醫(yī)學(xué)生癌癥靶向治療原則

1、肺癌的靶向治療研究進(jìn)展肺癌是一種嚴(yán)重的疾病，全國(guó)超過(guò)99%的人群會(huì)因?yàn)榉伟┑脑蚨廊仕劳雎适歉鞔?疾病的第一！肺癌不是傳染病，所以沒(méi)有傳染性。但是由于和遺傳和生活環(huán)境有關(guān)，所以家 族或者生存在同樣環(huán)境的人，可能同時(shí)表現(xiàn)岀胃癌指導(dǎo)意見：所以早屮期肺癌病人在消化吸 收能力允許的條件下應(yīng)盡快可能補(bǔ)充各種營(yíng)養(yǎng)索，例如優(yōu)質(zhì)的蛋口質(zhì)、碳水化合物、脂肪、 無(wú)機(jī)鹽和多種維生素！肺癌的肺癌是一種發(fā)病率、病死率均較高的惡性腫瘤，臨床上多采用放療、化療等，但放療、 化療會(huì)不同程度地?fù)p傷機(jī)體正常細(xì)胞，因此肺癌的肥向治療成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)并取得了一定 進(jìn)展!肺癌的靶向治療雖然見效有點(diǎn)慢但是卻沒(méi)有什么副作用，不像化療！化

2、療只有在肺癌晩 期的時(shí)候，家人已經(jīng)束手無(wú)策了，才會(huì)同意醫(yī)生的化療做法！肺癌的靶向治療有很多種接下來(lái)我要說(shuō)的是分了靶向藥物研究進(jìn)展隨著分子牛物學(xué)等的發(fā)展，肺癌的治療己從化療時(shí)代轉(zhuǎn)向分子靶向治療時(shí)代，對(duì)傳統(tǒng)治 療方法提出很大挑戰(zhàn)。冃前用于肺癌新的分了靶向藥物冇單克隆抗體、新生血管抑制劑及酪 氨酸激酶抑制劑等。在臨床試驗(yàn)中比較有效的藥物有bevacizumab, pemetrexed, gefitinib 和erlotinib臨床已取得較好療效。分了靶向藥物是在分了生物學(xué)、分了遺傳學(xué)理論基礎(chǔ)上出現(xiàn)的新藥，相對(duì)于傳統(tǒng)化療藥 物有很多優(yōu)勢(shì)，形成了一門治療腫瘤的新領(lǐng)域，主耍包括細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子抑制劑、新生

3、血 管抑制劑、靶向端粒酶抑制劑以及針對(duì)腫瘤耐藥的逆轉(zhuǎn)劑等。攻擊肺癌細(xì)胞的靶點(diǎn)有多方面，目前研究較成熟的主要有腫瘤細(xì)胞表面的靶點(diǎn)，如單克 隆抗體針對(duì)細(xì)胞膜分化相關(guān)抗原、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分了如表皮生氏因子(egf)及其受體(egfr)和血管內(nèi)丿支生長(zhǎng)因子(vegf)及其受體上的酪氨酸激酶，以及法尼基轉(zhuǎn)移酶，基質(zhì) 金屬蛋白酶等1。接下來(lái)我要說(shuō)一下分了靶向治療的藥物有哪些，雖然這些藥物都不是我們 能涉及的范用，但是我們以示到了醫(yī)學(xué)單位接觸到了肺癌的患者我們就可以有個(gè)精確地目標(biāo) 最起碼不用這么麻煩！肺癌新的分子靶向藥物藥品名商品名作用靶點(diǎn)1 酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼片(gefitinib) 厄羅替尼(erl

4、otinib)拉帕替尼(lapalinib)2.新生血管抑制劑貝伐單抗(bevacizumab) 西妥昔單抗(cetuxmab) 泛尼特單抗(panitumumab) 曲妥珠單抗(trastuzumab) 伊馬替尼(imatinib)易瑞沙(iressa) 他昔瓦(tarceva)阿瓦斯丁 (avastin) 愛必妥(erbitux) abx-egf 赫賽汀(herceptin) 格列衛(wèi)(glivec)重組人血管內(nèi)皮抑索(rh endostatin)恩度(yh-i6) 整合素拈抗劑(vitaxin)棊質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(prinomastat)內(nèi)皮生長(zhǎng)因了抑制劑(thalidomide)反應(yīng)停

