健康嬰幼兒暫時性高磷酸酶血癥流行病學(xué)分析及臨床特點

1、健康嬰幼兒暫時性高磷酸酶血癥流行病學(xué)分析及臨床特點 【摘要】目的本研究為描述健康嬰幼兒暫時性高磷酸酶血癥的流行病學(xué)特點及臨床特點的隊列研究。方法為檢測維生素D缺乏癥的流行病學(xué)特點對健康嬰幼兒進(jìn)行健康查體時獲得的數(shù)據(jù)，我們進(jìn)行了統(tǒng)計分析。研究對象為從2006年7月至2010年7月，在濰坊市人民醫(yī)院兒童保健科健康查體的316名8月齡24月齡的嬰幼兒。收集了研究對象的社會統(tǒng)計學(xué)資料及臨床特點，檢測了血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, AP)水平、25-OH-維生素D(25-hydroxyvitamin D)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)、血

2、鈣、血鎂和血磷。根據(jù)血清堿性磷酸酶水平，我們將研究對象分為3組：正常組(AP: 100400U/L)，中度升高組（AP: 4001000U/L），和暫時性高磷酸酶血癥組（AP: 1000U/L）。采用Fisher確切檢驗方法對3組研究對象進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及評價差異性。結(jié)果316名嬰幼兒中暫時性高磷酸酶血癥9例(2.8%)（均數(shù)為2165 U/L）,16例AP中度升高（均數(shù)為544U/L）。3組研究對象在年齡、體重、身高方面比較無統(tǒng)計學(xué)意義。暫時性高磷酸酶血癥組與291例正常AP水平及中度AP升高嬰幼兒在25-OH-維生素D、PTH、血鈣、血鎂、血磷水平比較，無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論在健康嬰幼兒中，暫時性

3、高磷酸酶血癥是一種正常的狀態(tài)，暫時性高磷酸酶血癥與體格生長、維生素D代謝狀態(tài)、PTH和血清微量元素水平無相關(guān)性。認(rèn)識到這一良性狀態(tài)是重要的，可以避免不必要的檢查。 【關(guān)鍵詞】暫時性高磷酸酶血癥（transient hyperphostasemia, TH） 堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, AP) 甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH) 暫時性高磷酸酶血癥是以在排除了骨骼和肝臟疾病的情況下，出現(xiàn)的暫時性堿性磷酸酶水平升高為特征的一種狀態(tài)。暫時性高磷酸酶血癥由Kraut在1985年首先定義1的。暫時性高磷酸酶血癥特征有：出現(xiàn)TH的年齡5歲；體格檢查

4、和實驗室檢查無骨骼及肝臟疾病的陽性表現(xiàn)及指標(biāo)；骨骼和肝臟堿性磷酸酶同工酶水平升高；血清堿性磷酸酶水平在4個月內(nèi)恢復(fù)至正常范圍。一些學(xué)者認(rèn)為暫時性高磷酸酶血癥是一些疾病狀態(tài)的危險因子，這些狀態(tài)包括：之前的病毒感染2、生長發(fā)育遲緩3、維生素D缺乏性佝僂病4。然而，這些研究都是回顧性研究，沒有對照組。缺乏隨機對照試驗來證實這一理論。本研究旨在通過隊列研究描述健康嬰幼兒暫時性高磷酸酶血癥的流行病學(xué)特點及臨床特點。我們假設(shè)病毒感染、體格生長發(fā)育指標(biāo)、嬰幼兒的維生素D狀態(tài)與TH的出現(xiàn)有關(guān)聯(lián)。 1研究對象 從2006年7月至2010年7月在濰坊市人民醫(yī)院兒童保健科健康查體的316名8月齡24月齡的嬰幼兒。排

5、除了患有慢性疾病或某種可能影響到骨骼代謝的病理狀態(tài)的小兒。380名嬰幼兒入選本研究，其中44例維生素D缺乏癥（血清25-OH-維生素D20ng/mL）患兒被排除，因為維生素D缺乏癥會導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺激素功能亢進(jìn)，分泌堿性磷酸酶增多。還有15例沒有進(jìn)行血清堿性磷酸酶檢驗，因為血標(biāo)本血量不足。這樣，最終入選的研究對象為316例健康嬰幼兒。 2數(shù)據(jù)收集 收集研究對象的年齡、性別、身高和體重。采末梢血用Roche診斷分析法測血清堿性磷酸酶、血鈣、血鎂、血磷值；血清25-OH-維生素D采用化學(xué)發(fā)光法測量；PHT水平采用化學(xué)發(fā)光免疫測定法。對于暫時性高磷酸酶血癥的研究對象，我們進(jìn)行了隨訪，跟蹤檢查血清堿

