腫瘤的血管生成

1、血管血管生生成成(angiogenesis) 是指活體組織在已存在的微血管床上芽生出新是指活體組織在已存在的微血管床上芽生出新的以毛細(xì)血管為主的血管系統(tǒng)的過(guò)程。血管生成可的以毛細(xì)血管為主的血管系統(tǒng)的過(guò)程。血管生成可發(fā)生在傷口愈合、子宮內(nèi)膜周期性變化、腫瘤、心發(fā)生在傷口愈合、子宮內(nèi)膜周期性變化、腫瘤、心肌梗塞后和糖尿病。肌梗塞后和糖尿病。 腫瘤內(nèi)部血管的形成對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)具有重要作用。腫瘤血管為腫瘤組織提供新陳代謝所必需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)，從而使腫瘤得以迅速的生長(zhǎng)并同時(shí)為腫瘤的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移提供轉(zhuǎn)運(yùn)。血管生成是腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移中最基本的因素血管生成是腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移中最基本的因素 腫瘤無(wú)血供，僅靠彌腫瘤無(wú)血供，僅靠彌

2、散獲取營(yíng)養(yǎng)時(shí)，體積散獲取營(yíng)養(yǎng)時(shí)，體積不超過(guò)不超過(guò)2mm2mm3 3，處于靜，處于靜息期息期腫瘤細(xì)胞分泌大量腫瘤細(xì)胞分泌大量VEGFVEGF，促使供應(yīng)，促使供應(yīng)腫瘤的血管生成腫瘤的血管生成擁有血供的腫瘤擁有血供的腫瘤迅速生長(zhǎng)并可發(fā)迅速生長(zhǎng)并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移生侵襲、轉(zhuǎn)移 隨著對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制研究的不斷深入,腫瘤血管形成在腫瘤發(fā)展中的地位逐漸提高，抗血管生成治療成為腫瘤治療的一個(gè)全新的領(lǐng)域。血管生成抑制劑有可能成為抗腫瘤的主要藥物，并為最終治愈腫瘤提供有效手段。 血管生成過(guò)程是受?chē)?yán)密調(diào)控的過(guò)程，該過(guò)程處于血管生成過(guò)程是受?chē)?yán)密調(diào)控的過(guò)程，該過(guò)程處于促促血管生血管生成成活性的內(nèi)源性分子活性的內(nèi)源性分子與與

3、抗抗血管生成血管生成分分子的共同調(diào)控之下子的共同調(diào)控之下，這些分子之間的動(dòng)態(tài)平衡構(gòu)成了血管生成這些分子之間的動(dòng)態(tài)平衡構(gòu)成了血管生成“開(kāi)關(guān)開(kāi)關(guān)”，決定，決定著腫瘤的血管生成。當(dāng)促血管生成因子與抗血管生成因子著腫瘤的血管生成。當(dāng)促血管生成因子與抗血管生成因子活性達(dá)到平衡時(shí)，此開(kāi)關(guān)處于活性達(dá)到平衡時(shí)，此開(kāi)關(guān)處于“關(guān)關(guān)”的狀態(tài)；若促血管生的狀態(tài)；若促血管生成的活性占優(yōu)勢(shì)，此開(kāi)關(guān)處于成的活性占優(yōu)勢(shì)，此開(kāi)關(guān)處于“開(kāi)開(kāi)”的狀態(tài)。的狀態(tài)。 腫瘤血管生成的機(jī)制腫瘤血管生成的基本過(guò)程v血管生成（平衡被打破）v（1）微血管周?chē)啄ぜ凹?xì)胞外基質(zhì)（ECM）的局部降解，產(chǎn)生基底膜縫隙；v（2）內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)基底膜縫隙侵入

