第八章肝膽疾病的生物化診斷

1、第八章 肝膽疾病的肝膽疾病的 生物化學(xué)診斷生物化學(xué)診斷 臨床生化教研室臨床生化教研室 羅潔講師羅潔講師 主要內(nèi)容 一、一、解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與生物化學(xué)功能解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與生物化學(xué)功能 二、二、肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用 三、三、膽紅素與膽汁酸代謝及其異常膽紅素與膽汁酸代謝及其異常 四、四、肝病的生物化學(xué)代謝紊亂肝病的生物化學(xué)代謝紊亂 五、五、肝膽疾病的肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查肝膽疾病的肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查 六、六、肝功能檢驗(yàn)項(xiàng)目選擇原則與評(píng)價(jià)肝功能檢驗(yàn)項(xiàng)目選擇原則與評(píng)價(jià) 第一節(jié)第一節(jié) 解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與生物化學(xué)功能解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與生物化學(xué)功能 1. 1. 血管豐富血管豐富門靜脈和肝動(dòng)脈雙重血供，且有肝門靜脈和

2、肝動(dòng)脈雙重血供，且有肝靜脈和膽道系統(tǒng)排泄靜脈和膽道系統(tǒng)排泄 2. 2. 微細(xì)結(jié)構(gòu)微細(xì)結(jié)構(gòu) 3.3.化學(xué)組成化學(xué)組成-含眾多酶系含眾多酶系 物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)基礎(chǔ)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)基礎(chǔ)-大量微絨毛大量微絨毛 物質(zhì)交換的基礎(chǔ)物質(zhì)交換的基礎(chǔ)-較高通透性較高通透性能量保證的基礎(chǔ)能量保證的基礎(chǔ)-線粒體豐富線粒體豐富物質(zhì)代謝的基礎(chǔ)物質(zhì)代謝的基礎(chǔ)-亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)豐富亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)豐富 故肝臟有故肝臟有“物質(zhì)代謝中樞物質(zhì)代謝中樞”之稱！之稱！ 一、解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)一、解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 二、肝臟的生物化學(xué)功能二、肝臟的生物化學(xué)功能 人肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)構(gòu)人肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)構(gòu) 1. 1. 代謝功能（參與糖、蛋白質(zhì)、代謝功能（參與糖、蛋白質(zhì)、脂類和

3、維生素等物質(zhì)代謝）脂類和維生素等物質(zhì)代謝）2. 2. 生物轉(zhuǎn)化作用生物轉(zhuǎn)化作用3. 3. 分泌和排泄功能分泌和排泄功能4. 4. 造血功能造血功能5. 5. 激素的滅活激素的滅活6. 6. 肝臟再生功能肝臟再生功能 三、肝細(xì)胞損傷時(shí)的代謝變化三、肝細(xì)胞損傷時(shí)的代謝變化 1.1.急性肝損害時(shí)，血漿蛋白質(zhì)濃度變化不大。急性肝損害時(shí)，血漿蛋白質(zhì)濃度變化不大。 慢性肝病時(shí)慢性肝病時(shí): :l 血漿清蛋白降低，血漿清蛋白降低，-球蛋白升高，出現(xiàn)清蛋球蛋白升高，出現(xiàn)清蛋 白與球蛋白（白與球蛋白（a/ga/g）的比值降低，甚至倒置。）的比值降低，甚至倒置。l 血漿尿素水平呈低值。血漿尿素水平呈低值。l 血氨增

4、高。血氨增高。l 支鏈氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。支鏈氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。 2. 2. 糖代謝變化糖代謝變化 l磷酸戊糖途徑和糖酵解途徑相對(duì)增強(qiáng)，血中丙酮磷酸戊糖途徑和糖酵解途徑相對(duì)增強(qiáng)，血中丙酮酸含量可顯著上升。酸含量可顯著上升。l嚴(yán)重肝病時(shí)糖有氧氧化及三羧酸循環(huán)運(yùn)轉(zhuǎn)失常。嚴(yán)重肝病時(shí)糖有氧氧化及三羧酸循環(huán)運(yùn)轉(zhuǎn)失常。l血糖濃度難以維持正常水平。血糖濃度難以維持正常水平。l糖耐糖曲線異常，可呈低平型、高峰型、高坡型糖耐糖曲線異常，可呈低平型、高峰型、高坡型等異常曲線等異常曲線 。3. 3. 脂類代謝變化脂類代謝變化l脂類消化吸收不良。脂類消化吸收不良。 l肝內(nèi)脂肪氧化分解降低或脂

5、肪合成增多或磷脂合成障礙，肝內(nèi)脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障礙，不能有效合成脂蛋白輸出，脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)沉積而形成不能有效合成脂蛋白輸出，脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)沉積而形成脂肪肝。脂肪肝。l糖代謝異常，脂肪動(dòng)員增加，導(dǎo)致酮血癥糖代謝異常，脂肪動(dòng)員增加，導(dǎo)致酮血癥 。l血漿膽固醇酯血漿膽固醇酯/ /膽固醇的比值下降。膽固醇的比值下降。l血漿脂蛋白電泳譜異常，出現(xiàn)低密度脂蛋白血漿脂蛋白電泳譜異常，出現(xiàn)低密度脂蛋白(ldl)(ldl)積累積累 。第二節(jié)第二節(jié) 肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用 1. 1. 生物轉(zhuǎn)化的定義生物轉(zhuǎn)化的定義一些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過(guò)程稱為一些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝

6、轉(zhuǎn)變過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 2. 2. 生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)內(nèi)源性：如激素、胺類等內(nèi)源性：如激素、胺類等 外源性：如藥物、毒物等外源性：如藥物、毒物等 一、生物轉(zhuǎn)化的概念一、生物轉(zhuǎn)化的概念 二、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型二、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型 1. 1. 第一相反應(yīng)：第一相反應(yīng)：氧化反應(yīng)氧化反應(yīng) 還原反應(yīng)還原反應(yīng) 水解反應(yīng)水解反應(yīng)2. 2. 第二相反應(yīng)：第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng) * * 有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)即可順利排出體外。有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)即可順利排出體外。 * * 有些物質(zhì)即使經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，極性改變有些物質(zhì)即使經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些

7、極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合仍不大，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合, , 即第二相反應(yīng)，才最終排出。即第二相反應(yīng)，才最終排出。1. 1. 微粒體依賴微粒體依賴p p450450加單氧酶系加單氧酶系l部位：微粒體內(nèi)部位：微粒體內(nèi)( (滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)) )。l組成：組成：cytcyt p p450450,nadph+h,nadph+h+ +，nadph-nadph-細(xì)胞色素細(xì)胞色素p p450450還原還原酶。酶。l催化的基本反應(yīng)。催化的基本反應(yīng)。 rh+orh+o2 2+nadph+h+nadph+h+ + roh+nadproh+nadp+ +h+h2 2o ol基本特點(diǎn)基本特點(diǎn): : 能直接激活氧

8、分子，其中一個(gè)氧原子加能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶混合功能氧化酶 ( (如圖如圖, , 示例示例) ) 返回節(jié)返回節(jié) 多芳香烴加單氧酶系加氧o 環(huán)氧化物（致癌物）水化酶水化谷胱甘肽-s-環(huán)氧化物 轉(zhuǎn)移酶gsh非酶促反應(yīng) 分子重排oh酚類葡糖醛酸或硫酸結(jié)合物二氫二醇衍生物ohhohh谷胱甘肽結(jié)合物ohsg多環(huán)芳烴的生多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程物轉(zhuǎn)化過(guò)程 2. 2. 線粒體單胺氧化酶系線粒體單胺氧化酶系u存在部位：存在部位：線粒體內(nèi)線粒體內(nèi)u催化的反應(yīng)催化的反應(yīng): : 催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)