6、性磷酸酶水平。 統(tǒng)計分析 我們采用Fisher確切檢驗法對3組研究對象的基本特征進(jìn)行分類差異比較和單側(cè)變量分析。對于生長發(fā)育指標(biāo)及人體測量數(shù)據(jù)，采用z-記分比較3組研究對象（體重別年齡、身長別年齡、體重別身長）的差異。所有數(shù)據(jù)采用SAS 9.1統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析。 3結(jié)果 3組研究對象的基本特征見表1和表2。316名嬰幼兒中TH9例(2.8%)（AP1000U/L，分布范圍：10064293U/L，均數(shù)為2165U/L）,16例AP中度升高（AP分布范圍：423825U/L，均數(shù)為544U/L）。TH嬰幼兒年齡分布范圍為9.019.0月齡。3組研究對象在年齡、體重、身高等方面比較無統(tǒng)計學(xué)意

7、義。暫時性高磷酸酶血癥組與291例正常AP水平及中度AP升高嬰幼兒在25-羥基維生素D、PTH、血鈣、血鎂、血磷水平方面比較，無統(tǒng)計學(xué)意義。 在TH組中，9例中有6例(67%)有上呼吸道感染病史(n3)，皮疹(n2)，腹瀉(n1)。對TH組中9例中的6例，我們進(jìn)行了正常的隨訪，直到AP恢復(fù)至正常水平。最短恢復(fù)至正常的時間為35天。 表1 TH組9例研究對象的人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)及體格發(fā)育指標(biāo)的描述性統(tǒng)計分析（AP1000U/L） 表3 3組研究對象基本特征比較 4討論 本隊列研究顯示：健康嬰幼兒中暫時性高堿性磷酸酶血癥的發(fā)生率為2.8%。有研究顯示5：兒童中暫時性高堿性磷酸酶血癥的發(fā)生率可能超過2.

8、8%。堿性磷酸酶中度升高（血清堿性磷酸酶4001000U/L）的發(fā)生率約為5.1%。堿性磷酸酶中度升高組的小兒可能發(fā)展為暫時性高磷酸酶血癥，也可能是高磷酸酶血癥發(fā)展而來。本研究提示暫時性高磷酸酶血癥為小兒的一種常見狀態(tài)。臨床小兒科醫(yī)師和兒童保健專家認(rèn)識到這一健康狀態(tài)具有重要的意義，可以避免不必要的檢查。 暫時性高磷酸酶血癥發(fā)生率的估計取決于對TH的界定。參照最近有關(guān)研究6，本研究采用的TH的定義為血清AP1000U/L，為正常值上限的2.5倍；界定AP中度升高為AP介于400U/L和1000U/L之間。Asanti R7等在其研究中，把TH定義為血清堿性磷酸酶20Bessey-Lowry-Bl

9、ock unites。由于血清堿性磷酸酶測定方法的不同及對TH界定的不同，使得許多研究失去了直接的可比性。許多研究4,5,8界定TH為超過同年齡組小兒正常水平上限的2倍。如果確認(rèn)中度AP升高是由TH發(fā)展而來和發(fā)展為TH，那么TH在健康嬰幼兒中的發(fā)生率會更高。 有研究2、7顯示：TH與生長發(fā)育遲緩有關(guān)。本研究結(jié)果不支持這一觀點。我們推測那些顯示TH與生長發(fā)育遲緩有關(guān)的研究存在研究對象的選擇偏移，因為生長發(fā)育遲緩的小兒更有可能采血進(jìn)行各種檢驗檢查。 有研究4、5顯示：病毒感染與TH的形成發(fā)展有關(guān)。本研究支持這一觀點。TH組中2/3的研究對象在采血檢測AP前存在某些病毒感染的相關(guān)癥狀（多數(shù)為呼吸道或

10、消化道病毒感染癥狀）。研究9、10數(shù)據(jù)顯示：嬰幼兒每年可能會經(jīng)歷28次急性上呼吸道感染，1歲以內(nèi)的小兒發(fā)生次數(shù)會更多；小于2歲的小兒每年發(fā)生急性腹瀉的次數(shù)約為13次。 本研究發(fā)現(xiàn)維生素D代謝狀態(tài)與發(fā)生TH的危險性無相關(guān)性。3組研究對象在25-OH-Vitamin D水平（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）上比較，無統(tǒng)計學(xué)意義。 對于AP升高形成機制存在許多爭論。在人體中AP有4中同工酶，分別是：組織非特定性AP同工酶（tissue-nonspecific alkaline phosphatase），存在于肝臟、腎臟、骨骼、胎盤、腸道和卵細(xì)胞中。血清骨堿性磷酸酶（bone-specific alkalin

