王建祥：急性髓系白血病的合理治療1

1、急性髓系白血病的合理治療王建祥（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 血液學(xué)研究所 血液病醫(yī)院）AML治療近四十年來已取得了長足進展，CR率已達(dá)5080%，3040%的患者可望獲得“治愈”。其中60歲以下者CR率可達(dá)7080%，3年OS率為50%。APL CR率已達(dá)90%以上，5年OS率80%。療效提高得益于治療方案的改進、支持治療加強和干細(xì)胞移植技術(shù)的進展與廣泛應(yīng)用。盡管如此，仍有1020%的初治患者不能取得緩解，另有相同比例患者在誘導(dǎo)期間死于各種并發(fā)癥。達(dá)CR的患者中5070%終將復(fù)發(fā)，再緩解率僅為2540%，中位生存期不足6個月。老年AML CR率不足5060%，3年OS率低于10%。難治、復(fù)發(fā)和老年AML成

2、為臨床治療難點。AML治療的根本目的就在于取得CR，降低死亡，使患者長期無病生存、乃至治愈。達(dá)CR患者的生存期能顯著延長。CR維持3年以上的，復(fù)發(fā)率不到10%。持續(xù)CR達(dá)35年以上的基本可認(rèn)為“治愈”。病情不同，治療目的也不一樣。老年人、伴有其它疾病、身體條件差、和繼發(fā)于MDS或放、化療的患者，總體療效差，可根據(jù)個人意愿采取以支持治療為主的姑息治療；復(fù)發(fā)患者力爭取得再次緩解，延長生存?，F(xiàn)行CR標(biāo)準(zhǔn)是由1990年NCI提出來的，包括：骨髓增生正常，原始細(xì)胞5%；外周血無原始細(xì)胞；無髓外白血病表現(xiàn)；PLT100.0×109/L，PMN1.5×109/L。隨著治療強度加大和MRD

3、監(jiān)測水平的提高，CR標(biāo)準(zhǔn)日趨嚴(yán)格?；颊吖撬杌謴?fù)期出現(xiàn)的原始細(xì)胞也并非都是白血病細(xì)胞，約3050%屬于正常造血來源。2001年一個國際工作組重新修訂了AML療效標(biāo)準(zhǔn)，提出 “形態(tài)學(xué)無白血病狀態(tài)”的概念，即計數(shù)200個骨髓有核細(xì)胞，原始細(xì)胞5%，不存在有Auer小體的原始細(xì)胞，無髓外白血病。在此基礎(chǔ)上將CR分為形態(tài)學(xué)CR、形態(tài)學(xué)CR伴不完全血像恢復(fù)(CRi)、細(xì)胞遺傳學(xué)CR(CRc)和分子生物學(xué)CR(CRm)。形態(tài)學(xué)CR需符合形態(tài)學(xué)無白血病狀態(tài)，且外周血PMN1.0×109/L，PLT100.0×109/L，不需紅細(xì)胞輸注。CRi是指符合形態(tài)學(xué)無白血病狀態(tài)，但外周血像未達(dá)形態(tài)學(xué)

4、CR的標(biāo)準(zhǔn)。CRc是指在形態(tài)學(xué)CR基礎(chǔ)上，如原有克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常，則在治療后基于常規(guī)顯帶技術(shù)或FISH核查恢復(fù)到正常核型。CRm是指在形態(tài)學(xué)CR基礎(chǔ)上，應(yīng)用敏感的方法(如PCR等)檢測原有的特征性分子標(biāo)記(如PML-RAR等)轉(zhuǎn)陰。而部分緩解(PR)是指骨髓原始細(xì)胞降低50%以上，或原始細(xì)胞比例下降到525%，或雖然原始細(xì)胞5%但存在有Auer小體的原始細(xì)胞。借此可更深入地研究不同CR狀態(tài)的預(yù)后意義，更好地指導(dǎo)治療。AML治療是一個整體，包括支持治療和抗白血病治療。以抗感染、血制品輸注和細(xì)胞因子為代表的支持治療是抗白血病治療取得療效的重要保證。AML整體療效的提高在很大程度上應(yīng)歸功于支持治

