糖皮質激素性骨質疏松

1、糖皮質激素性骨質疏松 糖皮質激素性骨質疏松癥(glucocorticoid inducedosteoporosis，giop)是一種因為內源或外源糖皮質激素所致的，以骨強度下降、骨折風險性增加為特征的代謝性骨病。l醫(yī)源性- 長期應用糖皮質激素類藥物 最常見的繼發(fā)性骨質疏松癥最常見的繼發(fā)性骨質疏松癥構成骨的物質減少構成骨的物質減少 骨量低下骨量低下骨組織微結構破壞骨組織微結構破壞 骨強度下降骨強度下降 骨脆性增加骨脆性增加 易致骨折易致骨折骨質疏松骨質疏松嚴重骨質疏松嚴重骨質疏松 正常正常courtesy dr. a. boydel美國一項社區(qū)調查顯示，總人口的美國一項社區(qū)調查顯示，總人口的 0

2、.2-0.5%0.2-0.5%使用使用 gcs gcs 超過超過50%50%的的 gcs gcs 使用者出現(xiàn)骨量丟失并導致骨折。使用者出現(xiàn)骨量丟失并導致骨折。l英國一項大型回顧性研究顯示約英國一項大型回顧性研究顯示約 0.9%0.9%的成人的成人( (計計 409000) 409000) 曾使用曾使用gcsgcs，l調查表明長期接受超生理劑量的糖皮質激素調查表明長期接受超生理劑量的糖皮質激素 （強的松）（強的松）7.5mg/d 7.5mg/d 易發(fā)生骨質疏松，易發(fā)生骨質疏松， 且與糖皮質激素的初始量及用且與糖皮質激素的初始量及用藥時間呈正比藥時間呈正比椎體椎體, ,髖部骨折危險性與強的松劑量呈

3、顯著相關髖部骨折危險性與強的松劑量呈顯著相關流行病學快速的骨丟失發(fā)生在快速的骨丟失發(fā)生在gcgc開始治療的開始治療的最初最初3-3-6 6月，月，6-126-12月達高峰月達高峰 隨后是較緩慢的下降隨后是較緩慢的下降, ,骨折危險性增加骨折危險性增加, ,這種危險性不依賴于原這種危險性不依賴于原有的基礎病變、有的基礎病變、 年齡、性別而獨立存在年齡、性別而獨立存在的的f u j i t a t, s a t o m u r a a. c a l c i f t i s s u ei n t , 2 0 0 0 ，6 6 : 1 9 5 一一 1 9 9m c k e n z i e r, r

4、e y n o l d s j c j r h e u m a t o l , 2 0 0 0 ，2 7: 2 2 2 2 - 2 2 2 5流行病學 強的松應用時間反映強的松應用的總劑量強的松應用時間反映強的松應用的總劑量長期使用長期使用生理劑量的糖皮質激素也可引起 骨丟失既使更小劑量如每日2.5mg也難以阻止骨質 疏松的發(fā)生絕經后婦女及50歲以上的男性為高危人群。流行病學國外的調查顯示在長期接受激素治療的患國外的調查顯示在長期接受激素治療的患者中不足者中不足1515的患者同時接受了的患者同時接受了opop的預防的預防治療治療流行病學發(fā)病機制發(fā)病機制發(fā)病機制發(fā)病機制發(fā)病機制發(fā)病機制糖皮質激素

5、性骨質疏松的發(fā)病機制lgcgc對骨組織的直接作用對骨組織的直接作用 -抑制骨形成抑制骨形成 降低成骨細胞數(shù)量和活性來降低成骨細胞數(shù)量和活性來 降低骨形成降低骨形成 體內實驗證實糖皮質激素通過降低骨鈣素、i型 膠原的基因表達抑制成骨細胞產生，促進成骨細 胞和骨細胞凋亡，使骨細胞的數(shù)量減少 -增加骨吸收增加骨吸收 gcgc可刺激破骨細胞合成增加可刺激破骨細胞合成增加 gc使得破骨細胞生成增多并降低體內護骨素基因使得破骨細胞生成增多并降低體內護骨素基因osteoprotegerinosteoprotegerin( (骨形成一個標志骨形成一個標志血清骨鈣素水平血清骨鈣素水平和成骨細胞合成的抗再吸收細胞

