仿制藥一致性評價

1、仿制藥一致性評價定義仿制藥一致性評價 是指對已經(jīng)批準上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批 進行質(zhì)量一致性評價，就是仿制藥需在質(zhì)量與藥效上達到與原研藥一致的水平。藥學研究 是指通過體外溶出等分析方法對藥物進行藥學分析，其目的在于考察制劑的生產(chǎn)工藝及處 方是否有需要變更，初步確認制劑與原研藥的一致性。生物等效性（ bioequivalency , BE） 是指在同樣試驗條件下試驗制劑和對照標準制劑在藥物的吸收程度和速度的統(tǒng)計學 差異 。當吸收速度的差別沒有臨床意義時，某些藥物制劑其吸收程度相同而 速度不同也可以認為生物等效。一站式服務我司作為提供專業(yè)的醫(yī)藥科技公司，能夠提供包括

2、：1、藥學研究（ CMC）：包括：制劑處方工藝、質(zhì)量研究（雜質(zhì)及溶出曲線等）、穩(wěn)定性考察等完整 的藥學研究過程2、生物等效性（ BE）：包括：尋找合作臨床機構(gòu)、招募受試者采血、生物樣品測試及分析、數(shù)據(jù)管 理及統(tǒng)計分析等全過程的服務3、需要進行大臨床試驗的品種，按照2017 年已經(jīng)頒布的指導原則，參照期、期臨床試驗的經(jīng)驗，提供整個臨床試驗的組織及監(jiān)查管理服一致性評價（ CMC&B）E的主要工作內(nèi)容第一階段：項目評估項目的市場價值競爭品種的多少是否有參比制劑評估需要的費用和周期咨詢相關(guān)官員與專家項目立項確定進行BCS類或者類豁免 BE 的申請：高滲透性的數(shù)據(jù)與文獻支持材料、體外溶出曲線數(shù)據(jù)

3、的提供與分BE研析，如果能夠滿足 CFDA的 2016 年 87 號文人體生物等效性試驗豁免指導原則就可以豁免 究。 第二階段：藥學研究（ CMC）參比制劑的選擇及備案購買參比制劑 與參比制劑的質(zhì)量對比（主要包含溶出曲線和雜質(zhì)）藥學等效判定 處方工藝等的二次開發(fā)溶出曲線的對比處方工藝的確定及中試放大三批中試產(chǎn)品的工藝驗證中試樣品的質(zhì)量和參比制劑的一致API 的溶解性和滲透性研究（限BCS 和 BCS 類）制劑穩(wěn)定性和包裝考察申報資料的撰寫及整理，提供原始記錄第三階段： BE研究API 的 BCS分類屬于和的產(chǎn)品必須進行BE研究，不能夠豁免；BE研究。BCS類或者類，符合豁免BE的條件可以不進行

4、 BE研究，否則就必須進行BE研究方案的制定統(tǒng)計分析計劃的制定期臨床基地、生物樣品測試單位等的確定倫理委員會的審核在 CDE的 BE備案生物樣品分析方法的驗證招募受試者 服用藥物及生物樣品的采集生物樣品的分析數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析撰寫總結(jié)報告。第四階段：項目申報交接資料與客戶 客戶遞交資料到省局省局初審 省局研究現(xiàn)場核查及生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 抽取三批樣品一致性評價辦公室指定藥品檢驗機構(gòu)進行檢驗 省局對臨床試驗數(shù)據(jù)進行核查樣品復核檢驗資料匯總到一致性評價辦公室 獲得一致性評價通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作流程圖常見問題解答1. 問：化藥仿制藥的 BE 研究必須進行預 BE研究嗎？答： 國家食藥監(jiān)總局及