5、療的進步。應(yīng)及時足量應(yīng)用高效、廣譜的抗生素控制感染，并根據(jù)療效和微生物培養(yǎng)結(jié)果及時調(diào)整用藥。明顯貧血、出血時應(yīng)輸紅細(xì)胞、血小板，一般將Hb維持在80g/L以上、PLT達(dá)1020×109/L以上較為安全，APL時誘導(dǎo)期間PLT應(yīng)維持在50×109/L以上。化療后粒細(xì)胞缺乏期應(yīng)用G-CSF可促進粒細(xì)胞恢復(fù)，減少粒缺持續(xù)時間。白細(xì)胞顯著增高易致肺內(nèi)、顱內(nèi)白血病細(xì)胞淤滯或腫瘤溶解綜合癥，可予降白細(xì)胞治療。發(fā)生腫瘤溶解時應(yīng)水化、堿化利尿，抑制尿酸形成，保護腎功能。有CNSL表現(xiàn)時應(yīng)做腰穿檢查，明確診斷，并給予藥物鞘內(nèi)注射，或局部放療?，F(xiàn)階段抗白血病治療仍以化療為主。一般采用一種蒽環(huán)類

6、或蒽醌類藥物聯(lián)合阿糖胞苷(Ara-C)為基礎(chǔ)的方案，分為誘導(dǎo)治療和緩解后治療兩個階段。誘導(dǎo)治療的目的在于盡快降低白血病負(fù)荷，取得CR，恢復(fù)正常造血。CR越早、越徹底，CR維持時間就越長、治愈希望越大。AML十分重視誘導(dǎo)緩解治療，要求在1療程內(nèi)、至多2療程達(dá)到CR，否則CR率降低，CR持續(xù)時間短，易于復(fù)發(fā)。APL和非APL患者的誘導(dǎo)治療方案選擇不同。理論上CR后患者體內(nèi)仍殘留109以下的白血病細(xì)胞，稱為“微小殘留病”(MRD)，是疾病復(fù)發(fā)的根源。緩解后的治療目的就是要清除這些殘余白血病細(xì)胞，阻止耐藥，預(yù)防復(fù)發(fā)，延長生存。緩解后化療根據(jù)治療強度可分為鞏固、強化和維持治療。聯(lián)合、大劑量和早期強化是緩

7、解后治療的基本原則。聯(lián)合不同作用機制和毒性的藥物可提高療效，降低毒性。一定范圍內(nèi)藥物劑量越大，白血病細(xì)胞殺滅也越多（量效比為1:10）。患者治療早期器官功能狀態(tài)較好，骨髓儲備較高，能耐受強烈化療，白血病細(xì)胞也尚未耐藥，早期強化治療可延長CR期和生存期，防止復(fù)發(fā)。應(yīng)根據(jù)預(yù)后因素和治療反應(yīng)來決定緩解后治療對策。經(jīng)過強烈誘導(dǎo)和鞏固強化治療后再進行維持治療，并不增加3年無復(fù)發(fā)生存率(relapse-free survival, RFS)，這類患者可不需維持治療。如果緩解后治療的強度不夠大，則可能需要維持治療，維持治療的強度應(yīng)以達(dá)到骨髓抑制為標(biāo)準(zhǔn)。AML化療方案選擇不是隨意的，需綜合體力狀況評分、年齡、

8、器官系統(tǒng)功能、細(xì)胞/分子遺傳特征、繼往病史和治療反應(yīng)等來合理制訂誘導(dǎo)治療和緩解后治療方案，強調(diào)以循證醫(yī)學(xué)的客觀結(jié)論為基礎(chǔ)，對患者進行規(guī)范化治療。治療劑量要足。感染、出血不是推遲誘導(dǎo)治療的理由。如不盡快降低白血病負(fù)荷，恢復(fù)正常造血，則感染、出血難以控制。應(yīng)在積極抗感染、補充血小板和抗凝治療的同時開始誘導(dǎo)治療。CR患者接受4-6療程足夠強烈的鞏固、強化治療后，繼續(xù)鞏固或維持治療并不能防止復(fù)發(fā)，可停止化療，或試用IL-2等免疫調(diào)節(jié)治療；應(yīng)定期觀察骨髓、外周血像，監(jiān)測MRD。一、支持治療感染、出血是導(dǎo)致患者死亡的最常見原因。白血病患者屏障功能差，有功能的白細(xì)胞少，自身抗感染能力低下，定植菌易于轉(zhuǎn)變成致

9、病菌；感染易于擴散，不易形成局限性感染病灶，臨床表現(xiàn)不典型；發(fā)生院內(nèi)感染、耐藥菌感染和二重感染的機會較高，抗感染療效差。積極預(yù)防感染能有效降低感染率，節(jié)省治療費用。應(yīng)提倡良好的衛(wèi)生習(xí)慣，病區(qū)和患者用品應(yīng)經(jīng)常清潔消毒。醫(yī)護人員的雙手是引起患者交叉感染的重要原因，接觸患者前后都應(yīng)消毒清洗(最好用70%乙醇)。及時處理潛在感染病灶，每日用洗必泰含漱，1：5000高錳酸鉀或1:20碘伏便后坐浴，不食不潔飲食；可用復(fù)方蘆薈膠丸、麻仁丸、酚酞等潤腸通便，保持大便通暢，避免肛門、直腸粘膜損傷而招致感染。對易感部位應(yīng)進行常規(guī)的細(xì)菌和真菌檢查。因缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，NCCN不推薦在AML治療期間常規(guī)給予腸道消毒和