9、催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛的醛 rch2nh2+h2o2rcho+nh3+h2o3. 3. 醇脫氫酶及醛脫氫酶系醇脫氫酶及醛脫氫酶系 存在部位：存在部位：胞液胞液催化的反應(yīng)催化的反應(yīng) 醇脫氫酶醇脫氫酶(adh)(adh)催化醇類氧化成酸催化醇類氧化成酸 醛脫氫酶醛脫氫酶(aldh)(aldh)催化醛類生成酸催化醛類生成酸存在部位：存在部位：微粒體微粒體 催化反應(yīng)催化反應(yīng): : 硝基還原酶類硝基還原酶類 和偶氮還原酶類和偶氮還原酶類 在無(wú)氧條件下，生成在無(wú)氧條件下，生成胺類。胺類。 分布廣泛分布廣泛 種類繁多種類繁多-肝細(xì)胞中有各種水解酶。肝細(xì)胞中有各種水解酶。 存在部位：存在部位：微粒體、

10、胞液和線粒體內(nèi)微粒體、胞液和線粒體內(nèi) 結(jié)合對(duì)象：結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、 毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。 結(jié)合劑：結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨 酸、乙酰基、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)。酸、乙酰基、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)。 1. 1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)最多見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng)最多見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng) l葡萄糖醛酸基的直接供體葡萄糖醛酸基的直接供體-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (udpga)(udpga)l催化酶催化酶-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (ugt), (ugt)

11、, 示例示例: : 苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷+ udp + udp 苯酚苯酚 + udpga udpga udpg udpg脫氫酶脫氫酶 2nad2nad+ +2nadh+ 2nadh+ 2h2h+ +ohchohchcoohohchcohhoochohhohohohohudphoch2ohhohohohohcoohudp udpg udpg udpga udpga 2. 2. 硫酸結(jié)合反應(yīng)硫酸結(jié)合反應(yīng) p硫酸供體硫酸供體-3-3 磷酸腺苷磷酸腺苷-5-5 磷酸硫酸磷酸硫酸( paps)( paps)p催化酶催化酶-硫酸轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶 示例示例: : 雌酮雌酮 雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯 pap

12、pap paps paps hoooho3so3. 3. 酰基化反應(yīng)酰基化反應(yīng) 異煙肼異煙肼 乙酰輔酶乙酰輔酶a a 乙酰異煙肼乙酰異煙肼 輔酶輔酶a a +ch3cocoa nocnhnhcoch3nocnhnh2+hs-coa 4. 4. 谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng) 環(huán)氧萘環(huán)氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 s-s-二氫萘醇谷胱甘肽二氫萘醇谷胱甘肽 5. 5. 甲基化反應(yīng)甲基化反應(yīng)甲基的供體：甲基的供體：s - s - 腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(sam) (sam) + + s -s -腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸 甲基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶 nconh2ch3+ + s -s -腺苷同型半胱氨酸腺苷同

13、型半胱氨酸尼克酰胺尼克酰胺 n-n-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺 nconh2 三、生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)三、生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn) 連續(xù)性連續(xù)性 多樣性多樣性 解毒與致毒雙重性解毒與致毒雙重性 第三節(jié)第三節(jié) 膽紅素與膽汁酸代謝及其異常膽紅素與膽汁酸代謝及其異常 1.1.膽紅素來(lái)源膽紅素來(lái)源 體內(nèi)的鐵卟啉化合物體內(nèi)的鐵卟啉化合物血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅蛋白、肌紅蛋白、 細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶（如圖）。細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶（如圖）。 （一）膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)（一）膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn) 一、膽紅素代謝與黃疸一、膽紅素代謝與黃疸膽紅素來(lái)源膽紅素來(lái)源 1 1）衰老的）衰老的rbcrbc破壞、降解破壞、

14、降解 2 2）無(wú)效紅細(xì)胞生成）無(wú)效紅細(xì)胞生成 3 3）非血紅蛋白的血紅素蛋白質(zhì)）非血紅蛋白的血紅素蛋白質(zhì)（細(xì)胞色素、過(guò)氧化物酶、（細(xì)胞色素、過(guò)氧化物酶、 肌紅蛋白等）分解肌紅蛋白等）分解 分流膽紅素分流膽紅素 （20%20%） 主流膽紅素主流膽紅素 （80%80%）2.2.膽紅素的生成過(guò)程膽紅素的生成過(guò)程 衰老的衰老的rbc rbc hb 膽紅素膽紅素a a co co和鐵和鐵 膽綠素膽綠素 氨基酸氨基酸 血紅素血紅素 珠蛋白珠蛋白 血紅素加單氧酶血紅素加單氧酶 膽綠素還原酶膽綠素還原酶 o o2 2、nadphnadph 肝、脾、骨髓肝、脾、骨髓 （微粒體、胞液）（微粒體、胞液） 網(wǎng)狀內(nèi)皮系

15、統(tǒng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng) 膽紅素的性質(zhì)：親脂疏水，對(duì)大腦具有毒性作用膽紅素的性質(zhì)：親脂疏水，對(duì)大腦具有毒性作用 nnnnhoocfe2+hooc2o2nadph+h+nadp+co +h2ofe3+hnhnpnphnoonadph+h+nadp+hnhnpphnoohh血 紅 素膽 綠 素膽 紅 素血 紅 素 加 氧 酶膽 綠 素 還 原 酶hn膽紅素的生成過(guò)程膽紅素的生成過(guò)程+ + + + +nn hnnocooohcohhohhc10膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖 3 3膽紅素轉(zhuǎn)運(yùn)膽紅素轉(zhuǎn)運(yùn) 運(yùn)輸形式運(yùn)輸形式 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑 意意 義義 膽紅素膽紅素1 1- -球蛋白（少部分）球蛋白

16、（少部分） -如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等 膽紅素清蛋白復(fù)合體（主要）膽紅素清蛋白復(fù)合體（主要） 增加膽紅素在血漿中的溶解度，便于運(yùn)輸增加膽紅素在血漿中的溶解度，便于運(yùn)輸 限制膽紅素自由通過(guò)生物膜產(chǎn)生毒性作用限制膽紅素自由通過(guò)生物膜產(chǎn)生毒性作用 4. 4. 膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變 1 1）攝?。z取-膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn)膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn) 入肝細(xì)胞。入肝細(xì)胞。 肝內(nèi)運(yùn)輸肝內(nèi)運(yùn)輸 膽紅素?cái)z取的膽紅素?cái)z取的 有效性取決于有效性取決于 肝細(xì)胞膜上特異的載體蛋白肝細(xì)胞膜上特異的載體蛋白 肝細(xì)胞內(nèi)肝細(xì)胞內(nèi)y y蛋白和

17、蛋白和z z蛋白兩種受體蛋白蛋白兩種受體蛋白 以以“膽紅素膽紅素y y蛋白蛋白”( (膽紅素膽紅素z z蛋白蛋白) ) 形式送至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。形式送至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 這是一個(gè)耗能的可逆的過(guò)程。這是一個(gè)耗能的可逆的過(guò)程。 2 2）轉(zhuǎn)化）轉(zhuǎn)化l部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)l反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要結(jié)合物為反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要結(jié)合物為udpgaudpga）l酶：酶： 葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶。葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶。l產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。l目的：既有利于膽紅素隨膽