5、her 1/egfrher1/egfrher-2/egfr雙重抑制劑vegfegfr1egfr1egfr2/her-2/neucd117血管內(nèi)皮素v整合素基質(zhì)金屬蛋白酶內(nèi)皮生長(zhǎng)因了肺癌靶向治療藥物介紹一、酪氨酸激酶抑制劑nsclc中egfr和her2基因通常被擴(kuò)增，受體基因過(guò)表達(dá)(egfr表達(dá)率40 % 80%,其中鱗癌為85%,腺癌和大細(xì)胞癌為65%,而小細(xì)胞肺癌罕見egfr表達(dá))。20% 30%nsclc患者h(yuǎn)er2過(guò)表達(dá)。這種過(guò)表達(dá)與預(yù)后不良、轉(zhuǎn)移率高和總生存期短相關(guān)，對(duì) 判斷術(shù)后疾病復(fù)發(fā)的髙危性有意義。酪氨酸激酶抑制劑的作用靶點(diǎn)是酪氨酸蛋白激酶(ptk),抑制細(xì)胞膜表面egfr細(xì) 胞內(nèi)

6、的眾多酪氨酸激酶h磷酸化作用，阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)展， 誘導(dǎo)其凋亡。酪氨酸激酶抑制劑主要有egfr酪氨酸激酶抑制劑和bcr-abl（一種下調(diào)腫 瘤激酶）酪氨酸激酶抑制劑兩種。1. egfr酪氨酸激酶抑制劑：目前，針對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)分子-蛋口激酶而設(shè)計(jì)的egfr酪 氨酸激酶抑制劑主要有三種：吉非替尼、厄羅替尼和拉帕替尼。吉非替尼，又稱易瑞沙，吉非替尼是一種可以口服的苯胺嗤醴咻類小分了化合物吉非 替尼酪氨酸激酶抑制劑主要適用于治療nsclc和其他腫瘤如結(jié)直腸癌、頭頸部癌、 前列腺癌等。毎hl早餐后一小吋口服250mg,可以達(dá)到治療腫瘤的目的。增加劑量并 不能提高療效反而增加毒性！英國(guó)

7、在2004年asco會(huì)議報(bào)道，吉非替尼曾在全球開展慈善供藥試驗(yàn)（eap）,金2003 年7月有21064例itt/tv期化療失敗或無(wú)法耐受化療的nsclc患者服用吉非替尼，其中 9501例患者隨訪1年,20. 1%的患者服藥6個(gè)月以上,全組患者中位生存期53個(gè)月，1年 生存率29.9%,女性、亞洲人種、ht期患者療效較高。易瑞沙可單獨(dú)用于鉗類和紫杉醇類 化療失敗的局部晩期或轉(zhuǎn)移性nsclc,不推薦使用聯(lián)合化療方案。最常見不良事件為腹瀉、 皮疹、座瘡、皮膚干燥、惡心和嘔吐。臨床試驗(yàn)顯示，包括中國(guó)在內(nèi)的東方人群接受易瑞沙治療的結(jié)果非常顯著。一項(xiàng)關(guān)于 易瑞沙皿延長(zhǎng)肺癌患者生存期的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的

8、初步分析結(jié)果顯示,參加試驗(yàn)的東方 人群的存活期中位數(shù)延長(zhǎng)了4個(gè)月，幾乎是其他受試組的兩倍?？梢允挂恍┓伟┗颊叩哪[ 瘤顯著縮小，癌癥癥狀明顯緩解。該結(jié)果再次證實(shí)了以往的臨床研究結(jié)果，確證易瑞沙 治療東方病人的有-效性。許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)egfr突變的nsclc腫瘤細(xì)胞對(duì)tkis相當(dāng)敏感。在 egfr'i'體細(xì)胞突變最常發(fā)牛于腺癌、非吸煙者，亞洲人和女性。檢測(cè)egfr突變成為判 斷 tkis是否敏感的重要指標(biāo)。但作為egfr信號(hào)傳導(dǎo)介質(zhì)的k-ras突變，則與tkis抵抗有關(guān) 2o繼發(fā)突變是藥物取代激酶區(qū)790位上的threonine（t790m）o腫瘤細(xì)胞t790m的變異可 導(dǎo)致對(duì)易瑞沙