10、預(yù)防性抗生素治療。體溫連續(xù)1小時超過38即應(yīng)認(rèn)為感染，應(yīng)積極尋找感染部位，盡可能明確感染源，對可疑部位、血液或其他可疑體液進行細(xì)菌、真菌培養(yǎng)，結(jié)合本地病源學(xué)、藥敏試驗和抗生素的使用情況，選用高效廣譜抗生素如頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他定、頭孢吡肟，或哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸等加內(nèi)酰胺酶抑制劑的廣譜青霉素，或亞胺培南/西司他丁、美羅培南等碳青霉烯類抗生素，“重拳出擊”，立即進行經(jīng)驗性抗菌治療。當(dāng)感染菌群為耐甲氧西林（MRSA）的G+球菌、屎腸球菌時可選用萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉林或利奈唑胺?？咕委熎陂g應(yīng)嚴(yán)密觀察血壓、脈搏、呼吸、尿量，充分補液，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和酸堿平衡，防止發(fā)生

11、感染性休克或繼發(fā)多器官系統(tǒng)功能衰竭。體溫過高可給予布洛芬、阿司匹林、對乙酰氨基酚或吲哚美辛等非甾體抗炎藥退熱，也可予小劑量激素，配合物理降溫?？咕委煙o效應(yīng)結(jié)合致病菌培養(yǎng)結(jié)果及時更換抗生素。近年來侵襲性真菌感染(IFI）愈來愈多見，主要表現(xiàn)為念珠菌性肺炎、念珠菌血癥和肺、鼻竇曲霉病。IFI確診較為困難，診斷時需考慮宿主、臨床表現(xiàn)和微生物檢查三方面因素。宿主因素是指患者有真菌感染的易感因素，如外周血中性粒細(xì)胞減少（<0.5×109/L）、使用強效免疫抑制劑或長期使用類固醇激素、繼往有侵襲性真菌感染、HIV陽性或有GVHD病史等。臨床表現(xiàn)是指患者持續(xù)發(fā)熱超過96小時而合理的廣譜抗生

12、素治療無效，且有下呼吸道、鼻及鼻竇或CNS感染的癥狀、體征或影像學(xué)檢查結(jié)果。微生物因素是指痰、鼻竇液或支氣管肺泡灌洗液、血液、腦脊液及其它無菌體液中發(fā)現(xiàn)真菌感染的微生物學(xué)證據(jù)，或有真菌感染的組織病理學(xué)依據(jù)。IFI診斷分確診(深部組織感染、真菌血癥）、臨床診斷和擬似診斷三個層次。擬診需有宿主因素和臨床表現(xiàn)，加上微生物因素即可臨床診斷，當(dāng)存在真菌感染的組織病理學(xué)依據(jù)時即可確診。血清半乳甘露聚糖(GM)試驗陽性支持曲霉菌感染，血清1,3-D-葡聚糖(G)試驗陽性支持隱球菌以外的其它真菌感染。臨床大多數(shù)IFI都為擬診或臨床診斷病例，確診病例很少。應(yīng)根據(jù)真菌感染的類型來選擇伊曲康唑、氟康唑、兩性霉素B、

13、伏立康唑或卡泊芬凈等抗真菌治療。伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑為唑類抗真菌藥，通過破壞真菌細(xì)胞膜麥角甾醇的合成而起作用。氟康唑主要用于白色念珠菌感染和隱球菌性腦膜炎的治療，但對克柔念珠菌、平滑念珠菌和曲霉菌感染無效。伊曲康唑可用于曲霉病、念珠菌病、隱球菌病和組織胞漿菌病的治療，不良反應(yīng)較少。伏立康唑抗真菌譜較廣、較強，可用于對伊曲康唑耐藥的念珠菌病治療，但可出現(xiàn)視覺障礙、發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血癥、周圍性水腫、腹痛以及呼吸功能紊亂等不良反應(yīng)，有時甚至需要停藥。兩性霉素B屬多烯類抗真菌藥，通過結(jié)合真菌細(xì)胞膜上的麥角甾醇來殺死真菌，抗菌譜廣，毒付反應(yīng)大，可引起寒顫、高熱、低鉀血癥和腎功