6、因子和成骨細胞合成的抗再吸收細胞因子) )的表達的表達lgcgc對骨組織的間接作用對骨組織的間接作用 糖皮質激素通過影響成骨細胞對甲狀旁腺激素、前列腺激素、細胞因子、生長因子和1,25(0h)2d3，的反應影響成骨細胞的功能 l對鈣離子代謝的影響對鈣離子代謝的影響 降低胃腸道鈣離子吸收，降低胃腸道鈣離子吸收， 抑制腎鈣離子的重吸收抑制腎鈣離子的重吸收 持續(xù)過量的治療導致顯著的高鈣尿癥持續(xù)過量的治療導致顯著的高鈣尿癥甲狀旁腺素、性激素、生長激素等都參與了骨甲狀旁腺素、性激素、生長激素等都參與了骨的代謝誘導破骨細胞分化增殖的代謝誘導破骨細胞分化增殖lpthpth增強骨吸收，增加骨鈣的釋放增強骨吸收

7、，增加骨鈣的釋放, gc, gc通過對通過對甲狀旁腺的直接作用降低胃腸道鈣吸收和增加甲狀旁腺的直接作用降低胃腸道鈣吸收和增加尿鈣泄尿鈣泄l通過影響下丘腦通過影響下丘腦- -垂體垂體- -腎上腺軸上的不同位點腎上腺軸上的不同位點來影響性激素的分泌來影響性激素的分泌lgcgc對內分泌系統(tǒng)的影響對內分泌系統(tǒng)的影響 gcsgcs通過促進破骨細胞介導的骨吸收及抑制成骨細通過促進破骨細胞介導的骨吸收及抑制成骨細胞介導的骨形成引起骨質疏松胞介導的骨形成引起骨質疏松糖皮質激素性骨質疏松癥發(fā)病機制影響鈣穩(wěn)態(tài)影響鈣穩(wěn)態(tài): : gcsgcs抑制小腸對鈣、抑制小腸對鈣、 磷的吸收，增加尿磷的吸收，增加尿鈣排泄，鈣排泄

8、， 引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥對性激素的作用對性激素的作用: : gcs 可降低內源性垂體促性腺可降低內源性垂體促性腺激素水平并抑制腎上腺雄激素合成，激素水平并抑制腎上腺雄激素合成， 雌激素及辜雌激素及辜酮合成減少酮合成減少lgcs對骨密度的影響l骨量丟失在用藥后6-12個月最為明顯， 以 代謝活躍的小梁骨為著l gcs 使用者的骨密度（bmd）在治療的第一 年可降低20%， 以后每年約降低3%l隨著gcs 治療時間的延長,骨量丟失的速度是 絕經后人群骨量丟失速度的2-3 倍l對骨折危險性的影響l當強的松劑量5mg/d時 椎體和髖部骨折危險性約為20%l強的松劑量

9、20mg/d時, 椎體和髖部骨折危險性升至60%l隨著gcs劑量的增加 其他部位骨折發(fā)生率亦顯著增加狼瘡性腎炎潑尼松治療后骨密度及骨代謝指標的變化狼瘡性腎炎潑尼松治療后骨密度及骨代謝指標的變化 盧文 郝麗 章秋 等 摘要摘要 目的目的 觀察狼瘡性腎炎長期潑尼松治療后骨礦含量及骨代謝生化指標的變化。方法方法 研究對象為女性。健康對照a組 20例，患者組 25例（腎功能正常），于潑尼松治療前、治療后2個月、4個月分別用雙能x線骨密度儀測定相關部位骨密度，同時測定空腹血鈣、磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺激素（pth-m）、骨鈣素（bgp）及其它生化指標。結果結果 ln治療前組除腰l2外各部分骨密度與對照組

10、無顯著性差異（p0.05）。潑尼松治療后2個月骨密度無明顯變化，治療4個月時橈骨骨密度較治療前下降（p0.01）患者治療后2個月、4個月血pth均較治療前上升(p0.01)，血bgp均較治療前下降（p0.01）結論結論 狼瘡性腎炎長期潑尼松治療后各部位骨密度逐漸下降，橈骨骨密度較早發(fā)生改變 強的松治療后血bgp下降,pth上升，血bgp和pth是反映繼發(fā)性骨量減少的敏感性生化指標較骨形態(tài)學改變早。 中華風濕病學雜志2002，6（6）420-423， 糖皮質激素對狼瘡性腎炎患者骨代謝影響的相關性研究糖皮質激素對狼瘡性腎炎患者骨代謝影響的相關性研究 盧文盧文; ;郝麗郝麗; ;邵宜波邵宜波; ;黃

