侵襲性肺曲霉菌病的臨床分析

1、侵襲性肺曲霉菌病的臨床分析【關(guān)鍵詞】 侵襲性 肺曲霉菌近年來,隨著免疫缺陷患者的增加,皮質(zhì)類固醇,免疫抑制劑的應(yīng)用以及抗腫瘤藥物的應(yīng)用,深部真菌的發(fā)病率逐年增加，曲霉菌是僅次于念珠菌的常見病原菌。侵襲性肺曲菌病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)為院內(nèi)感染所致的深部真菌感染的一個(gè)重要原因。作者對本院自2005年1月至2007年10月收住的12例侵襲性肺曲霉菌感染患者,分析其臨床特點(diǎn),報(bào)道如下。1 臨床資料1.1 一般資料12例患者中男8例,女4例,年齡3075歲。確診5例,臨床診斷4例,擬診3例。1.2 12例患者除1例為原發(fā)性,即農(nóng)民一次性吸入大量煙曲

2、菌外,余11例均伴有基礎(chǔ)疾病,其中慢性阻塞性肺病3例長期服用激素(強(qiáng)的松10mg-30mg/d,時(shí)間在6個(gè)月2年),支氣管哮喘1例,服用強(qiáng)的松2030mg 1年；肺癌化療后粒細(xì)胞減少3例白細(xì)胞（1.52.6）×109,大面積燒傷2例,免疫功能正常,應(yīng)用廣譜抗生素(包括亞胺培南,萬古霉素)，特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化2例,服用激素30mg/d 3個(gè)月,肺結(jié)核伴糖尿病1例。1.3 臨床表現(xiàn)主要有持續(xù)性干咳為主,伴有咳白色粘痰4例,黃痰5例,其中痰中帶血4例.有明顯胸悶氣促9例,12例均有不同程度發(fā)熱,體溫3839,最高可達(dá)40。伴乏力,消瘦,納差等全身癥狀。伴低氧血癥9例，其中6例伴呼吸衰竭。1

3、.4 誤診情況除1例原發(fā)性病例外余11例均誤診為肺炎,均有不同程度的抗生素聯(lián)合應(yīng)用,誤診時(shí)間214d不等。1.5 診斷方法經(jīng)肺CT引導(dǎo)下肺穿刺病檢獲得組織細(xì)胞學(xué)確診2例；經(jīng)氣管鏡下肺活檢(TBLB)獲得診斷3例，組織加上氣管鏡下肺泡盥洗(BALF)培養(yǎng)獲得、行(BALF)培養(yǎng)真菌涂片及培養(yǎng)結(jié)合多次痰培養(yǎng)獲得診斷4例。1.6 胸部X線和CT影像學(xué)表現(xiàn)為(1)雙肺胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變出現(xiàn)空腔陰影,有典型的暈輪征4例;(2)兩肺出現(xiàn)彌漫毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象4例,以胸膜為基底契形實(shí)變影伴胸腔積液2例，(3)兩肺多發(fā)浸潤影2例。1.7 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則(草案)分為

4、確診組,臨床診斷組,臨床擬診組。具體如下:(1)確診條件; 至少符合1項(xiàng)宿主因素,肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征及1項(xiàng)微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù);（）臨床確診: 至少符合1項(xiàng)宿主因素,肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征及1項(xiàng)微生物學(xué)檢查依據(jù);（）臨床擬診: 至少符合1項(xiàng)宿主因素,肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征。2 結(jié)果單用伊曲康唑治療6例,用兩性霉素聯(lián)合伊曲康唑、兩性霉素脂質(zhì)體序貫口服伊曲康唑、伏立康唑序貫口服伊曲康唑各2例(具體用法見討論)。臨床確診中死亡、好轉(zhuǎn)各2例,痊愈1例,臨床診斷中死亡、痊愈各2例,臨床擬診死亡、痊愈、好轉(zhuǎn)各1例,總病死率41.7%。3 討論 肺曲霉菌病是