14、能損傷等。兩性霉素B改變腎小管上皮細(xì)胞通透性，致使排氫障礙而增加尿鉀排出；也可影響濃縮功能而致腎性尿崩癥；還可引起腎血管收縮，導(dǎo)致腎皮質(zhì)缺血和腎小球濾過率減少，劑量較大時甚至引起不可逆急性腎損傷。唑類和兩性霉素都對卡氏肺孢子蟲感染無效?？ú捶覂羰前牒铣傻募拙仡惪拐婢?，通過抑制（1,3）-D-葡聚糖的合成而起作用，毒付作用低，抗菌譜包括多種致病性曲霉菌和念珠菌屬，對卡氏肺孢子蟲感染也有效，但對新生隱球菌、鐮刀霉素屬、毛霉菌等無活性。血制品支持是AML治療的重要一環(huán)。應(yīng)主要根據(jù)臨床表現(xiàn)來決定血制品的輸注。嚴(yán)重貧血或有活動性出血表現(xiàn)的，即使Hb80g/L、PLT1020×109/L也

15、要輸紅細(xì)胞或血小板。AML常見凝血功能障礙，特別是APL。但AML出血最主要原因還是PLT減少。APL的血小板應(yīng)維持在50×109/L以上，非APL患者則應(yīng)維持在1020×109/L以上。凝血功能異常時可輸注血漿或抗纖溶治療。因供、受者HLA抗原和紅細(xì)胞、血小板抗原不同，反復(fù)輸血可致發(fā)熱、過敏、非溶血性輸血性黃疸（FNHTR）、急性輸血肺損傷（TRALI）和紅細(xì)胞、血小板無效輸注等。免疫功能低下或使用氟達(dá)拉賓等嘌呤類免疫抑制劑治療后，反復(fù)輸血還可能引起輸血相關(guān)性移植物抗宿主?。═A-GVHD），表現(xiàn)為發(fā)熱、皮膚紅斑、腹瀉、黃疸和全血細(xì)胞少；盡管發(fā)生率僅為0.11%，但死亡率

16、90%。過濾或紫外線照射可有效降低血制品中的白細(xì)胞數(shù)，當(dāng)?shù)陀?×106時可使97%以上的患者免于發(fā)生HLA同種免疫反應(yīng)。血制品經(jīng)2025Gy的射線照射也可有效防止HLA-C類抗原所引發(fā)的TA-GVHD。血小板無效輸注是AML治療的難點，與HLA同種免疫反應(yīng)有關(guān)，也與高熱、脾大、并發(fā)DIC或藥物介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)。對血制品進行過濾、紫外線照射或射線照射可有效防止輸血相關(guān)的HLA同種免疫反應(yīng)。部分血小板無效輸注的患者輸HLA配型相合的血小板有效。不同供者來源的血小板集中大量輸注也能有效地提高血小板數(shù)，這可能是因為其中含有HLA配型相合的血小板，且大量血小板輸注也能短暫地降低患者體內(nèi)的抗體

17、滴度，使隨后輸入的血小板不被立即破壞。單一供者來源的血小板輸注并不一定優(yōu)于不同供者來源的血小板集中輸注。輸自身冷存血小板更為有效?；熀髴?yīng)用IL-11、TPO等可能減少血小板的輸注量。可能是由于同種抗體與自身抗體的生物學(xué)差異，常規(guī)治療ITP有效的方法，如大劑量皮質(zhì)激素、切脾、血漿置換和大劑量丙種球蛋白等，對血小板無效輸注的患者基本無效。GM-CSF、G-CSF可通過增加S期細(xì)胞比例來增強白血病細(xì)胞對周期特異性藥物的敏感性，也能干擾白血病細(xì)胞自泌-旁泌環(huán)路，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化，有直接的抗白血病作用；還可保護干細(xì)胞，縮短粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間，增強正常粒細(xì)胞、單核細(xì)胞的抗病源微生物能力，降低感染率。細(xì)