4、周?chē)|(zhì)；v（3）內(nèi)皮細(xì)胞的朝向腫瘤細(xì)胞遷移和增殖；v（4）毛細(xì)血管的成熟器官化構(gòu)建。腫瘤血管形成的特征腫瘤血管形成的特征 失控性失控性 腫瘤新生血管出現(xiàn)迅速，生長(zhǎng)快，并呈持續(xù)性，腫瘤新生血管出現(xiàn)迅速，生長(zhǎng)快，并呈持續(xù)性，10 %10 %20 20 % %的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞始終處于的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞始終處于DNADNA合成狀態(tài)合成狀態(tài), ,這種持續(xù)的血管這種持續(xù)的血管生成是由腫瘤組織血管生成生長(zhǎng)因子持續(xù)高水平釋放造成的。生成是由腫瘤組織血管生成生長(zhǎng)因子持續(xù)高水平釋放造成的。 不成熟性不成熟性 不規(guī)則、竇狀壁薄、斷裂、碎片或缺乏不規(guī)則、竇狀壁薄、斷裂、碎片或缺乏。內(nèi)皮細(xì)胞超微內(nèi)皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)中管

5、樣小體明顯增多，細(xì)胞之間連接松散。部分毛細(xì)結(jié)構(gòu)中管樣小體明顯增多，細(xì)胞之間連接松散。部分毛細(xì)血管壁缺乏內(nèi)皮細(xì)胞。很少進(jìn)化為成熟的小動(dòng)脈或小靜脈，血管壁缺乏內(nèi)皮細(xì)胞。很少進(jìn)化為成熟的小動(dòng)脈或小靜脈，不具收縮功能，不受神經(jīng)體液調(diào)節(jié)。對(duì)正常血管有活性的不具收縮功能，不受神經(jīng)體液調(diào)節(jié)。對(duì)正常血管有活性的物質(zhì)對(duì)該血管不起作用物質(zhì)對(duì)該血管不起作用( (乙酰膽堿、血管緊張素乙酰膽堿、血管緊張素、溫度）。、溫度）。 血管異常生長(zhǎng)血管異常生長(zhǎng) 腫瘤不同區(qū)域的血管有不同的形態(tài)，反映了腫瘤生長(zhǎng)不腫瘤不同區(qū)域的血管有不同的形態(tài)，反映了腫瘤生長(zhǎng)不同時(shí)間內(nèi)微血管變化狀態(tài)與癌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖不均勻有關(guān)。同時(shí)間內(nèi)微血管變化狀態(tài)

6、與癌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖不均勻有關(guān)。新生的新生的CapCap網(wǎng)直接進(jìn)入腫瘤中央，呈樹(shù)狀向外分支，隨腫瘤網(wǎng)直接進(jìn)入腫瘤中央，呈樹(shù)狀向外分支，隨腫瘤長(zhǎng)大血管不斷地向外延伸，并與外圍長(zhǎng)大血管不斷地向外延伸，并與外圍CapCap網(wǎng)相連。網(wǎng)相連。 腫瘤中血供與血流速度不同腫瘤中血供與血流速度不同 腫瘤中有細(xì)胞豐富區(qū)、邊緣區(qū)、半壞死區(qū)和壞死區(qū)，腫瘤中有細(xì)胞豐富區(qū)、邊緣區(qū)、半壞死區(qū)和壞死區(qū)，各區(qū)血供不盡相同，半壞死區(qū)與壞死區(qū)血流明顯減少減慢，各區(qū)血供不盡相同，半壞死區(qū)與壞死區(qū)血流明顯減少減慢，非壞死區(qū)血流速度可以快于正常組織。大腫瘤血流速度的非壞死區(qū)血流速度可以快于正常組織。大腫瘤血流速度的均值低于小腫瘤，在大腫

7、瘤內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給少，均值低于小腫瘤，在大腫瘤內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給少，腫瘤中實(shí)際增加的效應(yīng)血管管徑小，血流慢。腫瘤中實(shí)際增加的效應(yīng)血管管徑小，血流慢。 癌細(xì)胞更新速度快于內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生乏氧性壞死癌細(xì)胞更新速度快于內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生乏氧性壞死 在腫瘤周?chē)鷥?nèi)皮細(xì)胞增生指數(shù)為在腫瘤周?chē)鷥?nèi)皮細(xì)胞增生指數(shù)為2.22.2，腫瘤細(xì)胞增，腫瘤細(xì)胞增生指數(shù)為生指數(shù)為7.37.3。同樣小鼠瘤細(xì)胞。同樣小鼠瘤細(xì)胞2222小時(shí)更新一代，血管小時(shí)更新一代，血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖是內(nèi)皮細(xì)胞的增殖是5050小時(shí)更新一代。小時(shí)更新一代。 瘤細(xì)胞無(wú)氧酵解產(chǎn)生大量瘤細(xì)胞無(wú)氧酵解產(chǎn)生大量H+H+，使腫瘤中存在著不同程使腫瘤中存在著