18、汁排泄，又限制其通過(guò)目的：既有利于膽紅素隨膽汁排泄，又限制其通過(guò)生物膜而起到解毒作用。生物膜而起到解毒作用。 膽紅素膽紅素 + + udp - udp -葡糖醛酸葡糖醛酸 膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯 + udp + udp （10 10 % % 20%20%） udp-udp-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯 + + udp - udp -葡糖醛酸葡糖醛酸 膽紅素葡糖醛酸二膽紅素葡糖醛酸二酯酯 + udp + udp （80 80 % 90%90%） 葡糖醛酸膽紅素的生成葡糖醛酸膽紅素的生成 hnhnhnhnoohhch2ch2ch2cooch2

19、coohohhohhohhoochhohohohhohhhohhcoohhhc10 膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu) 3 3）排泄）排泄 u結(jié)合膽紅素通過(guò)毛細(xì)膽管膜上的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載結(jié)合膽紅素通過(guò)毛細(xì)膽管膜上的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體，從肝細(xì)胞毛細(xì)膽管排泄入膽汁中，再隨體，從肝細(xì)胞毛細(xì)膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。膽汁排入腸道。u轉(zhuǎn)運(yùn)形式：逆濃度梯度的能量依賴的主動(dòng)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)形式：逆濃度梯度的能量依賴的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。運(yùn)過(guò)程。5. 5. 膽紅素在腸管中的變化及其腸肝循環(huán)膽紅素在腸管中的變化及其腸肝循環(huán) 膽素原：中膽素原，糞膽素原，膽素原：中膽素原，糞膽素原，d -d -尿膽素原尿膽素原 膽膽

20、素：素：i -i -尿膽素，糞膽素，尿膽素，糞膽素， d -d -尿膽素尿膽素 膽素膽素 膽素原膽素原 游離膽紅素游離膽紅素 結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素 - -葡萄糖醛酸苷酶葡萄糖醛酸苷酶 還原還原 氧化氧化 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 nhnppnhoohhh膽 紅 素hh+ 8 hd -尿 膽 素 原+ 8 hhnhnhnppnhoohhhhnnhnppnhoohhhhnhhhhhhhhh中 膽 素 原 （ i-尿 膽 素 原 ）d -尿 膽 素hnhnppnhoohhhhnhhhhhhhhh糞 膽 素 原 （ l-尿 膽 素 原 ）+ 4 h2 h2 h中 膽 素 （ i-尿 膽 素 ）糞 膽 素

21、（ l-尿 膽 素 ）hh2 h 膽紅素與膽酸的生成反應(yīng)膽紅素與膽酸的生成反應(yīng) 膽素原腸肝循環(huán)的概念膽素原腸肝循環(huán)的概念 腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。 膽素原的腸肝循環(huán)膽素原的腸肝循環(huán) 血 紅 蛋 白珠 蛋 白血 紅 素nadph+h+nadp+膽 綠 素膽 紅 素2o2 h2ofe3+conadph+h+nadp+膽 紅 素 -清 蛋 白 復(fù) 合 物膽 紅 素配 體 蛋 白膽 紅 素 -配 體 蛋 白 復(fù) 合

22、物葡 糖 醛 酸 膽 紅 素u d p g audp內(nèi) 質(zhì) 網(wǎng)胞 液肝 細(xì) 胞單 核 -吞 噬 細(xì) 胞血 液腸 管葡 糖 醛 酸 膽 紅 素葡 糖 醛 酸膽 紅 素膽 素 原膽 素 原 （ 少 量 ）膽 素糞 便腎小 部 分大 部 分膽 素 原o2o2膽 素尿 （1020%） 25% 膽素原腸肝循環(huán)的過(guò)程膽素原腸肝循環(huán)的過(guò)程 膽紅素代謝通路膽紅素代謝通路 （二）膽紅素代謝紊亂與黃疸（二）膽紅素代謝紊亂與黃疸 1. 1. 黃疸的概念：黃疸的概念： 凡能引起膽紅素生成過(guò)多、或肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取、結(jié)合凡能引起膽紅素生成過(guò)多、或肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄過(guò)程發(fā)生障礙等因素均可使血中膽紅素增高，

23、而出現(xiàn)高膽和排泄過(guò)程發(fā)生障礙等因素均可使血中膽紅素增高，而出現(xiàn)高膽紅素血癥。紅素血癥。 膽紅素是金黃色色素，當(dāng)血清中濃度高時(shí)，則可擴(kuò)散入組膽紅素是金黃色色素，當(dāng)血清中濃度高時(shí)，則可擴(kuò)散入組織，組織被染黃，稱為黃疸?？?，組織被染黃，稱為黃疸。l隱性黃疸：隱性黃疸： 34.2 34.2 mol/lmol/l，外觀看不出。，外觀看不出。l顯性黃疸：顯性黃疸：34.2 34.2 mol/lmol/l，有黃染的現(xiàn)象。，有黃染的現(xiàn)象。2. 2. 黃疸的類型黃疸的類型根據(jù)肉眼可否見(jiàn)到黃染現(xiàn)象分為：根據(jù)肉眼可否見(jiàn)到黃染現(xiàn)象分為： -顯性黃疸和隱性黃疸。顯性黃疸和隱性黃疸。根據(jù)發(fā)病原因可分為：根據(jù)發(fā)病原因可分為

24、： -溶血性、肝細(xì)胞性和梗阻性黃疸。溶血性、肝細(xì)胞性和梗阻性黃疸。根據(jù)病變部位可分為：根據(jù)病變部位可分為： -肝前性、肝性和肝后性黃疸。肝前性、肝性和肝后性黃疸。根據(jù)血中升高的膽紅素的類型分為：根據(jù)血中升高的膽紅素的類型分為： -高未結(jié)合膽紅素性黃疸及高結(jié)合膽紅素性黃疸。高未結(jié)合膽紅素性黃疸及高結(jié)合膽紅素性黃疸。 （三）黃疸的成因與發(fā)生機(jī)制（三）黃疸的成因與發(fā)生機(jī)制 膽紅素形成過(guò)多膽紅素形成過(guò)多肝細(xì)胞處理膽紅素的能力下降肝細(xì)胞處理膽紅素的能力下降 膽紅素在肝外的排泄障礙膽紅素在肝外的排泄障礙 1. 1.膽紅素形成過(guò)多膽紅素形成過(guò)多-溶血性黃疸溶血性黃疸 代謝特點(diǎn)代謝特點(diǎn)l血中未結(jié)合膽紅素含量增

25、高；總膽紅素升高，結(jié)合膽紅素僅血中未結(jié)合膽紅素含量增高；總膽紅素升高，結(jié)合膽紅素僅為總膽紅素的為總膽紅素的20%20%。 l未結(jié)合膽紅素不能由腎小球?yàn)V過(guò)，故尿中無(wú)膽紅素排出。未結(jié)合膽紅素不能由腎小球?yàn)V過(guò)，故尿中無(wú)膽紅素排出。 l肝最大限度地處理和排泄膽紅素，因而腸道中形成的膽素原肝最大限度地處理和排泄膽紅素，因而腸道中形成的膽素原增多，糞便排出的膽素原也增多，糞便顏色加深。增多，糞便排出的膽素原也增多，糞便顏色加深。 l尿中排出的膽素原也相應(yīng)增加，膽紅素陰性。尿中排出的膽素原也相應(yīng)增加，膽紅素陰性。 -高未結(jié)合膽紅素血癥高未結(jié)合膽紅素血癥2.2.肝細(xì)胞處理能力下降肝細(xì)胞處理能力下降-肝細(xì)胞性黃

