貝特類藥物的研究進展PPT課件

1、貝特類藥物的前藥修飾 前藥是一種體外無活性，或活性很小，進入體內后在酶或非酶作用下，釋放出母體藥物，發(fā)揮藥效的物質。利用前藥修飾可以提高藥物在腸道的吸收，進而提高口服生物利用度，改善組織部分，提高作用靶向性，降低不良反應等。貝特類藥物分子中的羧基官能團為前藥修飾提供了活性位點。前藥常用的制備方法：1.成酯 如非諾貝特、苯扎貝特。2.攣藥 如吉非羅齊 非諾貝特的前藥修飾 由于分子中羧基的存在，非諾貝特酸在腸道的堿性環(huán)境中成離子態(tài)，限制其吸收，因此非諾貝特酸是以非諾貝特酸異丙酯(非諾貝特)的形式上市的，輔以微粉化處理，口服生物利用度提高了30。 攣藥(Codrug)是指應用拼合原理(Combina

2、tion principles)將兩種藥物的結構拼合在一個分子中，或將兩者的藥效基團兼容在一個分子中，所組成新的雜交分子，新形成的雜交分子或兼具兩者的性質，強化藥理作用；或使兩者取長補短，發(fā)揮各自的藥理活性，起到協(xié)同作用廣義而言，攣藥屬于前藥，都是應用了藥物潛伏化原理，新分子必須經(jīng)過體內轉化才能發(fā)揮藥理作用，故攣藥又稱協(xié)同前藥(Mutual prodrug)區(qū)別在于前藥的載體無活性，而攣藥的載體多是活性分子 Qandil等人應用拼合原理將吉非羅齊和煙酸通過連接臂組合在一個分子中，合成了吉非羅齊一煙酸攣藥(GEMNA)，并對其進行了體外水解研究試驗結果表明，在胃腸道pH條件下GEMNA具有良好的

3、穩(wěn)定性，半衰期隨著pH的增大而縮短，介于42-289天 除了前藥修飾，近年來，貝特類藥物在圍繞其靶點的類似物開發(fā)方面也取得了一些研究成果，既包括經(jīng)典的選擇性PPA激動劑，也包括PPAR混合型激動劑。 研究表明，單純激動PPAR僅能調節(jié)血脂，而同時激動PPAR,理論上則可以起到協(xié)同降低血糖的作用由于高血脂患者多數(shù)都有不同程度的高血糖，反之亦然，因此，“多靶點協(xié)同治療”概念對于代謝性疾病的治療具有較大的現(xiàn)實意義世界各國學者也在不斷開發(fā)PPAR混合型激動劑，其中以日本學者Yuichi Hashimoto領導的課題組在混合型PPAR激動劑方面做了較大貢獻，開發(fā)了以3，4一二取代苯丙酸為骨架的PPAR雙

4、重激動劑，并總結了這類化合物的構效關系 經(jīng)典的貝特類藥物對PPAR選擇性較高，但對其親和力較弱，近年來，基于PPAR的激動劑開發(fā)主要圍繞如何提高受體親和性展開的，其中意大利學者Amoroso課題組做了大量的探索性研究，并以氯貝特為模型藥物，總結了高活性PPAR激動劑的構效關系。貝特類藥物的調脂作用 貝特類藥物通過激活PPAR，刺激LPL（脂蛋白脂酶)、apoAI、apoA 、apoA V基因的表達，增強LPL活性，去除血漿中富含TG的脂蛋白，從而降低TG和升高HDL水平，促進膽固醇的逆向轉運，并使LDL亞型由小而密顆粒向大而疏顆粒轉變。 貝特能激活PPAR進一步激活LPL、apoA V和減少L

5、PL抑制劑、載脂蛋白C III(apoC III)的產(chǎn)生，從而增加脂肪的溶解和清除血漿中致動脈粥樣硬化的TG。 貝特類藥物治療也能促進脂肪酸的氧化，減少游離脂肪酸合成TG。此外，貝特通過降低乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合成酶的活性從而抑制脂肪酸的從頭合成，進而減少脂肪酸向TG的合成。 Kiyanagi等報道貝特類藥物還能降低膽固醇酯轉運蛋白的活性，以及減低CETP介導的脂質從HDL-C轉運到LDL的能力，因而使血漿HDL-C水平增加。 sdLDL比較大而疏的LDL具有更強的致動脈粥樣硬化作用，主要與sdLDL經(jīng)血漿LDL受體途徑的清除較慢，顆粒小，更易進入動脈壁內，更易被氧化有關。貝特類藥物能使L

6、DL顆粒亞型分布正常，即減少sdLDL顆粒數(shù)量和升高HDL。 貝特類藥物除了具有調脂作用外，還具有抗炎、降低纖維蛋白原、改善內皮功能、改善胰島素敏感性等調脂以外的抗動脈粥樣硬化作用。 貝特類藥物激活PPAR調節(jié)抗炎反應，通過對轉錄因子NhB的的抑制作用，減少多種促炎因子(包括白細胞介素一6、各種前列腺素)的產(chǎn)生以及急性期蛋白(纖維蛋白原、C反應蛋白)的產(chǎn)生。 苯扎貝特能減少氧化應激和纖維蛋白原水平高達20，還有明顯的抗血小板作用，環(huán)丙貝特和非諾貝特也被證實對高膽固醇血癥人群有抗血小板聚集作用，Jeanpierre等發(fā)現(xiàn)苯扎貝特通過激活PPAR增加內皮細胞生長，增強患者的內皮功能，下調組織因子的

7、表達進而減輕斑塊的致血栓性，從而增強斑塊的穩(wěn)定性。 Tenenbaum等發(fā)現(xiàn)苯扎貝特激活PPAR特別是直接激活PPAR-7，增強胰島素敏感性，對冠心病患者為期2年的隨訪證實苯扎貝特能明顯延緩胰島素抵抗。貝特類藥物調脂以外的抗動脈粥樣硬化作用貝特類藥物可能有助于戒酒 Fenofibrate(非諾貝特) administration increased liver catalase activity and reduced voluntary ethanol intake.More,no liver damage was induced. Ethanol intake in the fenofib

8、rate-treated group was significantly lower than in of the water-treated control group . 貝特類藥物與達菲的聯(lián)用可以延長感染H7N9小鼠的壽命 The combination of oseltamivir（達菲） plus fenofibrate improved the outcomes of mice infected with H7N9 virus by simultaneously reducing viral replication and normalizing the aberrant immu

9、ne response.貝特類藥物的作用機理的新的疑問 The actions of fibrates are considered to be mediated via PPAR-, but the data suggest that the effects on TG and HDL-C are different. Thus, the mechanisms mediating the changes of these lipids following fibrate treatment may vary.The different effects on HDL-C and TG:1.Pr

10、evious work suggested that the effect of fibrates on HDL-C varied depending on the baseline characteristics (e.g. gender, baselineHDL-C level, statin treatment etc. . .).2.The results in the study indicate that change in TG level is perhaps not subject to this degree of complexity. All subgroups saw a reduction in TG, with this reduction dependent on the pre-treatment TG concentration. HDL-C increase following fibrate treatment was only observed in p