5、其相關(guān)審評部門并沒有出臺 BE研究必須進行預 BE的要求，但是在實際的研 究過程中我們一般都推薦進行預 BE研究，主要目的是預 BE能夠規(guī)避正式 BE 試驗失敗的風 險而且為正式 BE 試驗提供很多幫助。2. 問： 預試驗是否可以不過倫理直接做？ 答：這個不僅不符合法規(guī)的要求，而且不符合倫理的要求，不可以。3. 問：預 BE試驗一般都是多少例合適？答：根據(jù)藥物在人體內(nèi)的變異性，預 BE的受試者例數(shù)一般為 612 例，變異性越小，例數(shù)越少。4. 問：如果預試驗的結(jié)果初步判斷等效，是否可以納入正式試驗中？答： 不可以，首先在 BE研究的指導原則中，明確說明預試驗的結(jié)果不可納入正式試驗中，而且從統(tǒng)

6、計假設上講，預試驗和正式試驗是不同的統(tǒng)計假設。5. 問：預 BE的試驗結(jié)果要體現(xiàn)在總結(jié)報告中嗎？答： 要體現(xiàn)，如果進行了預 BE試驗，在制定正式 BE試驗方案時要參考預 BE試驗的結(jié)果，比如受試 者例數(shù)的計算、 采血點的選擇、 樣品的分析方法等等， 在最終的總結(jié)報告中預試驗要有體現(xiàn)。6. 問： BE試驗的受試者是否必須有男女兩種性別？答： 按照新的 BE 研究指導原則，除非僅用于單一性別的特殊藥物，多數(shù)藥物的BE研究要包含一般的人群范圍，也就是必須包含男性和女性。7. 問：針對老年用藥，指導原則要求盡可能納入老年受試者，有沒有例數(shù)的要求？答： 按照新的 BE 研究指導原則，主要針對老年患者使用

7、的藥物，在進行BE研究的時候盡可能納入老年或者，但是沒有具體例數(shù)的硬性要求，所以我們建議在方案中體現(xiàn)要招募老年受試者， 具體納入的情況根據(jù)實際情況決定。8. 問： BE 試驗的樣本量的估算如何進行？答： BE試驗的樣本量主要受兩個因素影響，其 1是藥物 API 的個體內(nèi)的變異性，其 2是試驗制劑與 參比制劑的差別，所以估算樣本量要根據(jù)文獻及預試驗的結(jié)果進行統(tǒng)計學的估算。9. 問： BE試驗的樣本量不足是否可以增加？答： BE試驗的樣本量是可以增加的，但是必須在方案確定的時候就確定好，而且必須按照事先約定 好的方案進行樣本量的增加， 如果試驗方案沒有約定可以增加， 試驗結(jié)束后發(fā)現(xiàn)樣本量不足， 這

8、種情況下是不能夠再增加的。10. 問：目前 BE研究的費用大約是多少？ 答：一般的品種大約在 250 萬350 萬，主要還要根據(jù)是否進行預 BE、受試者的例數(shù)、 不良反應大小、 生物樣品是否好測定等諸多因素決定，如果是高變異性藥物，如阿托伐他汀鈣、氯吡格雷、 阿戈美拉汀等項目，費用會大幅度提高，需要根據(jù)具體的項目而定。11. 問：多規(guī)格的制劑是否 BE研究只需要進行大規(guī)格的就可以？ 答： 一般而言多規(guī)格的制劑只要進行大規(guī)格的BE 研究，其它規(guī)格的都可以豁免，但是前提是小規(guī)格的制劑與大規(guī)格制劑的制劑組成是成比例的而且兩者的溶出曲線是相似的。12. 問：仿制藥一致性評價的人體生物等效性試驗豁免指導