11、家麟黃家麟; ;楊明功楊明功; ; 摘要摘要 目的目的 觀察狼瘡性腎炎患者長期強的松治療后骨礦含量及骨代謝生化指標的變化.方法方法 研究對象包括對照組(a組)20例,強的松治療前組(b組)25例,強的松治療后組(c組)31例,用雙能x線骨密度儀測定相關部位的骨密度,同時測定血鈣、磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺激素(pth-m)、骨鈣素(bgp)、24小時尿鈣及尿肌酐.結果結果(1)c組病人各部位骨密度較a組和b組明顯下降(p0.01、p0.05);(2)c組病人血pth、尿鈣/肌肝(ca/cr)分別高于a組和b組(p0.01),血bgp分別低于a組和b組(p0.01);(3)c組病人中骨量減少發(fā)生率

12、隨強的松應用時間的延長而增加.多元逐步法回歸分析結果顯示,腰l2l4、大轉子、wards三角區(qū)的骨密度僅與強的松應用時間相關,與病情活動、ctx沖擊、血總蛋白、尿ca/gr無關.結論結論狼瘡性腎炎患者長期強的松治療后可引起骨量減少或骨質疏松,隨時間的延長發(fā)生率漸增,血bgp和pth是反映繼發(fā)性骨量減少的敏感性生化指標,較骨形態(tài)學改變早. 臨床內科雜志臨床內科雜志2003,20(1):26-282003,20(1):26-28臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 值得注意的是：許多骨質疏松癥患者早期無明顯自覺癥狀，許多骨質疏松癥患者早期無明顯自覺癥狀，往往在骨折發(fā)生后經往往在骨折發(fā)生后經x x線或骨密度檢查時線或骨

13、密度檢查時才發(fā)現(xiàn)已有骨質疏松改變才發(fā)現(xiàn)已有骨質疏松改變n 長期接受糖皮質激素治療的病史長期接受糖皮質激素治療的病史n 臨床體征臨床體征n 骨密度測定骨密度測定n x x線檢查線檢查n 實驗室檢查實驗室檢查n 主要表現(xiàn)為骨密度減低，骨皮質變薄，主要表現(xiàn)為骨密度減低，骨皮質變薄，骨內膜骨質吸收，骨小梁數(shù)目減少、變細、骨內膜骨質吸收，骨小梁數(shù)目減少、變細、骨小梁間隔增寬，甚則椎體變形，常常表骨小梁間隔增寬，甚則椎體變形，常常表現(xiàn)為魚口狀或凹狀?，F(xiàn)為魚口狀或凹狀。 骨盆正位像顯示雙側股骨頭壞死，右股骨骨折 雙側脛腓骨像顯示左脛骨骨折實驗室檢查實驗室檢查骨形成的指標骨形成的指標-如血清堿性磷酸酶、骨鈣素

14、、如血清堿性磷酸酶、骨鈣素、i i型前膠原羧基型前膠原羧基末端肽、氨基末端膚等末端肽、氨基末端膚等骨吸收的指標骨吸收的指標-如尿鈣和肌酐比值、血抗酒石酸酸性磷酸酶、如尿鈣和肌酐比值、血抗酒石酸酸性磷酸酶、尿吡啶啉和脫氧吡啶啉等尿吡啶啉和脫氧吡啶啉等美國風濕病學會 giop 委員會建議長期（即大于長期（即大于3 3個月）接受個月）接受gcs gcs 治療之初治療之初即應測量腰椎和（或即應測量腰椎和（或) )髖部髖部 bmdbmd在治療期間應每在治療期間應每 6 6個月個月-1-1年重復測量年重復測量bmdbmd以檢測有無骨量丟失以檢測有無骨量丟失 治療原則及方案治療原則及方案一般措施基礎藥物治療