5、由曲霉菌感染或吸入曲霉菌屬病原引起的一組急慢性肺部病變,曲霉菌腐物寄生的形式廣泛存在于自然界,是條件致病菌。臨床上一般將肺曲霉菌病分為曲菌球,變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉病(ABPA)和侵襲性肺曲菌病(IPA),其中IPA病死率最高,發(fā)病率有逐漸上升趨勢. 北京協(xié)和醫(yī)院21953至1993在尸檢中有85例深部真菌感染，其中70為肺部真菌感染，毛霉菌加曲霉菌85。曹彬3等回顧性總結(jié)38例肺部真菌感染中曲霉菌占15/38,為首位。以往國內(nèi)文獻(xiàn)多報(bào)道肺部真菌感染主要為念珠菌肺炎，而國外報(bào)道侵襲性肺部真菌感染曲霉菌占首位，主要是診斷標(biāo)準(zhǔn)不同所致。對于IPA的診斷臨床早期有一定困難,誤診率較高,本組有11例早

6、期均誤診為一般的肺部感染，金標(biāo)準(zhǔn)是組織學(xué)檢測依據(jù)，包括經(jīng)皮肺穿刺，開胸肺組織活檢，經(jīng)支氣管鏡肺組織活檢，本組有4例獲得組織標(biāo)本，2例為經(jīng)皮肺穿刺，2例為TBLB，但臨床上患者因多種原因包括病情較重不能穿刺檢查，故痰標(biāo)本檢查為主要手段，但陽性率不高，在確診的IPA中可有70痰檢陰性，血液培養(yǎng)陽性率較低4。另經(jīng)支氣管經(jīng)盥洗能提高檢查陽性率，2者聯(lián)合可提高陽性率15205。本組有7例進(jìn)行BALF,結(jié)合多次痰培養(yǎng)可獲得真菌菌絲結(jié)果。有報(bào)道4BALF中菌絲的鏡檢和培養(yǎng)特異性可達(dá)97，但敏感性3050。臨床上要結(jié)合多種方法進(jìn)行檢測。Raad等6，7曾用PCR診斷IPA患者BALF中的曲菌DNA，其敏感性，

7、特異性，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為80，93，38和99，而監(jiān)測患IPA的腫瘤患者血液中曲霉菌DNA時(shí)為100。 IPA的發(fā)生有2個(gè)條件：患者有免疫缺陷和接觸曲霉菌，極個(gè)別患者免疫功能正常。臨床上分為原發(fā)性和繼發(fā)性，多為繼發(fā)性。本組有1例為原發(fā)性，農(nóng)民在曬陳麥時(shí)1次吸入大量曲霉菌所致,病情進(jìn)展迅速,入院第2天就死亡。在繼發(fā)性IPA患者曲霉菌孢子進(jìn)入遠(yuǎn)端支氣管，局部條件適宜生長時(shí)，則出芽并形成菌絲，造成組織破壞。實(shí)驗(yàn)研究證明8，巨噬細(xì)胞可吞噬并殺滅曲霉菌孢子，中性粒細(xì)胞可阻止曲霉菌菌絲的形成并殺滅菌絲，而單核細(xì)胞則主要影響分生孢子。糖皮質(zhì)激素可減弱巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞殺滅孢子，菌絲的功

8、能。故在繼發(fā)性IPA患者多為免疫缺陷者。本組有6例為長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，3例為腫瘤患者化療后粒細(xì)胞減少者。IPA臨床癥狀與其他肺部感染無明顯特異性，大多為發(fā)熱，咳嗽，伴有胸悶氣促以及消瘦，體重下降等癥狀，部分患者有咯血。本組有4例伴痰中帶血。有嚴(yán)重者可出現(xiàn)致命性大咯血，為曲霉菌侵犯形成真菌性動(dòng)脈瘤所致。故臨床上免疫缺陷患者，在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑，或廣譜抗生素過程中出現(xiàn)與原肺部感染不符的發(fā)熱，不能解釋的胸悶氣促?？┭毟叨葢岩蒊PA可能。本組有2例為大面積燒傷患者在原肺部感染經(jīng)廣譜抗生素治療過程中出現(xiàn)再次發(fā)熱不退，并迅速出現(xiàn)呼吸衰竭。 IPA的影像學(xué)有其一定特異性，典型表現(xiàn)為兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)