26、疸肝細(xì)胞性黃疸 代謝特點(diǎn)代謝特點(diǎn)l血中兩種膽紅素含量都增高?？偰懠t素升高，結(jié)合膽紅素占血中兩種膽紅素含量都增高?？偰懠t素升高，結(jié)合膽紅素占總膽紅素的總膽紅素的35%35%以上。以上。 l結(jié)合膽紅素可由腎小球?yàn)V過(guò)，尿中出現(xiàn)膽紅素。結(jié)合膽紅素可由腎小球?yàn)V過(guò)，尿中出現(xiàn)膽紅素。 l結(jié)合膽紅素在肝內(nèi)生成減少，糞便顏色變淺。結(jié)合膽紅素在肝內(nèi)生成減少，糞便顏色變淺。 l尿中膽素原含量變化不定。一方面是從腸吸收的膽素原不能尿中膽素原含量變化不定。一方面是從腸吸收的膽素原不能有效地隨膽汁排出，使血中膽素原增加，尿中膽素原增加；有效地隨膽汁排出，使血中膽素原增加，尿中膽素原增加；另一方面是肝實(shí)質(zhì)性損傷及炎癥、腫脹

27、等造成肝、膽管阻塞，另一方面是肝實(shí)質(zhì)性損傷及炎癥、腫脹等造成肝、膽管阻塞，結(jié)合膽紅素不能排入腸道，尿中膽素原減少。結(jié)合膽紅素不能排入腸道，尿中膽素原減少。 -高未結(jié)合和結(jié)合膽紅素血癥高未結(jié)合和結(jié)合膽紅素血癥 3.3.膽紅素排泄障礙膽紅素排泄障礙-阻塞性黃疸阻塞性黃疸 代謝特點(diǎn)代謝特點(diǎn)l血中結(jié)合膽紅素含量增高，總膽紅素升高，結(jié)合膽紅素占總血中結(jié)合膽紅素含量增高，總膽紅素升高，結(jié)合膽紅素占總膽紅素的膽紅素的50%50%以上。以上。 l結(jié)合膽紅素能被腎小球?yàn)V過(guò)，尿中出現(xiàn)膽紅素。結(jié)合膽紅素能被腎小球?yàn)V過(guò)，尿中出現(xiàn)膽紅素。 l膽紅素不易或不能隨膽汁排入腸道，因而腸腔膽素原很少或膽紅素不易或不能隨膽汁排入

28、腸道，因而腸腔膽素原很少或缺失，糞便顏色變淺或呈灰白色。缺失，糞便顏色變淺或呈灰白色。 l尿中排出的膽素原也相應(yīng)變少，膽紅素陽(yáng)性。尿中排出的膽素原也相應(yīng)變少，膽紅素陽(yáng)性。 -高結(jié)合膽紅素血癥高結(jié)合膽紅素血癥 新生兒生理性黃疸的成因新生兒生理性黃疸的成因 l生下后，血液內(nèi)原來(lái)過(guò)多的紅細(xì)胞被破壞，未結(jié)生下后，血液內(nèi)原來(lái)過(guò)多的紅細(xì)胞被破壞，未結(jié) 合膽紅素生成過(guò)多。合膽紅素生成過(guò)多。l肝細(xì)胞內(nèi)載體蛋白肝細(xì)胞內(nèi)載體蛋白yy蛋白少，肝細(xì)胞攝取未結(jié)合蛋白少，肝細(xì)胞攝取未結(jié)合 膽紅素的能力不足。膽紅素的能力不足。l肝細(xì)胞內(nèi)膽紅素葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶生成不足，肝細(xì)胞內(nèi)膽紅素葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶生成不足， 結(jié)合膽紅素

29、生成少。結(jié)合膽紅素生成少。l肝細(xì)胞膽汁分泌器發(fā)育不完善，對(duì)肝膽汁分泌的肝細(xì)胞膽汁分泌器發(fā)育不完善，對(duì)肝膽汁分泌的 潛力不大。潛力不大。l母乳中含有孕二醇，對(duì)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶有母乳中含有孕二醇，對(duì)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶有 抑制作用。抑制作用。 （四）黃疸的實(shí)驗(yàn)室檢查（四）黃疸的實(shí)驗(yàn)室檢查 膽紅素代謝實(shí)驗(yàn)?zāi)懠t素代謝實(shí)驗(yàn)血清酶學(xué)檢查血清酶學(xué)檢查 血脂分析血脂分析 血液學(xué)檢查血液學(xué)檢查三種類型黃疸的實(shí)驗(yàn)室鑒別診斷三種類型黃疸的實(shí)驗(yàn)室鑒別診斷 指標(biāo)指標(biāo)正常正常溶血性黃疸溶血性黃疸肝細(xì)胞性黃疸肝細(xì)胞性黃疸阻塞性黃疸阻塞性黃疸血清膽紅素血清膽紅素總量總量1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/

30、dl1mg/dl1mg/dl結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素0 00.80.8mg/dlmg/dl 游離膽紅素游離膽紅素1mg/dl1mg/dl 尿三膽尿三膽尿膽紅素尿膽紅素+尿膽素原尿膽素原少量少量不一定不一定尿膽素尿膽素少量少量不一定不一定糞便顏色糞便顏色正常正常深深變淺或正常變淺或正常完全阻塞時(shí)陶完全阻塞時(shí)陶土色土色肝細(xì)胞性黃疸和梗阻性黃疸實(shí)驗(yàn)室鑒別診斷肝細(xì)胞性黃疸和梗阻性黃疸實(shí)驗(yàn)室鑒別診斷 項(xiàng)目項(xiàng)目肝細(xì)胞性黃疸肝細(xì)胞性黃疸阻塞性黃疸阻塞性黃疸血清蛋白電泳圖譜血清蛋白電泳圖譜albalb減少，減少， -球蛋白球蛋白球蛋白明顯球蛋白明顯脂蛋白脂蛋白x x多為陰性多為陰性明顯明顯血清酶學(xué)血清酶學(xué)alta

31、lt肝炎急性期肝炎急性期正常或增高正常或增高alpalp正?；蜉p度增高正常或輕度增高明顯明顯laplap可增高可增高明顯明顯可增高可增高明顯明顯其它方面其它方面凝血酶原時(shí)間凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，延長(zhǎng)，vitkvitk不能糾正不能糾正延長(zhǎng)，延長(zhǎng)，vitkvitk可以糾正可以糾正膽固醇膽固醇降低，尤其降低，尤其cheche明顯降低明顯降低增高增高ca/cdcaca/cdca111二、膽汁酸代謝及其異常二、膽汁酸代謝及其異常 1.1.膽汁酸的類型膽汁酸的類型l按結(jié)構(gòu)分按結(jié)構(gòu)分l按來(lái)源分按來(lái)源分游離膽汁酸游離膽汁酸-ca,cdca,dca,lca-ca,cdca,dca,lca結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸-與甘氨

32、酸或?；撬峤Y(jié)合與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸 例：膽酸例：膽酸 例：鵝脫氧膽酸例：鵝脫氧膽酸 游離膽汁酸游離膽汁酸 hcoohhoohoh312724coohcoohhho3712oh例：牛磺膽酸例：?；悄懰?例：甘氨膽酸例：甘氨膽酸 結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸 conhchconhch2 2chch2 2soso3 3h hconhchconhch2 2coohcoohhho3127hoh3127ohohho概念：是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸。概念：是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸。類型：類型：膽酸膽酸(ca)(ca)、鵝脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸(cdca

