最新藥品審評中心咨詢問題集錦-化藥藥理毒理部分資料

1、精品文檔藥品審評中心咨詢問題集錦：化藥藥理毒理部分化學藥物研究與評價藥理毒理問題（一）1、普通注射液改成注射用脂質體、脂肪乳等制劑時進行藥理毒理研究方面的考慮？ 答：普通制劑改成脂質體或脂肪乳后，脂溶性或粒徑等方面的變化可能導致藥物的 藥代動力學行為和組織分布的變化， 進而影響藥物的有效性和安全性。 此時， 應考慮進行改 變前后的藥效學比較試驗， 以及藥代動力學和組織分布的組織試驗。 如果藥物的藥代動力學 行為和組織分布確實發(fā)生明顯的改變， 應考慮進行制劑的一般藥理、 急性毒性和長期毒性試 驗，必要時應進行生殖毒性試驗。2、國外已上市制劑引用的外文文獻需翻譯其摘要或主要內容嗎？咎世亜 答：需要

2、。3、國外已上市制劑，無法查到其長毒文獻資料，但有大量的臨床應用的文獻，能 否用臨床資料代替長期毒性研究資料？答：一般情況下， 在能夠確定產品與國外已上市制劑在藥學方面基本一致的條件下， 如果臨床試驗資料在研究目的、 病例入選標準、病例數(shù)、 用藥劑量、頻率和周期等方面能夠 達到要求， 多中心臨床試驗資料或多篇臨床試驗資料的匯總可以代替長期毒性試驗文獻。 但 應注意臨床應用文獻和臨床試驗文獻是有區(qū)別的， 描述性和觀察性的臨床應用文獻對于藥品 注冊價值很有限。4、滴眼劑的非臨床研究內容中三致毒理研究是否可以免做，藥代動力學研究如何開展？答：考慮到三致毒性需通過全身吸收后產生，是否可免除三致試驗要結

3、合是否存在 該藥三致毒性擔憂和是否已有相關信息兩個角度來考慮， 前者是指結合本品活性成分的化學 本質和給藥途徑的特點角度考慮， 是否有必要提供該方面信息 （如體內已有天然物質， 吸收 量很少），后者是指在有必要提供的前提下檢索是否已有該藥（活性成分）口服和 / 或注射 系統(tǒng)給藥的相關毒理文獻信息， 如果能檢索到符合要求的相關文獻， 應該是可以免做該研究 的。當然是否可以免做仍應是一個需要結合適應癥性質、 用藥人群等因素， 以利弊權衡來綜 合考慮的復雜問題。藥代動力學的開展要結合開發(fā)本滴眼劑的立題 （如是否需達到緩釋作用或改變局部分布） 和 治療的靶部位（如眼底）等來合理設計。5、關于說明書藥理

4、毒理內容取舍問題，毒理研究文獻“寬進”的原則是什么？寬進的 結果導致新說明書中毒理信息增加，使人感覺其毒性大于已上市毒副作用更大的老藥，造 成患者不敢用，企業(yè)不敢生產，如何解決此類矛盾？答：毒理研究文獻“寬進”的原則是只要是與本品臨床用藥安全性相關的信息（或 有助于臨床安全用藥， 把握用藥風險性的信息） 都應該收入毒理研究中 （有時即使是同類藥 安全性信息）。當然，對于不同性質和來源的信息我們要進行適當?shù)孛枋?，以免誤導。對于“使人感覺其毒性大于已上市毒副作用更大的老藥，造成患者不敢用，企業(yè)不 敢生產”的問題， 這確實是目前新舊說明書間存在的問題。 隨著今后說明書內容的不斷規(guī)范 和各種宣傳工作的

5、加強， 這個問題會逐步得到解決。 “患者不敢用”從某種角度考慮是一種 好事，因為沒有必要時不應該僅僅由患者自身來隨意地決定是否用藥， 而應該從治療學角度 聽從負責任的專業(yè)醫(yī)生的意見 （從利弊權衡角度考慮） ，這樣企業(yè)就敢于生產那些真正應該 生產的藥品?；瘜W藥物研究與評價藥理毒理問題（二）6、關于說明書中藥理毒理內容取舍問題，毒理研究文獻“寬進”的原則是什么？“寬 進”的結果導致新說明書中毒理信息增加，使人感覺其毒性大于已上市毒副作用更大的老 藥，造成患者不敢用，企業(yè)不敢生產，如何解決此類矛盾？答：毒理研究文獻“寬進”的原則是只要是與本品臨床用藥安全性相關的信息（或 有助于臨床安全用藥， 把握用

6、藥風險性的信息） 都應該收入毒理研究中 （有時即使是同類藥 安全性信息）。當然，對于不同性質和來源的信息我們要進行適當?shù)孛枋?，以免誤導。對于“使人感覺其毒性大于已上市毒副作用更大的老藥，造成患者不敢用，企業(yè)不 敢生產”的問題， 這確實是目前新舊說明書版本存在的問題， 是一種專業(yè)信息未完全公開的 現(xiàn)象。隨著今后說明書內容的不斷規(guī)范和各種宣傳工作的加強，這個問題會逐步得到解決。 患者應該聽從專業(yè)醫(yī)生的意見，而非憑感覺用藥。7、國外已上市制劑引用的外文文獻除提供原文外，文獻是否應全部譯成中文，或 僅提供摘要譯文；是否需對文獻進行綜述？答：當引用外文文獻時，至少應將摘要譯成中文。8、如何理解“注冊分類