9、團(tuán)塊影，并迅速可見多發(fā)空洞及新月樣改變。早期可出現(xiàn)局限性或雙肺多發(fā)浸潤，常分布在周圍肺野，呈兩肺彌漫磨玻璃樣間質(zhì)改變,部分出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀，并迅速出現(xiàn)空洞，與其他肺部感染不同的是肺部病變進(jìn)展迅速，臨床癥狀進(jìn)展快，部分患者迅速出現(xiàn)呼吸衰竭，本組中有9例有不同程度的低氧,其中有6例達(dá)到呼吸衰竭標(biāo)準(zhǔn),故臨床上對高危人群，結(jié)合典型影像改變應(yīng)高度懷疑IPA。 對IPA 的治療藥物主要有兩性霉素，伊曲康唑以及伏立康唑。兩性霉素常用劑量為0.81.0mg/(kg·d),但肝腎功能損害及輸液反應(yīng)多，須從小劑量開始嚴(yán)密監(jiān)測。目前應(yīng)用兩性霉素脂質(zhì)體可減少反應(yīng)。本組患者有4例應(yīng)用兩性霉素。伊曲康唑是治療肺曲霉菌

10、病的二線藥物，具有毒性低，耐受性好及具有口服制劑等特點(diǎn)。推薦劑量為靜脈400mg，1次/d，連用2d，接著200mg,1次/d，712d，改口服400mg/d，總療程16周。本組患者有6例單獨(dú)應(yīng)用伊曲康唑。伏立康唑是第二代三唑類抗真菌藥物，對曲霉菌抗菌效力強(qiáng)（平均MIC 0.190.58ug/ml），口服制劑生物利用度達(dá)96，推薦劑量為靜脈用藥每次6mg/kg,共2次，間隔12h。維持3mg/kg,1次/12h?？诜盟?，體重>40kg，400mg/次,共2次，間隔12h，維持200mg,2次/d，體重<40kg,200mg/次，共2次，間隔12h，維持100mg,

11、2次/d。本組有2例患者應(yīng)用伏立康唑后序貫口服伊曲康唑均好轉(zhuǎn),但價(jià)格較昂貴,用法為負(fù)荷劑量:靜脈給予6 mg/kg, 1次/12h,連用2次。輸注速率不得3 mg/（kg·h),在12h內(nèi)輸完。維持劑量:靜脈給予4 mg/kg, 1次/12 h。治療不耐受者將維持劑量降至3 mg/kg,1次/12h。均有較好療效。以上3種藥物療效比較，因本組病例數(shù)少不能做出統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，臨床上須結(jié)合患者病情，全身狀況以及經(jīng)濟(jì)情況選擇藥物。另外免疫治療如粒細(xì)胞集落刺激因子，粒單核細(xì)胞集落刺激因子在體外有增強(qiáng)吞噬集損害曲霉菌菌絲的作用，可能有一定的臨床價(jià)值。IPA臨床的病死率極高，本組為41.7(5/12

12、),且臨床病情進(jìn)展迅速，因臨床診斷有一定困難,不能及時(shí)早期治療，故患者存在免疫缺陷者,結(jié)合肺部影像學(xué)改變,盡早進(jìn)行的各種實(shí)驗(yàn)室檢查手段以明確診斷,進(jìn)行早期治療對降低病死率有一定效果?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 中國內(nèi)科雜志編輯委員會. 侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則.中華內(nèi)科雜志, 2006,45(8) 697.2 杜斌,張海濤,陳德昌,等.3447例尸檢病例的深部真菌感染分析.中華醫(yī)學(xué)雜志,1996,76(5):352354.3 曹彬,蔡伯薔,王輝,等.肺部真菌感染152例病原譜再評價(jià).中華結(jié)核和呼吸雜志,2007,30(4):279283.4 Soubani AO,Chandrasekar

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