8、不同程度的低營(yíng)養(yǎng)、低度的低營(yíng)養(yǎng)、低PHPH值、低氧的三低細(xì)胞群。值、低氧的三低細(xì)胞群。 腫瘤微循環(huán)較腫瘤生長(zhǎng)表現(xiàn)出低效和相對(duì)不足，腫瘤腫瘤微循環(huán)較腫瘤生長(zhǎng)表現(xiàn)出低效和相對(duì)不足，腫瘤組織特別是中心部位常常因?yàn)槿毖⑷毖醵鴫乃?。組織特別是中心部位常常因?yàn)槿毖⑷毖醵鴫乃馈?血管內(nèi)皮細(xì)胞的異質(zhì)性血管內(nèi)皮細(xì)胞的異質(zhì)性 異質(zhì)性是其突出的生物學(xué)特性，主要表現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)異質(zhì)性是其突出的生物學(xué)特性，主要表現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、功能、抗原成分與代謝特點(diǎn)上。在某些器官胞的結(jié)構(gòu)、功能、抗原成分與代謝特點(diǎn)上。在某些器官的腫瘤組織中，其血管內(nèi)皮細(xì)胞仍保留著該器官的抗原的腫瘤組織中，其血管內(nèi)皮細(xì)胞仍保留著該器官的抗原性，說(shuō)明

9、內(nèi)皮細(xì)胞表面抗原來(lái)源的部位可能在腫瘤轉(zhuǎn)移性，說(shuō)明內(nèi)皮細(xì)胞表面抗原來(lái)源的部位可能在腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)的選擇性粘附、體液因子的區(qū)域性釋放中發(fā)揮作用或時(shí)的選擇性粘附、體液因子的區(qū)域性釋放中發(fā)揮作用或由這些腫瘤細(xì)胞演化為內(nèi)皮細(xì)胞。由這些腫瘤細(xì)胞演化為內(nèi)皮細(xì)胞。 擬血管生成擬血管生成 研究人的黑色素瘤微循環(huán)發(fā)現(xiàn)了一種與經(jīng)典的腫瘤血管研究人的黑色素瘤微循環(huán)發(fā)現(xiàn)了一種與經(jīng)典的腫瘤血管生成途徑完全不同的、不依賴(lài)內(nèi)皮細(xì)胞的全新的腫瘤血管生生成途徑完全不同的、不依賴(lài)內(nèi)皮細(xì)胞的全新的腫瘤血管生成模式。黑色素瘤細(xì)胞通過(guò)自身變形并與細(xì)胞外基質(zhì)相互作成模式。黑色素瘤細(xì)胞通過(guò)自身變形并與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用模仿血管壁結(jié)構(gòu)形成可輸送血

10、液的管道系統(tǒng)，從而重建腫用模仿血管壁結(jié)構(gòu)形成可輸送血液的管道系統(tǒng)，從而重建腫瘤的微循環(huán)，并在某個(gè)環(huán)節(jié)與宿主血管相連使腫瘤獲得血液瘤的微循環(huán)，并在某個(gè)環(huán)節(jié)與宿主血管相連使腫瘤獲得血液供應(yīng)，并將這個(gè)過(guò)程命名為血管生成擬態(tài)供應(yīng)，并將這個(gè)過(guò)程命名為血管生成擬態(tài)( (vasculogenic vasculogenic mimicry)mimicry)。 血管生成擬態(tài)特點(diǎn)為：腫瘤細(xì)胞通過(guò)自身變形血管生成擬態(tài)特點(diǎn)為：腫瘤細(xì)胞通過(guò)自身變形和基質(zhì)重塑產(chǎn)生血管樣通道和基質(zhì)重塑產(chǎn)生血管樣通道, ,通道內(nèi)無(wú)內(nèi)皮細(xì)胞襯通道內(nèi)無(wú)內(nèi)皮細(xì)胞襯覆，通道外基底膜覆，通道外基底膜PASPAS染色為陽(yáng)性。染色為陽(yáng)性。 腫瘤血管形成的