9、耐藥，藥物的溢出和蛋白結(jié)合也可阻止易瑞沙與靶位的結(jié)合。在isel臨床 試驗(yàn)中，未顯示出易瑞沙比安慰劑組能延長(zhǎng)患者生存期?。?）厄羅替尼，又稱他昔瓦，厄羅替尼是一種1型egfr /her1酪氨酸激酶抑制劑 可口服，具有高效、高度特界的性質(zhì)。厄羅替尼為間二氮雜蔡胺。適應(yīng)于対至少一個(gè) 化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的nsclc患者的治療。劑量和用法:tarceva推薦的每日劑量為150 mg,在飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用。 直到病情進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法接受的不良反應(yīng)才停藥！從另外兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)t厄羅替尼（n=1172）和tribute （n = 1059）得出的結(jié)論是3： 將tarceva與含鈉化療方案卡鈉+

10、泰索）或吉西他濱+順鈉聯(lián)合用于局部晚期或轉(zhuǎn)移的 nsclc患者的-線治療沒(méi)有臨床受益。因此，不推薦這類聯(lián)合方案。tarceva有可能取 代iressa而成為治療nsclc的三線治療藥物3。通過(guò)一組隨機(jī)、雙自、安慰劑對(duì)照的臨床研究評(píng)價(jià)，厄羅替尼的安全性及療效4。受試 人數(shù)為731人，均為局部晚期或轉(zhuǎn)移的nsclc患者（對(duì)至少一個(gè)化療方案失敗），按2:1 隨機(jī)分配到接受每口一次口服tarceva 150 mg或安慰劑（488名為tarceva組，243 名為安慰劑組），直到病情進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法接受的毒性才停藥。結(jié)果顯示，tarceva i«位牛 存期6.7月（安慰劑組4.7月）,無(wú)進(jìn)展牛存

11、期（pfs）9.9周，中位緩解吋間34.3周,有效率（cr+pr） 8.9% （安慰劑<1%） , 1年牛存率31.2%（安慰劑組21.5%）,均較安慰劑組明顯提高。厄羅替尼對(duì)患者腫塊egfr陽(yáng)性者（有效率為11.6%）和不吸煙者效果更好。 不良反應(yīng)：接受也羅替尼治療的患者最常見的不良反應(yīng)是皮疹、腹瀉、食欲減退和疲乏各。 皮疹發(fā)生的屮位時(shí)間是8天，腹瀉發(fā)生的屮位時(shí)間是12天。岀現(xiàn)皮疹患者的生存期比未出 現(xiàn)皮疹患者的生存期明顯延長(zhǎng)（p<0.0001）,表明皮疹可能是治療存效的一個(gè)重要標(biāo)志。(3)拉帕替尼：為egfr和her-2雙重抑制劑lapatinib是苯胺嗤哇i林類衍牛物，是一種

12、 口服的 erbb-1 (egfr)和 erbb-2 (her-2)的雙重抑制劑，其對(duì)腫瘤增殖和生存的信號(hào)傳導(dǎo)的抑制作用強(qiáng)于單一受體抑制劑。在i期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，lapatinib有很好的耐受性，最常見的不良反應(yīng)是12級(jí)的 消 化道反應(yīng)。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)gefitinib耐藥的nsclc也部分療效。在另外一紐63名晚期或轉(zhuǎn)移性nsclc進(jìn)行了 ii期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，給予口服 1500 mg/u (qd組)或500mg 2/u (bid組)。3級(jí)不良反應(yīng)qd和bid組分別為腹瀉 (12%, 0%),惡心(9%, 3%),嘔吐(9%, 3%),疲勞(3%, 3%),呼吸困難(3%, 7%)和背痛(

