糖尿病腎病的藥物治療新進(jìn)展

1、糖尿病腎病的藥物治療新進(jìn)展1血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和擴(kuò)張冠脈藥1.1前列地爾與依那普利前列地爾（pgei）是一種血管活性藥物，具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，可 抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，而依那普利（acei）除降低血壓改善腎灌 注外，還存在血壓非依賴性腎保護(hù)的機(jī)制，（1）抑制腎內(nèi)血管緊張素ii的合成及活性，擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，降低 腎小球內(nèi)壓，減少尿蛋口的排出，減少對(duì)系膜和基底膜的刺激，阻止腎小 球系膜細(xì)胞增生肥大，延緩腎小球硬化。（2）阻斷腎小球?yàn)V過膜電荷和結(jié)構(gòu)屏障異常，降低濾過膜通透性。（3）抑制脂質(zhì)過氧化，阻斷氧化糖基化過程。研究證實(shí)：acei需長期的服用才能起到保護(hù)腎臟的作用。兩藥聯(lián)合應(yīng)用除在改

2、善腎臟血液循環(huán)、抑制腎素醛固酮系統(tǒng)活性，擴(kuò) 張出球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓方面有協(xié)同保護(hù)作用外，pg臼尚通過其特 有的脂微球靶向性，直接選擇性地作用于病變或痙攣血管，使血管擴(kuò)張同 時(shí)通過抑制血小板聚集，抑制血栓素a2合成及動(dòng)脈粥樣脂質(zhì)板塊形成等 起到抗血栓形成，改善血液流變學(xué)，疏通微循環(huán)的作用。1.2 acei與銀杏達(dá)莫聯(lián)合acei聯(lián)合銀杏達(dá)莫，發(fā)現(xiàn)銀杏提取物（銀杏總黃酮）能改善患者的血 液高凝狀態(tài)，抑制膠原蛋白誘導(dǎo)的血小板聚集和血栓形成，改善血液狀態(tài),降低血管阻力，減輕腎血管再灌注損害，同時(shí)銀杏總黃酮對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn) 化酶也有抑制作用，能阻止血管緊張素原轉(zhuǎn)化血管緊張素i和ii,從而起 到擴(kuò)張血管

3、，減少尿蛋白的作用。銀杏總黃酮還能減輕氧口由基對(duì)腎小球 的損害，改善腎小球基底膜的通透性，同時(shí)其降血脂作用能減輕為酯血癥 對(duì)腎臟的損害，從而減少口蛋白。1.3葛根素葛根素為血管舒張藥，有舒張冠狀動(dòng)脈和腦血管作用，可使正常和痙 攣的冠狀動(dòng)脈舒張，降低心肌耗氧量，改善微循環(huán)，因可抑制凝血酶誘導(dǎo) 的血小板中5-hi釋放而具有抗血小板聚集的作用。研究顯示，葛根素組顯效率和總有效率顯著高于對(duì)照組且未發(fā)現(xiàn)葛根 素有明顯的不良反應(yīng)。提示葛根素有改善2型糖尿病腎病患者臨床癥狀, 降低血尿素氮（bun）、血肌肝（scr）、總膽固醇（tc）、廿油三酯（tg）和24h尿蛋白量的作用。并具有抗 凝、降血脂、清除糖基化

4、反應(yīng)所產(chǎn)生的自由基，抑制酮亞胺經(jīng)氧化產(chǎn)生的 二碳基中間產(chǎn)物及減少氧化應(yīng)激功能。2非肽類血管緊張素ii受體拮抗藥（arb）和中藥2.1纏沙坦與百令膠囊聯(lián)合白令膠囊藥理功效與天然蟲草無差異，其主要活性成分含有腺背，具 有擴(kuò)血管、降低血壓、抑制血小板聚集的作用，對(duì)腎小球的系膜細(xì)胞增生 有抑制作用，能抑制腎小球的代償性肥大，穩(wěn)定腎小管細(xì)胞溶酶體膜，延 緩溶酶體的破裂，保護(hù)腎小管，減少細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損害。有研究證明， 蟲草菌絲提取物能減輕腎小球內(nèi)壓力，降低腎小球跨壁毛細(xì)血管靜水壓, 從而減輕腎小管高濾過，阻止向腎小球硬化發(fā)展。白令膠囊具有雄激素作用，有利于蛋口質(zhì)的合成，在其合成過程中，消耗了血中的氮質(zhì)，