33、)(cdca)及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中原料：膽固醇原料：膽固醇 初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸 概念：在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸概念：在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸 7-7-羥基脫羥基脫 氧后生成的膽汁酸氧后生成的膽汁酸類型：脫氧膽酸類型：脫氧膽酸(dca) (dca) 、石膽酸、石膽酸(lca)(lca)及相應(yīng)結(jié)合型及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸膽汁酸部位：小腸下段和大腸部位：小腸下段和大腸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸2. 2. 膽汁酸代謝膽汁酸代謝 1) 1) 初級(jí)膽汁酸形成初級(jí)膽汁酸形成 還原、側(cè)鏈修飾還原、側(cè)鏈修飾 膽酸（膽酸（33，77，12 1

34、2 三羥膽固烷酸，三羥膽固烷酸，caca） 脫氧膽酸脫氧膽酸（33，77二羥膽固烷酸，二羥膽固烷酸，cdcacdca） 77，1212二羥二羥 4 4膽固烯膽固烯3 3酮酮 7 7羥羥4 4膽固烯膽固烯3 3酮酮 77羥膽固醇羥膽固醇 膽固醇膽固醇 1212羥化酶羥化酶 氧化異構(gòu)氧化異構(gòu) 7 7羥化酶羥化酶 2) 2) 次級(jí)膽汁酸形成次級(jí)膽汁酸形成 初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸 次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸 7-7-羥基酶羥基酶膽酸膽酸脫氧膽酸脫氧膽酸hcoohoho ho h3127hcoohoho h3127 初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸 次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸 鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸石膽酸石膽酸7-7-羥基酶羥基酶

35、hcoohoho h3127hcoohoh3127概念：概念： 膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過(guò)重吸收經(jīng)門靜脈膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過(guò)重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過(guò)程。排入腸腔的過(guò)程。意義：意義： 將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸的將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸的生理需要，促進(jìn)脂類的消化吸收。生理需要，促進(jìn)脂類的消化吸收。3) 3) 膽汁酸腸肝循環(huán)膽汁酸腸肝循環(huán) 膽汁酸腸肝循環(huán)的過(guò)程膽汁酸腸肝循環(huán)的過(guò)程 3. 3. 膽汁酸代謝異常膽汁酸代謝異常 膽汁酸代謝遺傳性缺陷膽汁酸代謝遺傳性缺陷 肝

36、膽疾病時(shí)的代謝異常肝膽疾病時(shí)的代謝異常腸道疾病時(shí)的代謝異常腸道疾病時(shí)的代謝異常 高脂蛋白血癥時(shí)的代謝異常高脂蛋白血癥時(shí)的代謝異常 1.1.肝膽疾病患者，血清膽汁酸水平無(wú)區(qū)別升高。肝膽疾病患者，血清膽汁酸水平無(wú)區(qū)別升高。2.2.對(duì)肝功能評(píng)估具有較高的診斷靈敏度，尤其是餐后對(duì)肝功能評(píng)估具有較高的診斷靈敏度，尤其是餐后 小時(shí)檢測(cè)。小時(shí)檢測(cè)。3.tba3.tba檢測(cè)可用來(lái)區(qū)別高膽紅素血癥和膽汁淤積。檢測(cè)可用來(lái)區(qū)別高膽紅素血癥和膽汁淤積。4.ca/cdca4.ca/cdca比值可作為膽道梗阻性病變和肝實(shí)質(zhì)細(xì)比值可作為膽道梗阻性病變和肝實(shí)質(zhì)細(xì) 胞性病變的鑒別指標(biāo)。比值，見(jiàn)于膽道梗阻性胞性病變的鑒別指標(biāo)。比

37、值，見(jiàn)于膽道梗阻性 病變；反之，見(jiàn)于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞性病變。病變；反之，見(jiàn)于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞性病變。 在小腸疾病時(shí)，可引起膽汁酸代謝異常，如回腸切在小腸疾病時(shí)，可引起膽汁酸代謝異常，如回腸切除、炎癥或分流（如造漏）等，因膽汁酸的腸肝循環(huán)受除、炎癥或分流（如造漏）等，因膽汁酸的腸肝循環(huán)受阻，膽汁酸回到肝臟的量減少，血清膽汁酸水平降低；阻，膽汁酸回到肝臟的量減少，血清膽汁酸水平降低；同時(shí)，由于膽汁酸返回肝臟減少，反饋抑制減弱，致肝同時(shí)，由于膽汁酸返回肝臟減少，反饋抑制減弱，致肝臟膽汁酸的合成加速，血清膽固醇濃度減低?？梢?jiàn)血清臟膽汁酸的合成加速，血清膽固醇濃度減低。可見(jiàn)血清膽汁酸水平降低是回腸功能紊亂的一個(gè)反映

38、。膽汁酸水平降低是回腸功能紊亂的一個(gè)反映。膽汁酸的生成是內(nèi)源性膽固醇的主要代謝去路，而膽汁酸的生成是內(nèi)源性膽固醇的主要代謝去路，而膽汁酸的合成又依賴自身的負(fù)反饋調(diào)控。膽汁酸的合成又依賴自身的負(fù)反饋調(diào)控。 肝細(xì)胞依靠膽汁酸的乳化及其形成的混合微團(tuán)作用肝細(xì)胞依靠膽汁酸的乳化及其形成的混合微團(tuán)作用而隨膽汁分泌排泄膽固醇，因此膽汁酸的合成和分而隨膽汁分泌排泄膽固醇，因此膽汁酸的合成和分泌必然影響膽固醇的排泄。泌必然影響膽固醇的排泄。 膽汁酸協(xié)助食物膽固醇的吸收，而吸收的膽固醇可膽汁酸協(xié)助食物膽固醇的吸收，而吸收的膽固醇可直接調(diào)控腸壁細(xì)胞及肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成。直接調(diào)控腸壁細(xì)胞及肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成。

39、因此，高脂蛋白血癥時(shí)的代謝紊亂必然涉及膽因此，高脂蛋白血癥時(shí)的代謝紊亂必然涉及膽汁酸的代謝異常。汁酸的代謝異常。 第四節(jié)第四節(jié) 肝病的生物化學(xué)代謝紊亂肝病的生物化學(xué)代謝紊亂 1.1.肝硬化的生物化學(xué)機(jī)制肝硬化的生物化學(xué)機(jī)制 l缺氧和炎癥刺激，導(dǎo)致膠原纖維合成增強(qiáng)。以缺氧和炎癥刺激，導(dǎo)致膠原纖維合成增強(qiáng)。以i i型及型及型為主。型為主。l機(jī)體免疫機(jī)能不足，肝細(xì)胞反復(fù)遭受機(jī)體免疫機(jī)能不足，肝細(xì)胞反復(fù)遭受hbvhbv破壞，以及破壞，以及肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生，纖維組織不斷增生，導(dǎo)致肝硬肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生，纖維組織不斷增生，導(dǎo)致肝硬化?；?。l跟跟kufferkuffer細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子及膠原酶等生物活細(xì)胞