11、影響因素及調(diào)控機(jī)制腫瘤血管形成的影響因素及調(diào)控機(jī)制 腫瘤血管形成是一個(gè)復(fù)雜的多步驟過(guò)程，受多種因子調(diào)節(jié)，是刺激因素和抑制因素失衡的結(jié)果。 已經(jīng)報(bào)道的有30多種血管生成因子： VEGF、bFGF、pDGF 、HGF 、TNF、IL8等。其中bFGF、pDGF 、HGF 等通過(guò)刺激VEGF的表達(dá)或募集相關(guān)的細(xì)胞而間接發(fā)揮促血管生成，而 VEGF及受體家族成員、Ang及受體家族成員（主要為T(mén)ie-2）及Notch信號(hào)途徑對(duì)血管生成起直接作用。 促腫瘤血管生成的生長(zhǎng)因子促腫瘤血管生成的生長(zhǎng)因子 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子( (vascular endothelial growth fac

12、tor,VEGF) vascular endothelial growth factor,VEGF) 一種可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和血管發(fā)生的促有絲分裂一種可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和血管發(fā)生的促有絲分裂因子因子 。VEGFVEGF家族家族的的簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介1、VEGF家族包括6大成員：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、 VEGF-E和PIGF，其全部為二聚體糖蛋白，其中VEGF-A是發(fā)現(xiàn)最早，通常文獻(xiàn)中的VEGF即指的是VEGF-A；2、VEGF的mRNA經(jīng)過(guò)不同的剪接可形成5種VEGF異構(gòu)體，即VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206。 VEGFVEGF

13、的受體（的受體（VEGFRVEGFR）家族家族 VEGF和特異性受體結(jié)合后才能發(fā)揮生物學(xué)功能，迄今為止人類(lèi)已發(fā)現(xiàn)5種VEGF-R：VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR-2（Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）、Neuropilin-1、Neuropilin-2，其中，VEGFR-2（Flk-1）是介導(dǎo)相應(yīng)生物學(xué)功能的主要受體，主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞，少量分布在造血干細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。VEGFVEGF的作用的作用 增加腫瘤血管通透性增加腫瘤血管通透性 VEGF VEGF增加局部血循環(huán)大分子的通透性，血漿蛋白在組織中的增加局部血循環(huán)大分子的通透性，血漿蛋白在組織中的沉積，為成纖維細(xì)胞和血

14、管內(nèi)皮細(xì)胞的長(zhǎng)入提供臨時(shí)性基質(zhì)。沉積，為成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的長(zhǎng)入提供臨時(shí)性基質(zhì)。 VEGF VEGF主要靶器官是毛細(xì)血管后靜脈和小靜脈，因這些血管的主要靶器官是毛細(xì)血管后靜脈和小靜脈，因這些血管的內(nèi)皮細(xì)胞表面均有內(nèi)皮細(xì)胞表面均有VEGFR-1VEGFR-1和和VEGFR-2VEGFR-2，VEGFVEGF與其受體結(jié)合，形與其受體結(jié)合，形成有利于大分子滲透的通道。成有利于大分子滲透的通道。 VEGFVEGF促血管生成的作用促血管生成的作用 VEGFVEGF以旁分泌方式特異地作用于內(nèi)皮細(xì)胞，促其分裂、增以旁分泌方式特異地作用于內(nèi)皮細(xì)胞，促其分裂、增殖、趨化；殖、趨化； 誘導(dǎo)血管內(nèi)皮中窗孔和囊