5、使血肌肝、尿素氮水平下降。臨床觀察發(fā)現(xiàn)繃沙坦組、百令膠囊組聯(lián)合治療組屮的早期腎病組的尿白蛋白排泄量較治療前分別下降43%、40%、57%,證實(shí) 纟頡沙坦、百令膠囊均能減少糖尿病患者尿蛋口排泄量，改善腎功能。2.2黃罠與頌沙坦聯(lián)合研究表明，糖尿病狀態(tài)下心血管系統(tǒng)腎素血管緊張素系統(tǒng)(ras)異 ?；钴S，血管平滑肌細(xì)胞(vsmc) atii含量明顯增高，ati受體表達(dá)上調(diào)。在dn的發(fā)病機(jī)制中，atii起著血流動(dòng)力學(xué)和非血流動(dòng)力學(xué)的雙重作用。隨著acei及arb類藥物對(duì)dn療效研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)atii的非血流動(dòng) 力學(xué)作用，如促進(jìn)tgf分泌更為重耍。一方面tgf可以刺激腎臟細(xì)胞增殖, 另一方面可刺激

6、腎臟細(xì)胞合成多種細(xì)胞外基質(zhì)(ecm)成分，并抑制ecm 的降解，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外研究表明arb可阻斷atii的表達(dá)，降低腎小球 內(nèi)壓，降低血肌酊水平，部分改善高血糖狀態(tài)下引起的腎臟形態(tài)和功能損 害。黃罠為豆科多年生草本植物，黃罠的根，含冇黃罠皂昔、多糖、氨基 酸、微量元素、硒等成分。黃罠含有的硒對(duì)基底膜的電荷屏障和機(jī)械屏障 均有保護(hù)作用，從而減輕通透性尿蛋白。其含有的多糖成分(abs)具有 抑制核糖核酸酶(rnase)的作用，使rna分解代謝降低，增加肝細(xì)胞內(nèi)rrna和wrna的含量，抑制rnase,從而促進(jìn)肝臟合成白蛋白，黃-罠還能有 效地降低血小板內(nèi)5徑色胺的合成和釋放，降低血小板的聚集性

7、，從而達(dá) 到抗凝，減少尿蛋白的排出。兩者合用，能有效地保護(hù)基底膜的電荷屏障，緩解腎小球的高血壓和高濾過，降低早期糖尿病腎病患者的血液高凝、高糖狀態(tài)，更有效地減少早期糖尿病腎病蛋口的排泄。2.3替米沙坦與通心絡(luò)膠囊聯(lián)合本研究中經(jīng)10周治療后，治療組患者的血液黏度、tc、tg、尿微量蛋口 （uaer）顯著降低，高密度脂蛋口（hdl）、超氧化物歧化酶（sod）明顯升高，說明替米沙坦聯(lián)合通心絡(luò)膠囊治療dn較單用療效更優(yōu)。替米沙坦具有部分過氧化物增殖物激活受體y（ppar- y）激動(dòng)藥的 功能，它通過興奮ppar- y而改善肌肉、脂肪、肝臟等組織對(duì)胰島素的敏 感性，增加葡萄糖在組織的攝取作用，具有降低血

8、糖的作用。而通心絡(luò)膠 囊具有益氣活血、通絡(luò)、鎮(zhèn)痛之功效?？擅黠@降低食餌性高脂血癥大鼠的 血脂水平，可改善氧化損害，增加機(jī)體的抗氧化能力，減輕腎臟血管損傷。抑制或減少腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞凋亡，達(dá)到保護(hù)腎臟的作用。兩藥合用，在減 少蛋白尿、保護(hù)腎功能，延緩糖尿病腎病的進(jìn)一步加重方面，具有明顯的 協(xié)同作用。3純中藥類 3.1蟲類藥中醫(yī)藥干預(yù)dn有其白身的疾病認(rèn)識(shí)和治療優(yōu)勢(shì)，蟲類藥因其血肉有情，走竄通達(dá)、破血行血，疏逐搜剔，化痰散結(jié)之特性，正確應(yīng)用可以對(duì) 疑難頑癥起到良效。在慢性腎小球腎炎功能止常情況下，優(yōu)先選僵蠶，蟬蛻、地龍通絡(luò),大量蛋白尿時(shí)，優(yōu)先考慮地龍、蛭蚣、蟬蛻。腎功能衰竭時(shí)，常用無毒的蟬蛻、地龍，同樣