11、e phosphatase, BAP），與成骨細(xì)胞活動直接相關(guān)。盡管成骨細(xì)胞活動增強時，如佝僂病，BAP升高。但其他有關(guān)骨骼形成的指標(biāo)，如骨鈣素，在TH中報道是正常的。肝源性堿性磷酸酶；腎源性堿性磷酸酶。發(fā)生TH時，肝臟和/或骨骼中的AP同工酶水平升高。TH時血清AP升高可能是暫時性肝臟和/或骨骼釋放AP增多，或酶的合成增多，使得血液循環(huán)中酶的清除相對減少的緣故。 本研究存在其優(yōu)缺點。優(yōu)點有本研究的設(shè)計為回顧性隊列研究，收集數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，而且包括了人體測量學(xué)數(shù)據(jù)、鈣和維生素D代謝的生化標(biāo)志物數(shù)據(jù)（包括25-OH-Vitamin D、PTH及血微量元素）。本研究嚴(yán)格監(jiān)測了TH與已知的可能危險因素（生

12、長發(fā)育遲緩、維生素D代謝狀態(tài)及病毒感染）的相關(guān)性。本研究存在一定的缺陷。之一，研究對象的例數(shù)不足，尤其是TH的例數(shù)不足，此外，本研究隨訪例數(shù)不足，尤其是沒有進(jìn)行AP中度升高組的隨訪，不能解釋AP中度升高會否發(fā)展為TH，及是否是由TH轉(zhuǎn)化而來。因此，大樣本量研究及隨訪研究是很有必要的。之二，本研究沒有進(jìn)行AP同工酶的分析?？赡苣骋惶囟ǖ腁P同工酶與一定的疾病狀態(tài)有特定的關(guān)聯(lián)。尤其是BAP。BAP是成熟成骨細(xì)胞的重要表面標(biāo)志，代表成骨細(xì)胞的活性，也是骨形成的重要標(biāo)志，能較準(zhǔn)確反映成骨細(xì)胞的狀況。BAP是由成骨細(xì)胞合成的，當(dāng)小兒體內(nèi)VitD缺乏時，骨鈣化不足，成骨細(xì)胞增生活躍，血中BAP活性上升并隨

13、病情進(jìn)展而不斷上升，并且其改變先于影像學(xué)變化11。因此，AP的檢測，不僅需要檢測總血清磷酸酶，還需要進(jìn)一步檢測其同工酶。 參 考 文 獻(xiàn) 1Kraut JR, Metrick M, Maxwell NR, Kaplan MM. Isoenzyme studies in transient hyperphosphatasemia of infancy. Ten new cases and a review of the literature. Am J Dis Child. 1985,139(7):736-740. 2Griffiths J, Vernocchi A, Simoni E. Tra

14、nsient hyperphoaphatasemia of infancy and childhood. A study of serum alkaline phosphatase by electrofocusing techniques. Arch Pathol Lab Med. 2005,119(9):784-789. 3Stein P, Rosalki SB, Foo AY, Hjelm M. Transient hyperphosphatasemia of infancy and childhood: clinical and biochemical features of 21 c

15、ases and literature review. Clin Chem. 2007,33(2 pt):313-318. 4Grofton PM. What is the cause of benign transient hyperphosphatasemia? A study of 35 cases. Clin Chem, 2008,34(2):335-340. 5Behulova D, Bzduch V, Holesova D, Vasilenkova A, Ponec J. Transient hyperphosphatasemia of infancy and childhood:

16、 study of 994 cases. Clin Chem. 2010. 6Carroll AJ, Coakley JC. Transient hyperphosphatasemia: an important condition to recognize. J Paediatr Child Health. 2009; 37(4): 359-362 7Asanti R, Hultin H, Visakorpi JK. Serum alkaline, phosphatase in healthy infants: occurrence of abnormally high values wit

17、hout known case. Ann Paediatr Fenn. 2008,12(2):139-142. 8Richardson RW. Handbook of Nonpathologic Variations in Human Blood Constituents. Boca Raton, FL: CRC Press,2004. 9Kusel MM, de Klerk NH, Holt PG, Kebadza T, Johnston SL, Sly PD. Role of respiratory viruses in acute upper and lower respiratory tract illness in the first year of life: a birth cohort study. Pediatr Infect Dis J