15、抗骨質疏松藥物治療盡量減少糖皮質激素用量， 更換劑型或 給藥途徑， 加用其他免疫抑制劑保證營養(yǎng)和足夠的飲食鈣攝人適當?shù)呢撝伢w育活動，戒煙，避免酗酒一般措施基礎藥物治療基礎藥物治療鈣劑維生素 d制劑+研究證實鈣劑加維生素研究證實鈣劑加維生素 d d 制劑對于長期應用制劑對于長期應用強的松強的松15mg/ d15mg/ d以下劑量的患者可以保持骨量以下劑量的患者可以保持骨量必須定期檢查血鈣，必要時檢查尿鈣必須定期檢查血鈣，必要時檢查尿鈣（尿鈣尿鈣 300m g/24h)300m g/24h)gcs gcs 補充鈣劑補充鈣劑 補充維生素補充維生素d d制劑制劑 3 3月月 元素鈣元素鈣1500mg/

16、d1500mg/d左右左右 400-500iu/d(400-500iu/d(6565歲）歲） （含飲食中的鈣量）（含飲食中的鈣量） 800-1000iu/d800-1000iu/d（6565歲歲) 或或 1,25(oh)1,25(oh)2 2vit dvit d3 3 0.25-0.5ug/d0.25-0.5ug/d 3 3月月 除以上治療外，酌情加用除以上治療外，酌情加用抗骨質疏松藥物抗骨質疏松藥物抗骨質疏松治療措施抗骨質疏松治療措施雙膦酸鹽雙膦酸鹽性激素替代治療性激素替代治療 （hrthrt）降鈣素類降鈣素類甲狀旁腺素氨基端片段甲狀旁腺素氨基端片段（pth1-34)pth1-34)骨吸收抑

17、制劑骨形成促進劑氟制劑氟制劑: :小規(guī)模臨床試驗證實可小規(guī)模臨床試驗證實可增加脊柱增加脊柱bmd ,bmd ,尚須進一步驗證尚須進一步驗證雙膦酸鹽雙膦酸鹽l較大規(guī)模的臨床試驗表明可增加股骨近端和 脊柱 bmd, 能降低椎體骨折危險性,對保持骨 量最有效最有效.l聯(lián)合應用維生素d制劑可增強雙膦酸鹽的效果。目前日本、美國及英國及國內均目前日本、美國及英國及國內均推薦將雙膦酸鹽用于推薦將雙膦酸鹽用于糖皮質激素性骨質疏松預防及治療的糖皮質激素性骨質疏松預防及治療的一線用藥一線用藥依替磷酸鈉依替磷酸鈉(etidronate)會引起骨礦化障礙，需周期性間歇治療會引起骨礦化障礙，需周期性間歇治療， 雙磷酸鹽

18、雙磷酸鹽第第代代第二代第二代 氯甲雙磷酸二鈉氯甲雙磷酸二鈉(骨磷骨磷)，帕米磷酸二鈉，帕米磷酸二鈉(博寧博寧)等等 第三代第三代 阿侖磷酸鈉阿侖磷酸鈉抑制骨吸收能力增強抑制骨吸收能力增強(較依替磷酸鈉增強較依替磷酸鈉增強1000倍倍) 治療劑量不會引起骨礦化障礙治療劑量不會引起骨礦化障礙 預防（每天預防（每天5mg）和治療（每天）和治療（每天10mg或每周一次或每周一次70mg） 阿侖磷酸鈉應用注意點阿侖磷酸鈉應用注意點l必須空腹一大杯水送服藥物，保持至少必須空腹一大杯水送服藥物，保持至少30分鐘分鐘 非臥位和不進食非臥位和不進食l對食管炎、食管潰瘍、糜爛、吞咽困難患者禁用對食管炎、食管潰瘍、糜爛、吞咽困難患者禁用 l開始使用本品治療前必須糾正低鈣血癥和維生素開始使用本品治療前必須糾正低鈣血癥和維生素d缺乏缺乏l腎功能異?；颊呱饔媚I功能異常患者慎用 惡心、嘔吐、腹瀉等惡心、嘔吐、腹瀉等 不良反應性激素替代治療性激素替代治療 （hrthrt）限于圍絕經期婦女雌激素缺乏癥狀明顯者絕經后婦女不適合應用雙膦酸鹽者男性性激素水平減低的男性患者尚有爭議尚有爭議l可阻止骨丟失，增加脊柱和髖部的 bmd小規(guī)模的臨床試驗證實對男性病人補充睪酮可小規(guī)模的臨床試驗證實對男性病人補充睪