9、dn早期在辨證的基礎(chǔ)上選用峻猛破血力強(qiáng)的蟲藥，如 水蛭、白花蛇、穿山甲、全蝎、蟆蚣，晩期則用藥推崇平和，可選蟬蛻、 地龍、僵蠶，預(yù)防藥毒傷腎。3.2糖降腎康顆粒中醫(yī)中藥在治療dn的證治研究中，有著豐富的臨床積累。牛旁子在 治療dn方面和機(jī)理研究方面取得了效果，中藥糖降腎康顆粒為牛勞子提 取物。dn早期、中期腎小球?yàn)V過率增加，毛細(xì)血管內(nèi)壓增高，腎小球基 底膜增厚和系膜基質(zhì)增加，隨之伴有蛋白尿。前期的研究表明8,糖降腎 康顆粒明顯提高大鼠腎組織nephrin,podocin的mrna表達(dá)。揭示其可促進(jìn) 腎小球機(jī)械屏障和電荷屏障的恢復(fù)。本研究選擇dniii期或iv期患者，采 用加載安慰劑對(duì)照的臨床試

10、驗(yàn)，經(jīng)8w的治療，糖降腎康顆粒高劑量組和 低劑量組療效明顯優(yōu)于安慰劑組，且患者uaer和24h尿蛋白總量均低于 安慰組，說明糖降腎康顆粒對(duì)dn尿蛋白有較好的改善作用。3.3薄芝糖肽注射液本研究結(jié)果表明：薄芝糖肽注射液有效成分是靈芝多糖，具有降低空 腹血糖，減少尿蛋白，降低bun及scr,改善腎功能的作用，其發(fā)揮上述 功效可能的機(jī)制：（1）刺激胰島素分泌，增強(qiáng)高血糖患者對(duì)葡萄糖的耐受力，降低血 糖水平，減少高血糖相關(guān)的生化代謝異常對(duì)腎臟的損害。（2）糖尿病腎病患者，常病程較長，且均存在不同程度的微循環(huán)障 礙，而靈芝多糖可延緩體內(nèi)血栓形成，降低血漿比黏度，具有抗凝、抗血 栓、改善腎小球內(nèi)血液高凝狀

11、態(tài)，改善微循環(huán)，從而達(dá)到增加腎血流量, 降低腎小球毛細(xì)血管壓力，改善腎功能，延緩糖尿病腎病的發(fā)展。（3）通過增強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞的功能，逐漸吞噬和清除上皮下沉積物, 減輕各種炎性介質(zhì)對(duì)腎小球的損傷，使其增生腫脹減輕，使基底膜的止常 結(jié)構(gòu)得以逐漸恢復(fù)。（4）通過抑制氧自由基的產(chǎn)生和紅細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，減輕氧化應(yīng)激 損傷造成的腎損害，從而阻止糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。3.4活絡(luò)效靈丹活絡(luò)效靈丹其組方原則出自張錫純所著醫(yī)學(xué)衷中參西錄方中乳香, 沒藥為宣通脈腑，流通經(jīng)絡(luò)之要藥，當(dāng)歸生血活血，又能宣通氣分，生新兼能化瘀，輔 以丹參流通氣血，通行周身。諸藥合用，共奏活血化瘀，通暢二焦水道之 功，以達(dá)升清降濁、祛除

12、濕濁溺毒的冃的。本研究結(jié)果顯示，治療組患者 治療后血bun、scr降低，24h尿蛋白減少，纖維蛋白原，全血黏度均較 治療前及對(duì)照組治療后顯著改善，反映炎癥損傷的c反應(yīng)蛋白（crp）明 顯降低，提示活絡(luò)效靈丹對(duì)于dn的治療作用除與其有效降低血黏度有關(guān) 外，亦與其抗炎作用相關(guān)。3.5黃葵膠囊黃葵膠囊是從黃蜀花中提取，含5種黃酮的類化合物，多項(xiàng)藥理及基 礎(chǔ)研究表明，其有抗炎、抗血小板聚集、降血脂、清除氧自由基、調(diào)節(jié)免 疫及保護(hù)腎小球、腎小管功能等作用。觀察發(fā)現(xiàn)黃葵膠囊治療前后，患者 24h尿蛋口明顯下降，bun、尿酸（ua）、tg、tc的指標(biāo)均下降，結(jié)果顯 示，早期糖尿病腎病患者治療效果理想，但患者

