化學、物理和生物有害因素規(guī)定的限量要求。它是國家和生物有害因素規(guī)定的限量要求。它是國家頒布的衛(wèi)生法規(guī)的重要組成部分，是政府管頒布的衛(wèi)生法規(guī)的重要組成部分，是政府管理部門對人類生活和生產(chǎn)環(huán)境實施衛(wèi)生監(jiān)督理部門對人類生活和生產(chǎn)環(huán)境實施衛(wèi)生監(jiān)督和管理的依據(jù)，是提出防治要求、評價改進和管理的依據(jù)，是提出防治要求、評價改進措施和效果的準則，對于保護人民健康和保措施和效果的準則，對于保護人民健康和保障環(huán)境質(zhì)量具有重要意義。障