9、原則是否針對新的化藥4 類品種？答： 目前針對 BCS類和類符合一定的條件可以豁免BE的研究，是針對一致性評價頒布的，是否適用于化藥 4類， CDE沒有參與指導原則的起草，目前并不確定，但是普遍認為化藥4類仿制藥不太可能豁免 BE。13. 問：在 BE試驗中是否一個試驗一次要招募到所有的受試者？答： 法規(guī)及相關(guān)的指導原則并沒有要求一次招募到所有的受試者，但是一般而言在受試者例數(shù)不是 特別多的情況，為了試驗操作的方便，都是一次招募到所有的受試者。14. 問：長半衰期口服常釋制劑生物等效研究設計答： 對于半衰期較長的口服常釋制劑，若試驗設計了足夠長的清洗期，仍然可以采用單次給 藥的交叉試驗設計進行

10、生物等效性研究。交叉試驗難以實施時，可采用平行試驗設計。無論交叉設 計還是平行設計，均應有足夠長的生物樣品采集時間，以覆蓋藥物通過腸道并被吸收的時間段。可 分別用 Cmax和適當截取的 AUC來描述藥物濃度的峰值和總暴露量。如對于藥物分布和清除個體內(nèi) 變異較小的藥物， 可用 AUC0一 72hr 來代替 AUC0一 t 或 AUC0一。 但對于藥物分布和消除個體 內(nèi)變異較大的藥物，則不能采用截取的AUC評價生物等效性。15. 問：什么是高變異性藥物？為何這類藥物的BE研究比較難？答： 高變異性藥物是指個體內(nèi)的變異性不少于30%，由于在 BE試驗中，個體間的差異對受試者例數(shù)影響比較小，而個體內(nèi)的

11、差異對受試者的例數(shù)影響大，變異性超過30%，將大大影響受試者的例數(shù)，可通過統(tǒng)計學的計算，如果雙交叉的例數(shù)增加的不是特別多，建議采用雙交叉的試驗設計， 如果增加的例數(shù)特別多， 可以考慮采用重復試驗設計的方法， 不管怎么樣高變異性藥物的 BE的費用 和周期都較普通要高。16. 問：如何知道一個藥物是否是高變異性藥物？答： 主要根據(jù)文獻的報道，許多藥物能夠通過文獻查到其個體內(nèi)的變異性，如果不能夠獲得 其變異性，可以通過預 BE試驗來獲得。17. 問： BE項目過倫理醫(yī)藥都需要哪些資料？答： 不同的醫(yī)院要求不完成一致，但一般都包括產(chǎn)品的基本信息、質(zhì)量研究、質(zhì)量標準及穩(wěn)定性研 究的綜述性描述、倫理審查申

12、請表、研究者手冊、 BE 研究方案、知情同意書、病例報告表 CRF、藥檢報告、企業(yè)資質(zhì)、招募健康志愿者的廣告等。18. 問：外用藥需要做 BE嗎？答： 一般而言外用藥不用做 BE，但是如果是通過透皮吸收，吸收到體內(nèi)再發(fā)揮藥效，并能夠測定血藥濃度的，可以進行 BE 研究，需要具體項目具體分析。19. 問：進行 BE備案時，穩(wěn)定性需要研究多少時間？答：按照目前備案表的要求， 化藥 4 類的仿制藥進行 BE備案時需要提供 3個月的加速和長期 留樣穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；一致性評價的項目進行 BE 備案時并不需要提供穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。20. 問：如果標準品目前國內(nèi)沒有賣的，是必須購買國外的還是自己標定的也可以？答： 可

13、以自己標定，但是比較麻煩，由于購買國外的標準品不像購買參比制劑那么麻煩，直 接買到就可以用，如果國內(nèi)買不到，建議購買國外的，而且有對應的標準，如：EP、 USP等。21. 問：目前國內(nèi)期藥物臨床試驗機構(gòu)資源有限，可以在國外做嗎？比如印度等國家？答： 不可以。22. 問：腸溶制劑屬于口服常釋制劑還是調(diào)釋制劑，是否可以豁免BE？答： 腸溶制劑屬于調(diào)釋制劑， BCS分類或類口服常釋制劑可以考慮豁免BE，腸溶制劑不屬于口服常釋制劑，不存在豁免 BE的可能。23. 問：目前期藥物臨床試驗機構(gòu)的資源緊張，會不會放開？答： 按照目前的政策， BE試驗還必須在期藥物臨床試驗機構(gòu)中進行，看目前的形勢，很快 會放