40、分泌多種細(xì)胞因子及膠原酶等生物活性物質(zhì)以及儲(chǔ)脂細(xì)胞產(chǎn)生膠原等有關(guān)。性物質(zhì)以及儲(chǔ)脂細(xì)胞產(chǎn)生膠原等有關(guān)。l涉及許多遺傳因素，這已成為肝細(xì)胞對(duì)損傷反應(yīng)的涉及許多遺傳因素，這已成為肝細(xì)胞對(duì)損傷反應(yīng)的獨(dú)立病原因素。肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞內(nèi)角蛋白的獨(dú)立病原因素。肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞內(nèi)角蛋白的表達(dá)異常等都與肝纖維化有關(guān)。表達(dá)異常等都與肝纖維化有關(guān)。一、肝硬化的臨床生物化學(xué)一、肝硬化的臨床生物化學(xué) u肝功能實(shí)驗(yàn)肝功能實(shí)驗(yàn)u其他生物化學(xué)檢查其他生物化學(xué)檢查-透明質(zhì)酸（透明質(zhì)酸（haha），層黏連蛋白（），層黏連蛋白（lnln），），型膠原前肽（型膠原前肽（piiippiiip），），iviv型膠原等均不同程度增高

41、。型膠原等均不同程度增高。 對(duì)肝硬化的確診及療效觀察目前仍依靠穿刺肝組織活檢。對(duì)肝硬化的確診及療效觀察目前仍依靠穿刺肝組織活檢。2. 2. 肝纖維化的生物化學(xué)診斷肝纖維化的生物化學(xué)診斷 1. 1. 血清蛋白質(zhì)檢測(cè)血清蛋白質(zhì)檢測(cè)- - tp,alb,a/g,tp,alb,a/g,球蛋白球蛋白2.2.血清膽紅素與膽汁酸血清膽紅素與膽汁酸-兩者呈不同程度升兩者呈不同程度升高高 3. 3. 血清酶類血清酶類-alt-alt，astast，maomao等等4. 4. 凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，且凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，且vitkvitk不能加以糾正不能加以糾正 二、乙醇性肝臟疾病的生物化學(xué)二、乙醇性肝臟疾病的生物化學(xué)

42、 部位：肝臟（部位：肝臟（90%90%98%98%），），2%2%10%10% 隨尿及呼氣而排泄隨尿及呼氣而排泄代謝通路代謝通路1.1.乙醇脫氫酶氧化體系乙醇脫氫酶氧化體系 2.2.微粒體乙醇氧化體系微粒體乙醇氧化體系 3.nadph3.nadph氧化酶過(guò)氧氧化酶過(guò)氧 化氫酶體系化氫酶體系 4.4.黃嘌呤氧化酶過(guò)氧黃嘌呤氧化酶過(guò)氧 化氫酶體系化氫酶體系 1. 1.乙醇在機(jī)體內(nèi)的代謝乙醇在機(jī)體內(nèi)的代謝 代謝物的毒性效應(yīng)代謝物的毒性效應(yīng) nadh/nadnadh/nad+ +比值改變比值改變-nadh/nad-nadh/nad+ +比值增大比值增大 肝臟中乳酸的肝臟中乳酸的利用降低，同時(shí)，丙酮酸還

43、原成乳酸增加，利用降低，同時(shí)，丙酮酸還原成乳酸增加， 乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒對(duì)糖、氨基酸、水鹽、維生素對(duì)糖、氨基酸、水鹽、維生素d d及藥物代謝的影響及藥物代謝的影響 -酒后血糖有降低傾向酒后血糖有降低傾向 -有負(fù)氮平衡傾向有負(fù)氮平衡傾向 -水電解質(zhì)紊亂傾向水電解質(zhì)紊亂傾向 -血清中血清中25-25-（ohoh）-vitd-vitd降低傾向降低傾向 -影響或改變藥物的效果影響或改變藥物的效果2.2.乙醇代謝對(duì)機(jī)體的影響乙醇代謝對(duì)機(jī)體的影響 可引起肝細(xì)胞線粒體損傷可引起肝細(xì)胞線粒體損傷-能量供應(yīng)降低，進(jìn)一能量供應(yīng)降低，進(jìn)一步導(dǎo)致惡性循環(huán)步導(dǎo)致惡性循環(huán)-導(dǎo)致肝損害。導(dǎo)致肝損害。乙醛與兒茶酚胺縮合

44、形成與嗎啡前身物質(zhì)結(jié)構(gòu)近似乙醛與兒茶酚胺縮合形成與嗎啡前身物質(zhì)結(jié)構(gòu)近似的四氫異喹啉的四氫異喹啉-形成酒癮。形成酒癮。乙醛具有使內(nèi)源性兒茶酚胺釋放的刺激交感神經(jīng)作乙醛具有使內(nèi)源性兒茶酚胺釋放的刺激交感神經(jīng)作用用-乙醇性心肌病。乙醇性心肌病。能抑制腦內(nèi)能抑制腦內(nèi)nana+ +-k-k+ +-atp-atp酶活性。酶活性。慢性飲酒者可引起慢性飲酒者可引起vitbvitb6 6缺乏癥。缺乏癥。能引起乙醇戒斷癥狀等。能引起乙醇戒斷癥狀等。 乙醛的毒性效應(yīng)主要表現(xiàn)乙醛的毒性效應(yīng)主要表現(xiàn) 3. 3. 乙醇性肝損傷與胎兒性乙醇綜合征乙醇性肝損傷與胎兒性乙醇綜合征 (1) (1) 乙醇性脂肪肝乙醇性脂肪肝l原因

45、：大量攝取乙醇，占長(zhǎng)期飲酒者的原因：大量攝取乙醇，占長(zhǎng)期飲酒者的70708080。l形成機(jī)制形成機(jī)制： 1 1）脂肪動(dòng)員增強(qiáng)，同時(shí)伴有高脂血癥的發(fā)生。脂肪動(dòng)員增強(qiáng)，同時(shí)伴有高脂血癥的發(fā)生。 2 2）nadh/nadnadh/nad比值比值，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪合成，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪合成，脂，脂肪酸氧化肪酸氧化 3 3）脂蛋白的合成與分泌減少等。）脂蛋白的合成與分泌減少等。 可見(jiàn)，脂肪增加和氧化減少可能是慢性乙醇攝取致可見(jiàn)，脂肪增加和氧化減少可能是慢性乙醇攝取致脂肪肝的病因。脂肪肝的病因。 (2) (2) 乙醇性肝炎乙醇性肝炎病理：以肝細(xì)胞壞死為主，伴有透明小體的形成。病理：以肝細(xì)胞壞死為主，伴有透明小體的

46、形成。機(jī)制：機(jī)制： 1 1）肝內(nèi)蛋白質(zhì)分泌障礙及貯留、肝內(nèi)脂肪增加。）肝內(nèi)蛋白質(zhì)分泌障礙及貯留、肝內(nèi)脂肪增加。 2 2）乙醇和乙醛可造成線粒體損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。）乙醇和乙醛可造成線粒體損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。 3 3）代謝亢進(jìn)）代謝亢進(jìn)使耗氧量使耗氧量，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞壞死。，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞壞死。 4 4）乙醇在微粒體氧化時(shí)）乙醇在微粒體氧化時(shí)氧自由基增加氧自由基增加細(xì)胞膜或細(xì)胞膜或亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)膜上的脂質(zhì)過(guò)氧化，引起肝損傷。亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)膜上的脂質(zhì)過(guò)氧化，引起肝損傷。 5 5）有）有igaiga，白細(xì)胞粘附力降低等免疫功能異常。，白細(xì)胞粘附力降低等免疫功能異常。3 3） 胎兒性乙醇綜合征胎兒性乙