15、狀空泡的形成誘導(dǎo)血管內(nèi)皮中窗孔和囊狀空泡的形成, ,增加血管通透性，增加血管通透性，促使血漿蛋白外滲，提供血管生成的基質(zhì)和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的微促使血漿蛋白外滲，提供血管生成的基質(zhì)和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境；環(huán)境； 誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)和分泌多種蛋白酶誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)和分泌多種蛋白酶, ,對(duì)降解血管基底膜和對(duì)降解血管基底膜和ECMECM具有重要的意義；具有重要的意義； 通過(guò)誘導(dǎo)通過(guò)誘導(dǎo)Bcl-2Bcl-2、survivinsurvivin等抗凋亡分子的表達(dá)，抑制內(nèi)皮等抗凋亡分子的表達(dá)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡, ,促進(jìn)血管的生成；促進(jìn)血管的生成； 誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞生成和釋放誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞生成和釋放bFGF ,bF

16、GF ,和增強(qiáng)多種促血管生成因和增強(qiáng)多種促血管生成因子效應(yīng)。子效應(yīng)。 VEGF VEGF 的作用過(guò)程的作用過(guò)程 VEGFVEGF是一種促內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，腫瘤細(xì)胞分泌的是一種促內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，腫瘤細(xì)胞分泌的VEGFVEGF通過(guò)旁分泌方式與特異性分布在內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)通過(guò)旁分泌方式與特異性分布在內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分離和遷移，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞合，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分離和遷移，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增加表達(dá)組織因子、尿激酶、組織血漿酶原激活劑和基質(zhì)金增加表達(dá)組織因子、尿激酶、組織血漿酶原激活劑和基質(zhì)金屬蛋白酶，這些物質(zhì)可引起凝血、促發(fā)纖溶、降解膠原，誘屬蛋白酶，這些物

17、質(zhì)可引起凝血、促發(fā)纖溶、降解膠原，誘導(dǎo)腫瘤血管形成，新生的腫瘤血管為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)，并導(dǎo)腫瘤血管形成，新生的腫瘤血管為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)，并間接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，而且為腫瘤提供了轉(zhuǎn)移的通道，間接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，而且為腫瘤提供了轉(zhuǎn)移的通道，促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展。促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生VEGF釋放EC表面受體結(jié)合EC活化定向遷移管形成攀形成血管建立血管生成素（Ang）與Tie-2受體vTie-2受體是由血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的另一種酪氨酸激酶受體，其配體主要有血管生成素1（Ang-1）和血管生成素2（Ang-2）；vAng-1可激活配體，Ang-2拮抗配體，但后者其能與VEGF協(xié)同，促進(jìn)血

18、管生成。vHIF、Her-2及VEGF等調(diào)控血管生成素的水平。功能v血管生成素不能直接促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增值；v兩者的功能是穩(wěn)定新生血管，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的存活，增加周細(xì)胞覆蓋新生血管，促進(jìn)血管成熟。作用機(jī)理v由于Tie-2受體既存在激活配體，又存在拮抗配體，作用機(jī)制復(fù)雜，具體途徑還需進(jìn)一步研究v研發(fā)特異性靶向Tie-2受體或血管生成素的藥物較難。Notch信號(hào)途徑vNotch受體位于細(xì)胞表面，包括4個(gè)成員（Notch1-4）,其廣泛表達(dá)于多種細(xì)胞，與造血、胰腺、神經(jīng)、和生殖系統(tǒng)干細(xì)胞的增值分化有關(guān)，主要傳遞細(xì)胞分化抑制信號(hào)。其配體是相鄰細(xì)胞跨膜蛋白，包括jagged1、jagged2、Dll1、Dll2、Dll4。作用途徑vNotch途徑的活化受到多個(gè)水平調(diào)節(jié)，包括配體的活化、受體的活化、Notch受體的蛋白水解和泛素介導(dǎo)的Notch降解；vNotch與配體結(jié)合后，胞內(nèi)段（具有Notch活性）在蛋白酶作用下裂解釋放并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活拮抗基因的表達(dá)，阻礙分化基因的表達(dá)。焦點(diǎn)問(wèn)題 Notch