18、胞因子一般有三種用法：化療前1-2天開始用，與化療同步用，或化療后骨髓抑制期用。多個前瞻性臨床試驗證明，AML誘導(dǎo)治療期間任何時候用細(xì)胞因子都是安全的。誘導(dǎo)治療后用細(xì)胞因子能將粒細(xì)胞缺乏期縮短27天，明顯降低誘導(dǎo)相關(guān)死亡率，節(jié)省治療費用。粒缺期伴真菌感染時，GM-CSF具有潛在應(yīng)用價值。細(xì)胞因子最佳使用時間是在確認(rèn)骨髓受抑后的第10-14天，作為支持治療的重要一環(huán)，推薦AML誘導(dǎo)和鞏固治療后均使用細(xì)胞因子?；熐?-2天開始或與化療同步應(yīng)用細(xì)胞因子的主要目的是試圖增加白血病細(xì)胞對藥物的敏感性，提高抗白血病治療療效。但細(xì)胞因子同時也誘導(dǎo)AML細(xì)胞增殖，有降低化療療效、誘導(dǎo)復(fù)發(fā)的風(fēng)險。目前沒有證據(jù)

19、表明細(xì)胞因子能增加抗白血病治療的療效。除一些嚴(yán)格設(shè)計的臨床試驗(如FLAG、CAG方案等)，一般不將細(xì)胞因子用于提高抗白血病療效之目的。初診時WBC100×109/L稱為高白細(xì)胞性AL。白細(xì)胞上升過快，或初診時WBC50100×109/L的AML患者易發(fā)生肺、顱內(nèi)白血病細(xì)胞淤滯和腫瘤溶解綜合癥，誘導(dǎo)治療前應(yīng)先降白細(xì)胞治療。白細(xì)胞單采術(shù)和小劑量化療(如羥基脲13g/d、Ara-C 100200mg/d、高三尖杉酯堿24mg/d等)都能短暫地降低白細(xì)胞。應(yīng)同時水化、堿化利尿，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和酸堿平衡，口服別嘌呤醇抑制尿酸生成，保護腎功能。APL的血小板減少較為明顯，又常合并嚴(yán)重

20、的凝血障礙，白細(xì)胞單采術(shù)時又常需要較多的檸檬酸鹽抗凝，因此高白細(xì)胞APL進行白細(xì)胞單采的風(fēng)險較大，不能降低病死率，故不推薦使用。有頭痛、嘔吐，感覺或精神異常，或病理征陽性時應(yīng)注意CNSL。顱內(nèi)白血病細(xì)胞淤滯也可出現(xiàn)類似表現(xiàn)，可通過降低外周血WBC消除癥狀。有CNSL表現(xiàn)者應(yīng)先行CT等影像學(xué)檢查除外顱內(nèi)出血、感染，在糾正凝血功能異常和血小板輸注支持下行腰穿以明確診斷。CNSL時應(yīng)予每周二次的MTX、Ara-C和Dex三聯(lián)鞘注治療，待癥狀消失、腰穿結(jié)果陰性后再給予每周一次鞘注治療，共46次；也可考慮局部放療。NCCN不建議對初診時對無CNSL表現(xiàn)的患者進行常規(guī)腰穿檢查。除非初診時WBC達(dá)100&#

21、180;109/L以上，或急性單核細(xì)胞白血病，一般不建議對大多數(shù)AML在達(dá)CR后常規(guī)進行CNSL篩查。二、聯(lián)合化療AML化療方案按Ara-C的用量可分為標(biāo)準(zhǔn)劑量(SDAC，100-200 mg/m2/日)、中劑量(ID-AraC，0.5-1.5g/m2/次)和大劑量(HD-AraC, 2-3g/m2/次)。上世紀(jì)7080年代形成的“DA(3+7)”方案(DNR 45mg/m2/d×3，Ara-C 100-200mg/m2/d×7)是AML的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方案，用于60歲以下患者首次CR率可達(dá)6070%。將DNR改為其他蒽環(huán)類、蒽醌類藥物（如IDR 1012mg /m2/d&#

22、215;3、MTZ 812mg/m2/d×3、VP16 75mg/m2/d×7或150mg/m2/d×3、VM26 75100 mg/m2/d×3或AMSA 70mg/m2/d×5等），或三藥聯(lián)合(如HAD、HAM、HAA、HAE或AAE等；HHT用量為2.53mg/m2/d×7)，總體上療效并未顯著提高。IA方案(IDR+ SDAC)可提高50歲以下預(yù)后良好和預(yù)后中等組患者的療效，但骨髓抑制重，肝損害多見，不適用于老年患者。ID-AraC /HD-AraC (q12h×35天)一般與一種蒽環(huán)類或蒽醌類藥物聯(lián)用（劑量同上）。