13、0%, 7%)o表明拉帕替尼有很好的耐受性，副作用較輕。劑量和用法：lapatinib推薦的每日劑量為1250 mg,在飯前1小吋或飯后2小時(shí)服用。2. abl/kit酪氨酸激酶抑制劑：格列衛(wèi)(glivec) , 乂名甲磺酸伊馬替尼(imatinib):選擇性抑制少數(shù)相關(guān)的酪氨酸 激 酶,包括c-kit(cd117). bcr-abl和pdgf受體。主要用于慢性粒細(xì)胞性白血病和胃腸 間質(zhì)瘤。在一組ii期臨床試驗(yàn)中，29名c-kit陽(yáng)性的sclc隨機(jī)分為兩組,a組7例為以前治療 后進(jìn)展3個(gè)月的病人，b組22例為以前治療后進(jìn)展3個(gè)月的病人。每組均給予imatinib 400mg,2/r, 28天一

14、個(gè)周期。3級(jí)非血液性不良反應(yīng)發(fā)生率為52% (主要為惡心，嘔吐,呼吸困難，疲乏等)。兩組mst分別為3.9和5.3個(gè)刀，mtp分別為1和1.1個(gè)刀。 早期疾病進(jìn)展率為29%,早期死亡率為29%,患者拒絕率為42%。因此，imatinib不適合c-kit 表達(dá)陽(yáng)性的sclc的治療。二.新生血管抑制劑人體大部分腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都依賴于病理?xiàng)l件下的血管生成，因此抑制腫瘤介導(dǎo)的 血管生成為腫瘤治療提供了非細(xì)胞毒性的新途徑。1.貝伐單抗(bcvacizumab,rhu mab-vegf),商品名阿瓦斯汀(avastin):是第一個(gè) 重組的人源化抗血管內(nèi)皮牛:長(zhǎng)因子(vegf)單抗，能夠結(jié)合并阻斷vegf

15、的作用，從而 發(fā)揮 抗腫瘤活性。主要用于結(jié)直腸癌、乳腺癌、nsclc和腎癌。在一組隨機(jī)、多中心h期臨床試驗(yàn)中,99名新近診斷的iiib期(伴有胸腔積液)和iv 期 或復(fù)發(fā)性nsclc隨機(jī)接受卡鈉/紫杉醇治療，或卡鈉/紫杉醇+ bcvacizumab治療，均為 每3周一次。結(jié)果顯示，bevacizumab (15 mg/kg) + r釘【/紫杉醇組與單純化療組比鮫明顯 增加反 應(yīng)率(rr31.4% vs 18.8%)和平均疾病進(jìn)展時(shí)間(mpt) (7.4 w 4.2月)。存活 時(shí)間也冇所增加(14.2vs 13.2 ji) o不良反應(yīng)主要冇高血壓、血栓形成、蛋白尿和鼻鮑。 資料顯示，鱗 癌患者應(yīng)

16、用貝伐單抗有發(fā)生肺出血的危險(xiǎn)，因此h前只用于非鱗癌的 nsclco在另外一組si期臨床試驗(yàn)中岡,40例復(fù)發(fā)性u(píng)lb/iv期nsclc病人(其中女性21例,30 例腺癌，9例不吸煙,22例化療2個(gè)以上療程)同時(shí)接受貝伐單抗+厄羅替尼。結(jié)果部分有效 率(pr) 20.0%,穩(wěn)定(sd) 65.0%, ii期試驗(yàn)屮位總生存時(shí)間(mos)為12.6個(gè)月，ttp 為6.2個(gè)月。最常見的不良反應(yīng)是輕至小度紅斑、腹瀉和蛋口球！西妥昔，一商品名愛必妥愛必妥：是針對(duì)愛必妥的單抗，2004年2刀由美國(guó)fda 批準(zhǔn)用于發(fā)生轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌，還可用于nsclc。西妥昔是含人類iggl恒定區(qū)的人鼠恢合性單克隆抗體，與egf