7、 3 的化學藥品，其遺傳、生殖和致癌試驗無法用臨床研究 文獻代替”？答：屬注冊分類 3 的化學藥品，其藥效學、一般藥理學、急性毒性、長期毒性試驗 可以用符合要求的臨床試驗文獻代替，但由于臨床試驗在倫理學、用藥周期方面的局限性， 臨床試驗不能反映藥物的遺傳毒性、 生殖毒性和致癌性， 故此三項試驗的文獻資料必須是體 外/ 動物試驗文獻。9、6 類外用藥， 21號資料能否僅提供文獻資料，需要試驗資料嗎？ 答：原則上已有國家標準的藥物主要通過藥學方法進行質量控制，但從目前我國仿 制藥的情況看，僅以藥學方法尚難以保證仿制品與被仿制品完全一致，比如輔料、工藝等， 因此仿制品的安全性特征可能與被仿制品不同。

8、 對于注射劑可通過局部安全性試驗來提示制 劑的安全性特征，故應提供該項資料。10、在進口藥品注冊中，如果已有相同活性成分的品種已在中國上市，以后再注冊 有相同活性成分的改劑型品種，是否可僅報藥理毒理綜述資料？答：視不同情況而定。 如果改變給藥劑型導致給藥途徑的改變， 如口服制劑改為靜脈注射制 劑，則應根據(jù)藥物的暴露形式、 藥代行為、分布特征該改變情況， 判斷是否帶來安全性擔憂 和/ 或有效性問題，從而確定是否提供及提供哪些資料?；瘜W藥物研究與評價藥理毒理問題（三）11、外文文獻資料中有個別藥理毒理試驗未得到預期的結果，如未達到預期藥效，我 們是否將這些資料進行翻譯并提供原文？答：藥物的開發(fā)過程

9、是一種不斷探索的系統(tǒng)過程，通過資料的整理可呈現(xiàn)研發(fā)的思 路與過程。在研發(fā)過程中可能是遇到一些非預期的結果， 但這也可能是研發(fā)過程的一種佐證， 可能會提示重要的信息。如果有這樣資料，應予以提供。12、外文文獻資料的藥理毒理試驗常常附有大量的個體動物數(shù)據(jù)（表格、圖形）， 我們是否要將這些個體數(shù)據(jù)翻譯？是否要整理到我們的申報資料中？答：國外研究資料在申報時附有大量的個體動物數(shù)據(jù)，這也是FDA EU等的要求。很多情況下需要參考個體動物的具體數(shù)據(jù)進行綜合判斷分析， 因此原文個體動物數(shù)據(jù)需要報 送。但對于個體動物數(shù)據(jù)通?？上炔环g。13、我國注冊法規(guī)中規(guī)定的資料若在國外沒有進行研究，如何處理，可否用文獻代

10、 替？答：首先應當尊重我國的注冊法規(guī)要求。審評中也會結合考慮文獻資料的價值。14、在講稿中提到“進口藥品藥理毒理綜述資料不是對國外相關資料的機械翻 譯”，請問：申請人可以根據(jù)自己的理解整理綜述資料嗎？這會使中、英文資料的內容不 一致？答：申請人應該根據(jù)中國相關法規(guī)和指導原則的要求整理綜述資料。“中、英文資 料一致性”指的是各項研究報告的中、英文意思一致，而不是通篇翻譯，格式也完全一致。15、已有人工合成多肽類藥物上市，現(xiàn)采用DNA重組技術生產，藥理毒理研究的重點是什么？答：重點在于人工合成產品和 DNA重組產品在藥理毒理方面的對比研究。化學藥物研究與評價藥理毒理問題（四）1、毒理學試驗是否必須

11、在 GLP實驗室完成？答：根據(jù)藥品注冊管理辦法第 16 條，藥物安全性評價研究必須執(zhí)行藥物非臨床研究質量管理規(guī)范，但目前尚未規(guī)定安全性評價必須在經過認證的GLP實驗室完成。2、嚙齒類動物長毒試驗中病理檢查中，對照組動物是否需要檢測全部動物和所有臟器，是 否可以只檢查部分動物和主要臟器？答：不可以。3、怎樣把握病理組織學資料，如自發(fā)性病變、器官的檢查和數(shù)量？答：組織病理學檢查對判斷動物的毒性靶器官或靶組織具有重要的意義，病理學檢查報告應經檢查者簽名和病理檢查單位蓋章， 如發(fā)現(xiàn)有異常變化， 應附有相應的組織病理學照片。 非 嚙齒類動物對照組和各給藥組主要臟器組織均應進行組織病理學檢查；嚙齒類動物對

12、照組和高劑量給藥組動物， 以及尸檢異常者應詳細檢查， 如某一組織發(fā)生病理改變， 其他劑量組動 物該組織也應進行組織病理學檢查。在分析試驗結果時， 應關注給藥組和對照組的差異、 病理變化的劑量反應關系、 病變性質 和性別差異、 國內實驗動物常見的病理變化， 同時綜合考慮藥物的作用機制、 相關的其他毒 理學指標的檢測結果， 分析其中的關聯(lián)和原因。 關于需進行病理檢查的器官可參見 化學藥 物長期毒性試驗技術指導原則。4、急性毒性試驗應采用什么樣的樣品？答：急性毒性試驗應采用能代表臨床研究及上市藥品質量的樣品，指導原則中進行了明確說明。5、尾靜脈注射給藥的注射速度有無具體要求，常規(guī)靜脈推注時間是多少？ 答：尾靜脈注射給藥速度無特殊要求， 也無規(guī)定時間。 靜脈