23、理論上ID-AraC /HD-AraC可提高白血病“庇護所”CNS和睪丸內(nèi)的Ara-C濃度，并增加白血病細(xì)胞內(nèi)的活性三磷酸Ara-C濃度。多數(shù)研究資料表明，60歲以下AML誘導(dǎo)或緩解后治療期間應(yīng)用HD- AraC可取得比SDAC更好的療效。與SDAC相比，HD-AraC并不提高CR率，但能明顯延長CR期。t(8;21)和inv(16)AML對HD-AraC極敏感。HD-AraC可使t(8;21)、inv(16)AML和正常核型患者的治愈率分別由70%提高到80%、30%提高到40%，但不改變不良預(yù)后核型患者的療效。HD-AraC骨髓抑制較重，一般不適用于65歲以上老年AML的治療。HD-Ara

24、C還可引起小大腦功能失調(diào)、非心源性肺水腫、心包積液、結(jié)膜炎或過敏等毒性反應(yīng)。地塞米松滴眼液可預(yù)防結(jié)膜炎的發(fā)生。雙誘導(dǎo)治療是指患者在首輪誘導(dǎo)治療后，不管是否CR，均于開始化療后第二周或第三周再給予一次相同或不同方案的誘導(dǎo)治療。兩次誘導(dǎo)治療的間隔時間一般為6-11天。雙誘導(dǎo)治療的基本理論是：白血病細(xì)胞首次接觸細(xì)胞毒劑后可被同步驅(qū)趕進入細(xì)胞周期，使之對細(xì)胞周期特異藥物更加敏感。這一作用在化療開始后610天最大。盡管治療強度加大，但雙誘導(dǎo)治療的治療相關(guān)死亡率并未增加，而CR率和無病生存（DFS）率卻有提高。德國的資料表明，含HDAC的強烈雙誘導(dǎo)（如TAD-HAM）可提高不良預(yù)后組患者的療效。AML誘導(dǎo)

25、治療時多無遺傳學(xué)資料，主要根據(jù)患者年齡、白血病類型(APL和非APL)、前趨病史(血液病、放化療)、器官功能狀況和體力評分等來決定誘導(dǎo)治療方案，定時觀察療效和骨髓增生狀態(tài)，及時調(diào)整藥物劑量和用藥時間。根據(jù)NCCN AML治療指南，誘導(dǎo)治療一般可分為四種情況：1.年齡小于60歲、無前趨血液病史的患者，可選擇含HD-AraC的方案，或含SDAC的方案(可能需2療程)。2.年齡大于60歲、一般情況良好的，可優(yōu)先選擇臨床試驗性方案，或含SDAC的方案(可能需2療程)。3.年齡小于60歲、但有前趨血液病史或為治療相關(guān)性AML，可用進入臨床試驗；如有HLA配型相合的供者，應(yīng)立即推薦異基因干細(xì)胞移植；對高危

26、MDS或由MDS進展而來的低原始細(xì)胞數(shù)AML，是否需要先誘導(dǎo)緩解后再做移植尚無定論。4.有嚴(yán)重器官、系統(tǒng)功能不良(非白血病所致)的任何年齡患者，采用最好的支持治療，也可選擇小劑量的臨床試驗治療。通常在誘導(dǎo)治療開始后第14天或第21天復(fù)查骨髓，如骨髓增生活躍，仍可見原始細(xì)胞，應(yīng)開始第二次誘導(dǎo)治療（為減低骨髓毒性，化療藥物可適當(dāng)減量，如DA 2+5）；如增生低下則推遲化療。中國醫(yī)科院血研所在AML誘導(dǎo)期間常規(guī)做三次骨穿，誘導(dǎo)治療第57天如骨髓增生活躍，不管有無原始細(xì)胞，均加用13天SDAC化療，一般情況好的可加用HD-AraC；?；煹牡?10天一般骨髓抑制程度最大，此時觀察骨髓可初步估計療效：如

27、增生減低且分類基本上是淋巴細(xì)胞，則緩解可能性大；如仍見原始細(xì)胞則可能不緩解，此時可考慮雙誘導(dǎo)治療。?；?3周即骨髓恢復(fù)期觀察骨髓可確定療效，指導(dǎo)下一階段治療。經(jīng)誘導(dǎo)治療后未達(dá)緩解的，可進入臨床試驗，或進行HLA相合的同胞供者移植或無關(guān)供者移植(采用SCT治療仍可有25%-30%的患者取得長期無病生存)。緩解后治療對策主要根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)和治療反應(yīng)等加以確定。對于1. 年齡小于60歲、無前趨血液病史的CR患者，如細(xì)胞遺傳學(xué)提示預(yù)后良好，可接受4療程含HD-AraC的強化治療，或接受1療程含HD-AraC方案鞏固治療后行自體干細(xì)胞移植；中等預(yù)后的可進入臨床試驗，有HLA配型相合的同胞供者行異基因干