17、r結(jié)合可使細(xì)胞周 期停滯，增加細(xì)胞周期由g1到s期的重要調(diào)節(jié)因了 p27的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡， 并通過(guò)下調(diào)vegf等血管生成相關(guān)因子抑制腫瘤血管生成及轉(zhuǎn)移。西妥昔與化療合用具有協(xié)同作用。已證實(shí)西妥昔與細(xì)胞毒性約物包括阿霉素、吉西 他濱、順好1、紫杉醇和拓?fù)涮婵显趶V泛細(xì)胞系存在協(xié)同作用，并存在劑量依賴性，對(duì)nsclc 是安全、有效的。在以前的報(bào)道小9,西妥昔聯(lián)合化療的有效率在29%53%。與多西紫 杉醇聯(lián)合治療化療耐藥或復(fù)發(fā)的晚期egfr陽(yáng)性nsclc患者，有效率為28%。resell報(bào)道10在既往未接受化療的iiib/iv期her1/egfr陽(yáng)性nsclc患者中,一 組單獨(dú) 給予順鉗80m

18、g/m2 dl+長(zhǎng)春瑞賓25mg/m2 dl、8, 3周重復(fù);另一組在順鈉/長(zhǎng) 春瑞賓(劑量同前)化療前使用西妥昔400mg/m2第1周，隨后每周250mg/m2；共62 名患者參加，使用西妥昔組有效率59%,而單獨(dú)化療紐有效率僅32%。在一項(xiàng)而瞻性研究中11,対鉗類耐藥的nsclc患者每三周給t 75 mg/m2多西紫杉 醇 同時(shí)給予cetuximab初始劑量400 mg/m2，繼之維持計(jì)量250 mg/m2。結(jié)果顯示,rr 為28%(包括1例cr),sd為66%。療效相當(dāng)滿意。cetuximab能增強(qiáng)放療作用:cetuximab 和放療亦有協(xié)同作用,其作用機(jī)制可能為增加放療敏感期(g1,g

19、2s)腫瘤細(xì)胞、阻斷放射 誘導(dǎo)的dna修復(fù)，減少vegf的產(chǎn)生，減輕放射性損傷。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ecog)的 一項(xiàng)前瞻性研究提示，與傳統(tǒng)治療相比，對(duì)于不能手術(shù)切除的iii期nsclc患者，cetuximab聯(lián)合超分割加速放療將中位生存期山13個(gè)月提高到 2()個(gè)月 | 7,西妥昔聯(lián)合其他生物靶向治療，也可達(dá)到更好地治療效果。蛋白卬跡法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，四妥 昔聯(lián)合erlotinib較單藥明顯降低活化的egfr表達(dá)水平，降低活化的有絲分裂活性蛋白 激酶，增加對(duì)egfr磷酸化的抑制，可使誘導(dǎo)凋亡的程度增加34倍，說(shuō)明兩藥聯(lián)合有 協(xié)同作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，egfr酪氨酸激陸抑制劑(tk1 s )対egf

20、r單克隆抗體耐藥的細(xì)胞系 仍然有效，具原因可能為egfr卜-游信號(hào)傳導(dǎo)不受影響，而西妥昔和愛必妥仍能通過(guò)降 低pmapk和pakt的表達(dá)抑制egfr下游信號(hào)，結(jié)果表明，西妥昔與gefitinib.愛必妥之間 無(wú)交叉耐藥13,故作用于egfr不同分了結(jié)構(gòu)域的抑制劑可以克服單一藥物的局限性， 包括獲得性耐藥。劑量及用法：推薦初始劑量為400mg/ m2 (規(guī)格為100mg/50ml)，滴注吋間120分 鐘，滴速應(yīng)控制在5ml/min以內(nèi)。隨后1周250mg,滴注時(shí)間不少于60分鐘。使用前 進(jìn)行過(guò)敏試驗(yàn)。提前給h1受體阻斷劑。治療終點(diǎn)為疾病進(jìn)展或不能耐叉的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)：主要iii或iv度毒副反應(yīng)包括過(guò)敏、座瘡樣皮疹、發(fā)熱、乏力、惡心、川:酶 升 高等，約4%的患者出現(xiàn)iii或iv度過(guò)敏反應(yīng)，近11%的患者表現(xiàn)iii或iv度煙瘡樣皮疹。 痙瘡 樣皮疹是許多egfr靶向治療的特征性不良反應(yīng)，捉示這部分患