47、醇綜合征概念：概念： 由于孕婦飲酒過(guò)量而導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常，這是一由于孕婦飲酒過(guò)量而導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常，這是一種包含智能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，以出生前種包含智能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，以出生前開(kāi)始的發(fā)育障礙及特有容貌和畸形為特征的綜合征。胎開(kāi)始的發(fā)育障礙及特有容貌和畸形為特征的綜合征。胎兒體重、大腦重量均較低。其異常的程度與母親飲酒量?jī)后w重、大腦重量均較低。其異常的程度與母親飲酒量呈正相關(guān)。呈正相關(guān)。發(fā)病機(jī)制：發(fā)病機(jī)制： 尚未完全闡明，可能與腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成受抑有關(guān)。尚未完全闡明，可能與腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成受抑有關(guān)。4.4.乙醇性肝病的生物化學(xué)檢測(cè)乙醇性肝病的生物化學(xué)檢測(cè)l酶學(xué)檢測(cè)酶學(xué)檢測(cè)a

48、st/altast/alt比值增高，通常大于比值增高，通常大于2 2alpalp活性增高，約為正常參考范圍的活性增高，約為正常參考范圍的2 24 4倍倍-gt-gt顯著上升顯著上升 l轉(zhuǎn)鐵蛋白異質(zhì)體（轉(zhuǎn)鐵蛋白異質(zhì)體（90%90%）。）。l血液乙醇濃度測(cè)定血液乙醇濃度測(cè)定 。l其他：如血清高尿酸、血清高乳酸、血清高甘油三其他：如血清高尿酸、血清高乳酸、血清高甘油三酯和低血糖等。酯和低血糖等。 三、肝昏迷的臨床生物化學(xué)三、肝昏迷的臨床生物化學(xué) 1. 1. 概念概念 即肝性腦病，是各種嚴(yán)重的肝?。ㄈ纾簢?yán)重的肝功能不全）即肝性腦病，是各種嚴(yán)重的肝?。ㄈ纾簢?yán)重的肝功能不全）的并發(fā)癥或終末表現(xiàn)，是以代謝紊

49、亂為基礎(chǔ)、臨床以意識(shí)障礙的并發(fā)癥或終末表現(xiàn)，是以代謝紊亂為基礎(chǔ)、臨床以意識(shí)障礙和昏迷為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的綜合征。和昏迷為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的綜合征。2.2.發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制(1) (1) 氨中毒學(xué)說(shuō)氨中毒學(xué)說(shuō)(2) (2) 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)(3) (3) 胰島素、血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)胰島素、血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)(4) (4) 短鏈脂肪酸中毒學(xué)說(shuō)短鏈脂肪酸中毒學(xué)說(shuō)基本論點(diǎn)：基本論點(diǎn)： 肝功能受損時(shí)，清除氨的能力大大減低，血氨升高。血氨通肝功能受損時(shí)，清除氨的能力大大減低，血氨升高。血氨通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，從而引起腦功能障礙。過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，從而引起

50、腦功能障礙。生化機(jī)制生化機(jī)制-干擾能量代謝干擾能量代謝l氨可抑制丙酮酸和氨可抑制丙酮酸和-酮戊二酸脫氫酶系的活性酮戊二酸脫氫酶系的活性乙酰輔酶乙酰輔酶a a和和atpatp生成生成。l氨與氨與-酮戊二酸結(jié)合形成谷氨酸酮戊二酸結(jié)合形成谷氨酸既消耗既消耗nadhnadh，影響線粒，影響線粒體內(nèi)氧化磷酸化，又消耗體內(nèi)氧化磷酸化，又消耗-酮戊二酸，使乙酰膽堿生成減少，酮戊二酸，使乙酰膽堿生成減少，可導(dǎo)致腦功能抑制?？蓪?dǎo)致腦功能抑制。l氨和谷氨酸合成谷氨酰胺氨和谷氨酸合成谷氨酰胺- -既增加既增加atpatp的消耗，又消耗谷的消耗，又消耗谷氨酸氨酸中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸的形成減少

51、。氨基丁酸的形成減少。l氨可激活神經(jīng)細(xì)胞膜上的氨可激活神經(jīng)細(xì)胞膜上的nana+ +-k-k+ +-atp-atp酶，并和酶，并和k k+ +有競(jìng)爭(zhēng)作用，有競(jìng)爭(zhēng)作用，影響離子分布和神經(jīng)傳導(dǎo)的正常進(jìn)行。影響離子分布和神經(jīng)傳導(dǎo)的正常進(jìn)行。 氨中毒學(xué)說(shuō)氨中毒學(xué)說(shuō) l基本論點(diǎn)：基本論點(diǎn)： 假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，神經(jīng)突觸假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙。部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙。l生化機(jī)制生化機(jī)制-干擾正常神經(jīng)沖動(dòng)傳遞干擾正常神經(jīng)沖動(dòng)傳遞 肝功能不全時(shí)，經(jīng)門靜脈入肝的酪胺和苯乙胺因解毒功能肝功

52、能不全時(shí)，經(jīng)門靜脈入肝的酪胺和苯乙胺因解毒功能降低或側(cè)枝循環(huán)的形成，胺類直接由體循環(huán)通過(guò)血腦屏障入腦，降低或側(cè)枝循環(huán)的形成，胺類直接由體循環(huán)通過(guò)血腦屏障入腦，經(jīng)腦內(nèi)非特異羥化酶作用，分別生成苯乙醇胺和鱆胺（經(jīng)腦內(nèi)非特異羥化酶作用，分別生成苯乙醇胺和鱆胺（-羥酪羥酪胺），其化學(xué)結(jié)構(gòu)與兒茶酚胺類遞質(zhì)（多巴胺、去甲腎上腺素）胺），其化學(xué)結(jié)構(gòu)與兒茶酚胺類遞質(zhì)（多巴胺、去甲腎上腺素）結(jié)構(gòu)相似，釋放后，與突觸中的正常神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)，影響神結(jié)構(gòu)相似，釋放后，與突觸中的正常神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)，影響神經(jīng)沖動(dòng)的正常傳遞，以致神經(jīng)系統(tǒng)某些部位的功能發(fā)生障礙，故經(jīng)沖動(dòng)的正常傳遞，以致神經(jīng)系統(tǒng)某些部位的功能發(fā)生障礙，故

53、稱假神經(jīng)遞質(zhì)。稱假神經(jīng)遞質(zhì)。 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō) n基本論點(diǎn)：基本論點(diǎn)： 支鏈氨基酸支鏈氨基酸/ /芳香族氨基酸比值下降，芳香族氨基酸進(jìn)入腦芳香族氨基酸比值下降，芳香族氨基酸進(jìn)入腦組織增多，形成假性神經(jīng)遞質(zhì)和過(guò)多的組織增多，形成假性神經(jīng)遞質(zhì)和過(guò)多的5-5-羥色胺，羥色胺，cnscns功能障礙。功能障礙。l生化機(jī)制生化機(jī)制-干擾正常神經(jīng)沖動(dòng)傳遞干擾正常神經(jīng)沖動(dòng)傳遞 肝功能不全，一方面芳香族氨基酸分解代謝障礙，血漿芳肝功能不全，一方面芳香族氨基酸分解代謝障礙，血漿芳香族氨基酸含量增多；另一方面血胰島素升高，血液支鏈氨基酸香族氨基酸含量增多；另一方面血胰島素升高，血液支鏈氨基酸含量減少