28、細(xì)胞移植，也可行自體移植，或接受4療程含HD-AraC的強化治療；不良預(yù)后的患者則進入臨床試驗，或進行HLA相合的同胞供者移植或無關(guān)供者移植。如病情復(fù)發(fā)，早期復(fù)發(fā)(<6個月)可進入臨床試驗，或行HLA配型相合的同胞/無關(guān)供者移植；晚期復(fù)發(fā)(>6個月)也可進入臨床試驗，或行HLA配型相合的同胞/無關(guān)供者移植，或應(yīng)用原來有效的誘導(dǎo)方案再誘導(dǎo)治療。2. 年齡大于60歲、一般情況良好的CR患者，可選擇臨床試驗，含SDAC的鞏固治療；對體力狀況佳、腎功能正常、正常核型或良好核型的，可給予1-2個療程含Ara-C 11.5g/m2/d(每療程4-6劑)的方案治療；也可選擇減低預(yù)處理劑量的微移植

29、治療。這類患者如早期復(fù)發(fā)，可進入臨床試驗、支持治療或CD33抗體治療；如晚期復(fù)發(fā)則可進入臨床試驗、重復(fù)原來有效的誘導(dǎo)治療方案或CD33抗體治療。三、新的治療方法近四十年的努力已使AML療效有了明顯的改觀，但通過聯(lián)合化療來進一步提高療效的空間已經(jīng)不大?；贏ML發(fā)病和耐藥機制研究而開發(fā)的靶向藥物是AML治療取得突破的希望所在。當(dāng)前正在開發(fā)的一些新藥和新的治療方法包括：酪氨酸激酶抑制劑：AML患者白血病細(xì)胞常存在Flt3和c-kit等基因突變。這些突變基因表達(dá)產(chǎn)物具有增高的酪氨酸激酶活性，對白血病發(fā)生、發(fā)展起重要作用，因而是白血病治療的理想靶點。PKC412和MLN518是Flt3抑制劑，能抑制F

30、lt3-ITD的自主酪氨酸激酶活性。目前已完成了Flt3抑制劑與化療聯(lián)合的I期臨床試驗。CALGB正對60歲以下Flt3-ITD陽性的初治AML進行一項前瞻性臨床隨機比較研究，觀察在誘導(dǎo)和鞏固治療期間加或不加PKC412對患者療效的影響。約20%的t(8;21)和30%的inv(16) AML存在Kit突變，這些患者的5年累積復(fù)發(fā)率分別為70%和56%，而無Kit突變的患者則僅為36%和29%。伊馬替尼可抑制Kit的酪氨酸激酶活性，臨床試驗發(fā)現(xiàn)對Kit突變的AML無效。包括Flt3抑制劑在內(nèi)的一些其它類型的酪氨酸激酶抑制劑在體外實驗中可抑制突變的Kit活性。表觀遺傳修飾異常的靶向治療：DNA甲

31、基化/去甲基化和染色體組蛋白乙?；?脫乙酰化是影響基因轉(zhuǎn)錄的兩種重要方式，稱為染色體重塑。AML中能引起染色體重塑異常的重現(xiàn)性染色體易位包括t(8;2)/AML1-ETO、t(15;17)/PML-RAR、t(11;17)/PLZF-RAR、11q23或MLL基因重排、t(8;16)/MOZ-CBP和inv(8)/MOZ-TIF2等。異常的DNA甲基化和組蛋白乙?；种屏苏；虻谋磉_(dá)，與白血病致病有關(guān)。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）抑制劑和組蛋白脫乙?；福℉DACs）抑制劑可恢復(fù)這些基因的表達(dá)，使細(xì)胞恢復(fù)正常的生長、分化功能。美國FDA已批準(zhǔn)DNMTs抑制劑阿扎胞苷（5-Azacytidi

32、ne）和地西他濱（decitabine）用于MDS的治療。地西他濱用于老年初治AML治療可獲得26%的有效率。CALGB正研究將地西他濱用于AML的維持治療。臨床在研的HDACs抑制劑有SAHA、丙戊酸和丁酸苯酯等。HDACs抑制劑單獨用于AML治療作用有限。將DNMTs抑制劑與HDACs抑制劑聯(lián)用可使1419%的AML 獲得CR。新的化療藥物：Fludarabine(氟達(dá)拉濱)和2-CdA(2-氯脫氧腺苷)是核糖核酸還原酶抑制劑，兩者都可增加脫氧胞苷激酶的活性，使細(xì)胞內(nèi)三磷酸Ara-C的濃度增高，因而被用于難治、復(fù)發(fā)AML的治療；方案中加入G-CSF后可進一步提高療效。由Fludarabin

