藥品生產(chǎn)環(huán)境的污染控制

1、藥品生產(chǎn)環(huán)境的污染控制深圳維遠泰克科技有限公司王英侖藥品生產(chǎn)環(huán)境是影響藥品質(zhì)量的重要因素，生產(chǎn)環(huán)境污染控制的好壞直接決定藥品的質(zhì)量，特別是無菌藥品。這也是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年）（以下簡稱“新版gmp”）附錄無菌藥品對于無菌藥品生產(chǎn)過程進行動態(tài)監(jiān)測要求的原因。藥品生產(chǎn)環(huán)境污染源主要包括：廠區(qū)周圍環(huán)境、廠內(nèi)總體環(huán)境以及潔凈室（區(qū)）及相關(guān)環(huán)境，其中潔凈室（區(qū)）及相關(guān)環(huán)境是gmp規(guī)范要求的主要控制范圍。從控制對象上來講，環(huán)境控制的對象為微塵顆粒、微生物、有害氣體等。污染來源主要包括：新風、原材料及包材帶入的微塵和微生物；作業(yè)人員的發(fā)塵和微生物；潔凈室建筑的微塵；設(shè)備及產(chǎn)品生產(chǎn)過程的微塵。從

2、國際污染控制最新理念來看，污染控制的趨勢向著控制對象由粒子物質(zhì)向非粒子物質(zhì)延伸，其控制范圍也由潔凈室向相關(guān)環(huán)境延伸方向發(fā)展。新版gmp規(guī)范對潔凈室（區(qū)）污染控制主要通過以下幾方面體現(xiàn)： 1.根據(jù)藥品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。無菌藥品的物料準備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域（室）進行。2.高污染風險區(qū)（如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域）的操作宜在隔離操作器中完成。3.對潔凈室（區(qū)）人員在人數(shù)、操作規(guī)程及由生產(chǎn)人員可能導致的污染情況提供處理方案。4. 潔凈廠房的設(shè)計要求提出要求；5. 設(shè)備設(shè)計、安裝、維修

3、均提供明確指導；6. 生產(chǎn)工藝及滅菌的要求；對于藥品生產(chǎn)受控環(huán)境最為關(guān)注的是塵埃粒子和浮游菌，均是用粒子數(shù)量來證明環(huán)境受控情況。一、塵埃粒子監(jiān)測新版gmp定義潔凈度級別的范圍及其粒子數(shù)量，并要求對a級潔凈區(qū)進行粒子監(jiān)測，且在第十一條中明確提出要求進行動態(tài)監(jiān)。b級潔凈區(qū)可采用（此處為建議）與a級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)（詳見中國gmp附錄1無菌藥品生產(chǎn)第十條）。a級區(qū)即高風險操作區(qū)，通常用單向流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風速。b級區(qū)即是無菌

4、配制和灌裝等高風險操作a級區(qū)所處的背景區(qū)域。c級和d級區(qū)則是指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)0.5m5.0m(2)0.5m5.0ma級(1)352020352020 b級3520293520002900c級3520002900352000029000d級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定在確定了藥品生產(chǎn)環(huán)境要求的前提下，就環(huán)境動態(tài)監(jiān)測就采樣點的選擇、采樣點的數(shù)量、采樣量、采樣頭的設(shè)置以及軟件進行簡單的介紹。1.潔凈室（區(qū)）采樣點的選擇原則采樣點應該選擇設(shè)置在高風險區(qū)域及產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程的關(guān)鍵點，與藥品生產(chǎn)有直接接觸的環(huán)節(jié)。根據(jù)gm

5、p定義要求，灌裝間的背景點圍繞a級的b級區(qū)域也應該進行動態(tài)監(jiān)測。通常在藥品產(chǎn)線選點設(shè)計時，根據(jù)藥品類型不同，選擇設(shè)計布點的位置也有所不同，通過凍干粉和注射劑兩種產(chǎn)線來分別做詳細介紹：a）凍干粉針線重點考慮的監(jiān)測區(qū)域有：敞口瓶集中點（轉(zhuǎn)瓶口）、灌裝點、傳遞（根據(jù)生產(chǎn)實際距離的長度和所處環(huán)境而定）、半壓塞點、凍干機凍干前監(jiān)測、軋蓋（可選點，）、膠塞暫存、潔具暫存，以及灌裝間背景點。b）小容量注射劑生產(chǎn)線重點考慮的監(jiān)測區(qū)域有：進瓶口、灌裝點、傳遞（根據(jù)生產(chǎn)實際距離的長度和所處環(huán)境而定）、拉絲封瓶口，潔具暫存，以及灌裝點背景。2. 選取采樣點的數(shù)量在iso 14644-1草案中采樣點的數(shù)量為采樣區(qū)面積