14、開。24. 問：溶出曲線與生物等效性的關(guān)系？答： 目前還不能肯定地說試驗制劑與參比制劑溶出曲線對得上就肯定生物等效性，但是溶出曲線對 得上后，生物等效的概率大大提高，而且溶出曲線是將來控制產(chǎn)品質(zhì)量的一個重要手段，所 以必須進行溶出曲線的研究。25. 問：已經(jīng)獲得臨床批件的化藥仿制藥6類如果需要修改工藝怎么辦？答：由于化藥 6 類已經(jīng)是申報生產(chǎn)的品種，已經(jīng)進行過工藝的核查了，如果工藝變化比較大的話， 原先的批件都相當于作廢了，只能按照新的備案制重新進行申報了。26. 問：地產(chǎn)化的產(chǎn)品是否可以作為參比制劑？答： 原研廠家的地產(chǎn)化產(chǎn)品如果與原研的產(chǎn)品一致，是可以作為參比制劑，但是需要原研廠家證明 其

15、一致。27. 問：藥學研究和 BE研究的參比制劑必須是同一個批號的嗎？答： 可以是不同批號的產(chǎn)品，但是在 BE研究期間是不允許更換批次的。28. 問：如果參比制劑只有 500mg，而試驗制劑是 250mg，是否可以口服兩片試驗制劑？答： 這個要看藥物的藥代動力學參數(shù)，看它是不是線性的，結(jié)合具體情況具體分析，目前多數(shù)專家 認為可以。29. 在美國橙皮書中， 參比制劑有相應的規(guī)格， 如果國內(nèi)的規(guī)格與列入?yún)⒈戎苿┑囊?guī)格不一致， 是否 可以選擇沒有進入?yún)⒈戎苿┑囊?guī)格作為參比制劑？ 答：目前所有的技術(shù)指導原則推薦原研藥品作為參比制劑， 建議選擇相同規(guī)格的制劑作為參比制劑。30. 問：原研廠家最早開發(fā)劑型

16、是片劑，后來又開發(fā)了膠囊，選擇哪個作為參比制劑？答： 如果膠囊也進行了大規(guī)模的臨床有效性研究，可以作為參比制劑，如果膠囊是通過與片劑進行 BE研究而上市的，膠囊一般不可以作為參比制劑。31. 問： BCS(生物藥劑學)的分類是怎么回事？答： BCS(生物藥劑學)是把 API 根據(jù)溶解度、腸道的膜通透性來進行分類的一個科學框架，按照溶 解度和腸道的膜通透性的不同，可以把藥物分為四類；32. 問：如何查詢藥物的 BCS分類？答： 一般常用的藥物能夠通過查閱文獻獲得，只有少數(shù)藥物查不到，如果在各種文獻查不到，那就 需要自己做研究。33. 問： 生物等效豁免？答： 根據(jù) BCS分類系統(tǒng)，藥品被分為以下

17、四類： 第一類：高溶解性、高滲透性( High Solubility- High Permeability ) 第二類：低溶解性、高滲透性( Low Solubility-High Permeability )第三類：高溶解性、低滲透性（ High Solubility-Low Permeability）第四類：低溶解性、低滲透性（ Low Solubility-Low Permeability ）BCS分類 1 類和 3 類的在滿足條件的情況下可以申請生物等效豁免（一）對于 BCS 1類的藥物需要證明以下幾點：1藥物具有高溶解性；2藥物具有高滲透性； 3仿制和參比制劑均為快速溶出， 并且制劑