54、，結(jié)果芳香族氨基酸通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)入腦組織增多，在含量減少，結(jié)果芳香族氨基酸通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)入腦組織增多，在腦組織內(nèi)生成假性神經(jīng)遞質(zhì)和過(guò)多的腦組織內(nèi)生成假性神經(jīng)遞質(zhì)和過(guò)多的5-5-羥色胺，兒茶酚胺生成減羥色胺，兒茶酚胺生成減少和兒茶酚胺能神經(jīng)元功能降低，而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。少和兒茶酚胺能神經(jīng)元功能降低，而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。 胰島素、血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)胰島素、血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō) u基本論點(diǎn)：基本論點(diǎn)： 短鏈脂肪酸增多與肝性腦病的發(fā)生有關(guān)短鏈脂肪酸增多與肝性腦病的發(fā)生有關(guān) u生化機(jī)制生化機(jī)制-尚不清楚尚不清楚高濃度的短鏈脂肪酸對(duì)氧化磷酸化有解偶聯(lián)作用，高濃度的短鏈脂肪酸對(duì)氧化磷酸化有解

55、偶聯(lián)作用，使使atpatp生成減少。生成減少。直接與神經(jīng)細(xì)胞膜或突觸部位的某些成份結(jié)合，從直接與神經(jīng)細(xì)胞膜或突觸部位的某些成份結(jié)合，從而影響神經(jīng)的電生理效應(yīng)。而影響神經(jīng)的電生理效應(yīng)。在突觸處與正常神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺等）結(jié)合，干在突觸處與正常神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺等）結(jié)合，干擾腦的正常功能。擾腦的正常功能。 短鏈脂肪酸中毒學(xué)說(shuō)短鏈脂肪酸中毒學(xué)說(shuō) 3.3.肝昏迷的生物化學(xué)診斷肝昏迷的生物化學(xué)診斷血清膽紅素顯著增高。血清膽紅素顯著增高。血清清蛋白減低。血清清蛋白減低。低膽固醇血癥。低膽固醇血癥。astast及及alpalp由高值轉(zhuǎn)為低值。由高值轉(zhuǎn)為低值。血尿素氮呈低值。血尿素氮呈低值。血糖降低。血糖降低

56、。凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。血漿纖維蛋白原呈低值。血漿纖維蛋白原呈低值。血氨增高。血氨增高。血液血液phph增高，增高，pcopco2 2降低（呼吸性堿中毒）等。降低（呼吸性堿中毒）等。四、膽石癥的臨床生物化學(xué)四、膽石癥的臨床生物化學(xué) 1. 1. 膽石癥的類型膽石癥的類型 l膽固醇結(jié)石膽固醇結(jié)石 l膽色素結(jié)石膽色素結(jié)石 l混合性結(jié)石混合性結(jié)石 2. 2. 膽固醇結(jié)石形成機(jī)制膽固醇結(jié)石形成機(jī)制“致石性膽汁致石性膽汁”形成形成 膽汁中膽固醇膽汁中膽固醇，膽汁酸鹽及卵磷脂的含量，膽汁酸鹽及卵磷脂的含量膽汁酸組成改變膽汁酸組成改變 膽汁中膽汁中cdcacdca明顯減低。明顯減低。磷脂磷脂 正

57、常磷脂正常磷脂/ /膽固醇膽固醇=6.6=6.6，結(jié)石為，結(jié)石為2.32.3。膽汁微膠粒膽汁微膠粒電位降低電位降低 越大，則微團(tuán)帶電荷越多，穩(wěn)定性越大；反之，穩(wěn)定性越小。越大，則微團(tuán)帶電荷越多，穩(wěn)定性越大；反之，穩(wěn)定性越小。其他其他 膽囊干迷走神經(jīng)切除；未飽和脂肪酸攝入過(guò)多；有遺傳傾向。膽囊干迷走神經(jīng)切除；未飽和脂肪酸攝入過(guò)多；有遺傳傾向。3. 3. 膽色素結(jié)石形成機(jī)制膽色素結(jié)石形成機(jī)制p膽紅素負(fù)荷增加是膽色素結(jié)石形成的基礎(chǔ)。膽紅素負(fù)荷增加是膽色素結(jié)石形成的基礎(chǔ)。p膽道感染引起膽汁中細(xì)菌性膽道感染引起膽汁中細(xì)菌性-葡萄糖醛酸酶活性增高，葡萄糖醛酸酶活性增高，分解結(jié)合型葡萄糖醛酸膽紅素，生成游離

58、膽紅素。分解結(jié)合型葡萄糖醛酸膽紅素，生成游離膽紅素。p膽汁中抑制膽汁中抑制-葡萄糖醛酸酶的葡萄糖二酸葡萄糖醛酸酶的葡萄糖二酸-1-1，4-4-內(nèi)酯含內(nèi)酯含量明顯降低。量明顯降低。p膽汁微膠粒膽汁微膠粒電位降低。這是膽紅素融合集結(jié)的條件。電位降低。這是膽紅素融合集結(jié)的條件。p蟲(chóng)卵（體）及其他異物的存在構(gòu)成結(jié)石核心等。蟲(chóng)卵（體）及其他異物的存在構(gòu)成結(jié)石核心等。 五、肝癌的臨床生物化學(xué)五、肝癌的臨床生物化學(xué) 1. 1. 肝癌的生化機(jī)制肝癌的生化機(jī)制肝肝c c原癌基因原癌基因細(xì)胞癌變細(xì)胞癌變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)失控細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)失控癌基因產(chǎn)物癌基因產(chǎn)物( (癌蛋白癌蛋白)點(diǎn)突變，基因易位點(diǎn)突變，基因易位基因

59、擴(kuò)增基因擴(kuò)增物理，化學(xué)物理，化學(xué)生物等生物等激活激活激活激活此過(guò)程還伴有抑癌此過(guò)程還伴有抑癌基因的缺失或失活基因的缺失或失活2. 2. 肝癌的生物化學(xué)診斷肝癌的生物化學(xué)診斷 afpafp及及afpafp異質(zhì)體：肝異質(zhì)體：肝c c癌、卵黃囊腫瘤、肝硬化、慢肝時(shí)癌、卵黃囊腫瘤、肝硬化、慢肝時(shí)，并可對(duì)原發(fā)性肝癌進(jìn)行鑒別診斷，陽(yáng)性率在并可對(duì)原發(fā)性肝癌進(jìn)行鑒別診斷，陽(yáng)性率在70708080。afuafu（巖藻糖苷酶）：原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)志，與（巖藻糖苷酶）：原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)志，與afpafp聯(lián)合檢聯(lián)合檢測(cè)可使陽(yáng)性率達(dá)測(cè)可使陽(yáng)性率達(dá)9090左右。左右。 -gt-gt及同工酶、及同工酶、5 5-nt-nt

60、及其同工酶等：聯(lián)合檢測(cè)，以最大限及其同工酶等：聯(lián)合檢測(cè)，以最大限度地提高陽(yáng)性率，減少假陽(yáng)性及假陰性的產(chǎn)生。度地提高陽(yáng)性率，減少假陽(yáng)性及假陰性的產(chǎn)生。 第五節(jié)第五節(jié) 肝膽疾病的肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查肝膽疾病的肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查 一、肝臟分泌與排泄功能實(shí)驗(yàn)一、肝臟分泌與排泄功能實(shí)驗(yàn) 1. 1. 內(nèi)源性物質(zhì)的分泌與排泄內(nèi)源性物質(zhì)的分泌與排泄 如膽紅素、膽汁酸檢測(cè)等。如膽紅素、膽汁酸檢測(cè)等。 2. 2. 外源性物質(zhì)的清除能力檢測(cè)外源性物質(zhì)的清除能力檢測(cè) 種類：種類：bspbsp（磺溴酞鈉）、（磺溴酞鈉）、icgicg（吲哚綠）、氨基比林和利多卡（吲哚綠）、氨基比林和利多卡因清除試驗(yàn)等。因清除試驗(yàn)等。 臨床意義