6、開平方根，新版gmp規(guī)范中僅要求對高風險點進行監(jiān)測，企業(yè)實施中可根據(jù)生產(chǎn)工藝實際情況結(jié)合gmp規(guī)范和iso 14644-1草案確定。3. 每個點的采樣量在a級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。 監(jiān)測點及采樣點例圖：4.計數(shù)器等動力采樣頭的設(shè)置a) 采樣頭盡量放置在靠近關(guān)鍵位，應在30cm內(nèi)安裝（采樣頭能監(jiān)測半徑30cm空間范圍內(nèi)的空氣粒子數(shù)量）；b) 等動力采樣頭垂直放置，應與單向?qū)恿鞅３忠恢?；與若無單向?qū)恿鳎瑒t無需使用等動力采樣頭；c) 采樣管的彎角最好控制在15cm的轉(zhuǎn)彎半徑（如下圖所示），這樣大大減少了粒子在采樣管彎管處沉降的數(shù)量，保證了數(shù)據(jù)的準確性。d) 2um到10u

7、m的粒子傳輸應在3m以內(nèi)，0.1um到1.0um的粒子在1cfm的流量下，可以傳輸30米距離。等動力采樣頭安裝樣例 5.粒子監(jiān)測系統(tǒng)的要求 a) 在整個連續(xù)粒子測試過程中不能有數(shù)據(jù)缺口,對采樣點整個高風險操作過程數(shù)據(jù)的連續(xù)記錄。 b) 系統(tǒng)應具有風險預警和事故報警的安全機制，報警系統(tǒng)應具有采樣流量報警、通訊失敗報警、數(shù)值超標報警、硬件故障報警等報警功能，以聲、光等方式進行報警提醒，以保證系統(tǒng)長期安全、穩(wěn)定地運行。并對所有的數(shù)據(jù)與報警有相關(guān)性的注釋c) 整個系統(tǒng)要具備實時數(shù)據(jù)顯示，圖形、表格、數(shù)據(jù)狀態(tài)、平面圖顯示以及歷史數(shù)據(jù)查詢等功能。e) 符合電子簽名（cfr 211 part 11）的相關(guān)要

8、求，防止人為修改系統(tǒng)的參數(shù)配置。f) 系統(tǒng)必須保證能夠輸出任何時間段的報告。最后就如何選擇粒子計數(shù)器作簡單的說明：1. 根據(jù)生產(chǎn)環(huán)境選擇粒子計數(shù)器 粒子計數(shù)器必須能耐受必要的消毒劑擦拭，耐受一定濃度的臭氧、甲醛等，具備抗氧化，抗vhp以及防爆的設(shè)計功能。2. 計數(shù)器的流量是十分重要 粒子計數(shù)器是要經(jīng)過一定流量的空氣監(jiān)測來確定粒子的數(shù)量。3. 粒子計數(shù)器應具備要防止發(fā)生氣流倒流的功能。4. 粒子計數(shù)器的計量精度對數(shù)據(jù)真實性有直接的關(guān)系，精度誤差要控制在萬分之五之內(nèi)。5. 粒子計數(shù)器最好具備數(shù)字化的通訊接口，這樣能有效的保證傳輸數(shù)據(jù)的安全性和時效性。二、浮游菌監(jiān)測 新版gmp規(guī)范中對評估無菌生產(chǎn)過

9、程中的微生物狀況，應對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如：棉簽擦拭法和接觸碟法）等。1. 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小時表面微生物接觸碟（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套a級<1<1<1<1b級10555c級1005025d級20010050對表面和操作人員的監(jiān)測，應在關(guān)鍵操作完成后進行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。 潔凈度級別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例c級背景下的局部a級高污染風險的產(chǎn)品灌裝（或灌封）c級產(chǎn)品灌裝（或灌

10、封）高污染風險產(chǎn)品的配制和過濾眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理d級軋蓋灌裝前物料的準備產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例b級背景下的a級處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝b級處于未完全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放c級灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制產(chǎn)品的過濾d級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌浮游菌采樣器安裝樣例 以上資料是在本月21、23日分別在?？诤蜐吓e行的潔凈區(qū)環(huán)境動態(tài)監(jiān)測研討會提供了一個國外實施基本思