18、中不含有影響主藥成分吸收速率和吸收程度的任 何輔料。（二）對于 BCS 3類的藥物需要證明以下幾點：1藥物具有高溶解性；2仿制和參比制劑均具有非?？焖俚娜艹?；3仿制制劑和參比制劑應處方完全相同，各組成用量相似，當放大生產(chǎn)和上市后變更時，制 劑處方也應完全相同。同時基于 BCS 的生物豁免對下列情況不適用：（1）治療范圍狹窄的藥品 受治療藥物濃度或藥效監(jiān)控的制約，按狹窄的治療范圍設計的制劑，不適用生物等效性 豁免。如：地高辛、鋰制劑、苯妥英、茶堿和華法林阻凝劑。（2）口腔吸收制劑由于 BCS分類是基于胃腸粘膜的滲透和吸收，因此不適用于口腔吸收制劑，如：類似舌 下片或頰下片的制劑。對于口含片、口腔

19、崩解片等，如果該制劑從口腔吸收也不適用。34. 問：生物等效研究總體設計 ?答： 根據(jù)藥物特點，可選用（ 1）兩制劑、單次給藥、交叉試驗設計；（2）兩制劑、單次給藥、平行試驗設計；（ 3）重復試驗設計。對于一般藥物，推薦選用第 1 種試驗設計，納入健康志愿者參與研究，每位受試者依照隨機 順序接受受試制劑和參比制劑。對于半衰期較長的藥物，可選擇第 2 種試驗設計，即每個制劑分別 在具有相似人口學特征的兩組受試者中進行試驗。第 3 種試驗設計（重復試驗設計）是前兩種的備 選方案，是指將同一制劑重復給予同一受試者，可設計為部分重復（單制劑重復，即三周期）或完 全重復（兩制劑均重復，即四周期）。重復試

20、驗設計適用于部分高變異藥物（個體內(nèi)變異30%），優(yōu)勢在于可以入選較少數(shù)量的受試者進行試驗。對于高變異藥物，可根據(jù)參比制劑的個體內(nèi)變異，將等效性評價標準作適當比例的調(diào)整，但調(diào)整應 有充分的依據(jù)。35. 問：生物等效研究受試者的選擇答：受試者的選擇一般應符合以下要求：1）年齡在 18 周歲以上（含 18 周歲）；2）應涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別等；3）如果研究藥物擬用于兩種性別的人群， 一般情況下， 研究入選的受試者應有適當?shù)男詣e比 例；4）如果研究藥物主要擬用于老年人群，應盡可能多地入選60 歲以上的受試者；5）入選受試者的例數(shù)應使生物等效性評價具有足夠的統(tǒng)計學效力。篩選受試者時的排除標

21、準應主要基于安全性方面的考慮。當入選健康受試者參與試驗可能面 臨安全性方面的風險時，則建議入選試驗藥物擬適用的患者人群，并且在試驗期間應保證患者病情 穩(wěn)定。36. 問：生物等效研究參比制劑的選擇 答：仿制藥生物等效性試驗應盡可能選擇原研產(chǎn)品作為參比制劑，以保證仿制藥質(zhì)量與原研產(chǎn)品一 致。37. 問：餐后生物等效性研究答： 食物與藥物同服，可能影響藥物的生物利用度，因此通常需進行餐后生物等效性研究來評價進 食對受試制劑和參比制劑生物利用度影響的差異。對于口服常釋制劑，通常需進行空腹和餐后生物等效性研究。但如果參比制劑說明書中明確 說明該藥物僅可空腹服用（飯前 1小時或飯后 2 小時服用）時，則可

22、不進行餐后生物等效性研究。 對于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴重安全性方面風險的情況外，均建議 進行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性研究。 如有資料充分說明空腹服藥可能有嚴重安全性風險， 則僅需進行餐后生物等效性研究。38. 問： 口服溶液劑生物等效研究 答：對于口服溶液、糖漿等溶液劑型，如果不含可能顯著影響藥物吸收或生物利用度的輔料，則可 以豁免人體生物等效性試驗。39. 問： 常釋制劑（片劑和膠囊）及多規(guī)格生物等效研究答：對于常釋片劑和膠囊，建議采用申報的最高規(guī)格進行單次給藥的空腹及餐后生物等效性研 究。 若最高規(guī)格有安全性方面風險，在同時滿足如下條件的情況下，可采用非