33、e和2-CdA組成的FLAG方案和CLAG方案治療難治、復(fù)發(fā)AML的CR率可達(dá)50%。FLAG方案為：Fludarabine 2530mg/m2/d輸注半小時, d1-5; Ara-C 12g/m2/d持續(xù)滴注4小時, d1-5，F(xiàn)ludarabine輸畢4小時后開始輸注；G-CSF 300ug/d, 從化療前1天開始直到中性粒細(xì)胞恢復(fù)到安全水平。CLAG方案則以2-CdA(5mg/m2, d1-5)取代Fludarabine。Toptecan是Topo I 的特異性抑制劑，對烷化劑誘導(dǎo)的DNA損傷有促進作用。Cortes等將Toptecan與Ara-C、CTX組成CAT方案(CTX 500m

34、g/m2/q12h, d1-3; topotecan 1.25mg/m2/d 持續(xù)輸注, d2-6；Ara-C 2g/m2 /d, d2-6) 治療52例難治、復(fù)發(fā)AML，結(jié)果CR率為19%，有效率為23%；另外11例不良預(yù)后的AML在CAT方案中加入了ATRA或G-CSF治療，結(jié)果10例取得CR。由于治療例數(shù)偏少，還難以肯定該方案對難治、復(fù)發(fā)AML的真實療效。Cloretazine屬于烷化劑，它的兩種中間代謝產(chǎn)物對細(xì)胞具有明顯毒性。Cloretazine 60mg/m2治療104例老年初治AML/MDS，CR率為29%，總有效率32%，中位生存期為94天。主要的付作用是骨髓抑制毒性。目前正在

35、做Cloretazine±HD-AraC的臨床隨機雙盲對比試驗。Troxacitabine和Sapacitabine都是核苷類似藥，Troxacitabine在結(jié)構(gòu)上與抗病毒藥拉米夫定類似，對AML細(xì)胞有一定毒性；Sapacitabine為口服的脫氧胞苷類似藥，能引起難以修復(fù)的DNA單鏈斷裂。兩種藥物正被用于AML的試驗性治療。Tipifarnib是法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可抑制Ras蛋白的法尼基化，從而干擾Ras蛋白在細(xì)胞內(nèi)的正常定位，抑制Ras介導(dǎo)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)。Tipifarnib單藥用于老年初治AML治療可獲14%的CR率，總有效率為23%；用于成人難治/復(fù)發(fā)AML的治療有效率為

36、8%。目前正在探索Tipifarnib的最佳用量、用法。RNR是核糖核酸還原酶，能使核糖核酸轉(zhuǎn)變成脫氧核糖核酸，是DNA合成時的限速酶。RNR包含R1和R2兩個亞基。GTI-2040是R2亞基mRNA的反義寡核苷酸，能有效地抑制R2亞基的表達(dá)。目前正在試驗GTI-2040 +HD-AraC對難治/復(fù)發(fā)AML的療效。耐藥逆轉(zhuǎn)的靶向治療：AML耐藥的重要原因就是多藥耐藥蛋白的表達(dá)。MDR1/P-gp表達(dá)增高見于2030%成人原發(fā)性AML、3050%復(fù)發(fā)AML、70%繼發(fā)性AML和90%治療相關(guān)AML。CSA和PSC833是MDR1/P-gp的有效抑制劑劑。SWOG用DNR(45mg/m2/d,d6

37、-8)+ HD-AraC(3g/m2/d,d1-5)±CSA(16mg/Kg/d, d6-8)方案誘導(dǎo)治療226例難治/復(fù)發(fā)AML，結(jié)果加CSA組的CR率為39%，2年無復(fù)發(fā)生存率(RFS)為34%，明顯好于單純化療組。但后來多數(shù)作者認(rèn)為化療加CSA并不能提高總體療效，原因在于CSA增大了化療毒性，常需使化療劑量減量，且CSA有免疫抑制作用和腎毒性反應(yīng)。PSC833是CSA的類似藥，既無免疫抑制也無腎毒性，但GALGB和ECOG均認(rèn)為，化療中加用PSC833并不提高療效。BCL-2是抗凋亡蛋白，能穩(wěn)定線粒體膜，抑制Caspase通路的激活。BCL-2過度表達(dá)是AML的重要耐藥機制之一。將BCL-2的反義寡核苷酸與FLAG方案用于20例老年難治/復(fù)發(fā)AL的治療，發(fā)現(xiàn)6例取得CR，1例取得CR