13、crp均值略高。3.6解毒活血湯加減運(yùn)用解毒活血湯加減治療證屬脾腎兩虛兼濁毒內(nèi)蘊(yùn)的腎衰竭患者28 例，總有效率為85.71%,結(jié)果表明，解毒活血湯加減治療糖尿病腎病慢性 腎衰竭，能夠降低scr、bun水平，提高內(nèi)生肌肝清除率（ccr）水平。其 方主要補(bǔ)脾益腎，化濁解毒，活血化瘀。3.7消渴保腎湯收集2型糖尿病dn患者共120例,隨機(jī)分為屮西結(jié)合治療組（60例）， 西藥對(duì)照組（60例），兩組均采用嚴(yán)格血糖控制及口服洛汀新治療，治療 組加服中藥。結(jié)果：治療組在降低uaer、內(nèi)皮素（et）、crp及提高血清 no水平方面取得較好的療效。近年來，對(duì)于糖尿病腎病的認(rèn)識(shí)不斷深入，內(nèi)皮功能紊亂和炎癥學(xué)說 的

14、研究備受關(guān)注，消渴保腎湯對(duì)dn的保護(hù)作用，其機(jī)制可能是通過抑制 氧化應(yīng)激、減輕炎性反應(yīng)，改善內(nèi)皮功能，減輕細(xì)胞凋亡等作用相關(guān)。4其他4.1依帕司他與羅格列酮聯(lián)合新近的研究表明，炎癥機(jī)制是糖尿病腎病發(fā)生持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵因素, 與炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子crp、tnf"、il6等在腎小球血流動(dòng)力學(xué)，細(xì)胞 外基質(zhì)（ecm）代謝，細(xì)胞增殖和細(xì)胞肥大等諸多方面促進(jìn)了糖尿病腎病 的發(fā)生、發(fā)展，依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑，能夠抑制葡萄糖轉(zhuǎn)化 為山梨醇，從代謝方曲改善糖尿病的相關(guān)并發(fā)癥的進(jìn)展，從而延緩糖尿病 腎病的發(fā)生，發(fā)展。羅格列酮是一種胰島素增敏劑，具有抗炎、抑制生長 因子的作用，大量研究表明它具有

15、獨(dú)立于降酶z外的腎臟保護(hù)作用14o4.2亞硒酸鈉硒作為具有抗氧化應(yīng)激作用的微量元素，已能證明在糖尿病及其并發(fā) 癥具有積極作用。研究證明糖尿病腎病患者nephrin表達(dá)明顯降低，揭示其在糖尿病腎 病中起重要作用。硒是機(jī)體必需微量元素之一，是谷胱甘肽過氧化物酶的 必需組成成分，谷胱甘肽過氧化物的主要功能是清除體內(nèi)過氧化物，維持 膜系統(tǒng)的完整性。研究顯示，給糖尿病鼠補(bǔ)充硒不僅可預(yù)防氧化應(yīng)激，而 且還可防止腎臟損傷，改善葡萄糖內(nèi)環(huán)境和增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感 性。在糖尿病腎病早期給亞硒酸鈉干預(yù)后，亞硒酸鈉可能通過清除氧化應(yīng) 激因子，改善代謝紊亂，改善內(nèi)皮功能等從而改善了腎臟功能，延緩了腎 臟病變進(jìn)程，血糖、蛋白尿等均得到改善，腎臟分解代謝脂聯(lián)素能力增加。 亞硒酸鈉通過脂聯(lián)素表達(dá)進(jìn)而調(diào)控ampk通路，從而改善糖尿病腎病腎臟 病變。脂聯(lián)素及其受體還可作用于ppar- a通路，進(jìn)而改善胰島素抵抗和 糖耐量異常，最終延緩了糖尿病腎病的進(jìn)程。4.3螺內(nèi)酯糖尿病腎病白蛋白尿的嚴(yán)重程度與腎病的進(jìn)程及結(jié)局密切相關(guān)，在常 規(guī)抗高血壓治療的基礎(chǔ)