23、最高規(guī)格的制 劑進行生物等效性研究：1）在治療劑量范圍內(nèi)具有線性藥代動力學特征；2）受試制劑和參比制劑的最高規(guī)格與其較低規(guī)格的制劑處方比例相似；3）受試制劑和參比制劑最高規(guī)格的溶出試驗比較結(jié)果顯示兩制劑溶出曲線具有相似性。若同時滿足以下條件，其他規(guī)格制劑的生物等效性試驗可豁免：1）試驗規(guī)格制劑符合生物等效性要求；2）各規(guī)格制劑在不同 pH 介質(zhì)中體外溶出曲線相似；3）各規(guī)格制劑的處方比例相似。 制劑處方比例相似是指以下情況： 1）不同規(guī)格之間所有活 性和非活性組分組成比例相似。 2）對于高活性的藥物（原料藥在制劑中所占重量比例低）：不同 規(guī)格的制劑重量一致（差異不超過10%）；各規(guī)格使用相同的

24、非活性組分；規(guī)格的變更系通過改變活性組分的用量以及一個或多個非活性組分的用量來實現(xiàn)。40. 問：上市后變更申請生物等效研究參比制劑選擇答： 上市后變更研究的需要進行生物等效性研究來支持仿制藥上市后變更時，推薦采用原研藥物作 為參比制劑，而不是與變更前的產(chǎn)品作比較。41. 問： 口服混懸劑生物等效研究 答：口服混懸劑通常需進行生物等效性研究。其生物等效性研究的技術(shù)要求與口服固體制劑相同。42. 問： 調(diào)釋制劑生物等效研究及上市后變更申請參比制劑的選擇 答：調(diào)釋制劑包括延遲釋放制劑和緩釋制劑。建議調(diào)釋制劑采用申報的最高規(guī)格進行單次給藥的空 腹及餐后生物等效性研究。一般不推薦進行多次給藥研究。上市后

25、變更研究的在需要進行生物等效性研究時，建議仿制調(diào)釋制劑的變更申請采用原研藥 作為參比制劑，而不是與變更前的產(chǎn)品作比較。43. 問：調(diào)釋制劑其他規(guī)格制劑的生物等效性答： 若以下條件全部滿足，則可以認為調(diào)釋制劑的其他規(guī)格與相應規(guī)格的參比制劑具有生物 等效性： 1）其他規(guī)格制劑的活性和非活性組分組成比例與試驗規(guī)格的受試制劑相似；2）其他規(guī)格制劑的釋藥原理與試驗規(guī)格的受試制劑相同；3）各規(guī)格制劑體外溶出試驗結(jié)果相似。建議至少在3種不同 pH溶媒（例如 pH1.2 ，4.5 和 6.8 ）中通過 f2 值判斷其他規(guī)格的溶出曲線與生物等效性研究 中受試制劑溶出曲線的相似性。44. 問：咀嚼片生物等效性研究的給藥方法答： 咀嚼片生物等效性研究的給藥方法應參照說明書。如說明書中要求吞咽之前先咀嚼，則進行生物等效性研究時， 受試者需咀嚼后吞咽給藥。 如說明書中說明該藥可以咀嚼也可以整片吞服， 則生物等效性研究時，要求以 240mL水整片送服。45. 問： 生物等效研究的檢測物質(zhì)答：一般推薦僅測定原形藥物， 因為原形藥物的藥時曲線比代謝產(chǎn)物能更靈敏地反映制劑間的差異。 對于從原形藥物直接代謝產(chǎn)生的