藥理學(xué)第三十二 抗糖尿病藥

1、糖尿?。禾悄虿。菏且葝u素分泌障礙或是胰高血糖素過是胰島素分泌障礙或是胰高血糖素過多所致的代謝紊亂性疾病。多所致的代謝紊亂性疾病?？煞譃椋嚎煞譃椋?型糖尿?。ㄐ吞悄虿。╥ddmiddm，胰島素依賴型）。胰，胰島素依賴型）。胰島島細(xì)胞破壞，引起胰島素絕對缺乏。必須用細(xì)胞破壞，引起胰島素絕對缺乏。必須用胰島素治療。胰島素治療。 型糖尿?。ㄐ吞悄虿。╪iddmniddm）。病因復(fù)雜，與遺傳）。病因復(fù)雜，與遺傳因素有關(guān)。多數(shù)經(jīng)嚴(yán)格控制飲食或用口服降血因素有關(guān)。多數(shù)經(jīng)嚴(yán)格控制飲食或用口服降血糖藥。糖藥。 第三十二章第三十二章 抗糖尿病藥抗糖尿病藥藥物：藥物：胰島素、口服降糖藥胰島素、口服降糖藥（磺酰脲類、

2、雙胍類、（磺酰脲類、雙胍類、 -葡萄葡萄糖苷抑制藥）糖苷抑制藥）第一節(jié)第一節(jié) 胰島素胰島素 是一種由兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)。是一種由兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)。藥用胰島素多從豬、牛胰腺提取，目前可藥用胰島素多從豬、牛胰腺提取，目前可通過通過dna重組技術(shù)人工合成胰島素。重組技術(shù)人工合成胰島素。【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】 易被腸道消化酶破壞，口服無效，必須注易被腸道消化酶破壞，口服無效，必須注射給藥（皮下、靜脈注射）。射給藥（皮下、靜脈注射）。按作用時(shí)間長短分三類：按作用時(shí)間長短分三類：短效類：正規(guī)胰島素、結(jié)晶鋅胰島素。短效類：正規(guī)胰島素、結(jié)晶鋅胰島素。中效類：無定形胰島素鋅懸液、低精蛋白鋅胰島中

3、效類：無定形胰島素鋅懸液、低精蛋白鋅胰島素、珠蛋白鋅胰島素。素、珠蛋白鋅胰島素。長效類：精蛋白鋅胰島素、結(jié)晶胰島素鋅懸液。長效類：精蛋白鋅胰島素、結(jié)晶胰島素鋅懸液。 胰島素調(diào)節(jié)糖代謝，使血糖維持正常水平，胰島素調(diào)節(jié)糖代謝，使血糖維持正常水平，對脂肪和蛋白質(zhì)代謝也有影響。對脂肪和蛋白質(zhì)代謝也有影響。1. 對糖代謝的影響：對糖代謝的影響：使血糖去路增加、來源減使血糖去路增加、來源減少，從而降低血糖。少，從而降低血糖。（1）加速）加速g.s的利用：的利用：增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，加增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，加速葡萄糖的氧化和酵解，促進(jìn)糖原的合成和貯速葡萄糖的氧化和酵解，促進(jìn)糖原的合成和貯存而降低血糖。存而降低血糖

4、。（2）抑制）抑制g.s的生成：的生成：抑制糖原分解和異生。抑制糖原分解和異生?！舅幚碜饔盟幚碜饔谩?. 對脂肪代謝的影響：對脂肪代謝的影響：增加脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)，增加脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解，減少游離脂促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成。肪酸和酮體的生成。 4 4促進(jìn)鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn) 激活細(xì)胞膜激活細(xì)胞膜nana+ +，k k+ +-atp-atp酶，促進(jìn)鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，酶，促進(jìn)鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，提高細(xì)胞內(nèi)提高細(xì)胞內(nèi)k+k+濃度，有利于糾正細(xì)胞濃度，有利于糾正細(xì)胞缺鉀癥狀。缺鉀癥狀。3. 對蛋白質(zhì)代謝的影響：對蛋白質(zhì)代謝的影響：增加氨基酸的增加氨基酸的轉(zhuǎn)

5、運(yùn)和蛋白質(zhì)的合成，抑制其分解。轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白質(zhì)的合成，抑制其分解?！九R床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 1. 糖尿?。禾悄虿。?重癥糖尿?。ㄖ匕Y糖尿?。╥ddmiddm，i i型）。型）。 iiii型糖尿病經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥型糖尿病經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者，以及口服降糖藥不能耐受者，未能控制者，以及口服降糖藥不能耐受者，最終需用胰島素作聯(lián)合治療或替代治療。最終需用胰島素作聯(lián)合治療或替代治療。 合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病。創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病。給藥后應(yīng)隨時(shí)根據(jù)血糖、尿糖的變化調(diào)整用量。給藥后應(yīng)隨時(shí)根據(jù)血糖、尿糖的變化調(diào)

6、整用量。2 2糖尿病急性并發(fā)癥糖尿病急性并發(fā)癥 如糖尿病酮癥酸如糖尿病酮癥酸中毒或糖尿病性昏迷。中毒或糖尿病性昏迷。酮癥酸中毒應(yīng)立酮癥酸中毒應(yīng)立即給予足夠的胰島素，糾正失水、電解即給予足夠的胰島素，糾正失水、電解質(zhì)紊亂等異常。質(zhì)紊亂等異常。 對昏迷患者的治療原則是立即靜脈滴對昏迷患者的治療原則是立即靜脈滴注足量短效胰島素，以糾正高血糖、高注足量短效胰島素，以糾正高血糖、高滲狀態(tài)及酸中毒，適當(dāng)補(bǔ)鉀。滲狀態(tài)及酸中毒，適當(dāng)補(bǔ)鉀。3. 其他：與其他：與atp及輔酶及輔酶a組成能量合組成能量合劑用于劑用于型糖尿病合并型糖尿病合并肺結(jié)核肺結(jié)核、腫、腫瘤、肝硬化、心衰等消耗性疾病患瘤、肝硬化、心衰等消耗性疾

7、病患者的輔助治療，以增加食欲、恢復(fù)者的輔助治療，以增加食欲、恢復(fù)體力。體力?！静涣挤磻?yīng)不良反應(yīng)】 1. 低血糖反應(yīng)：低血糖反應(yīng)： 原因：原因：胰島素過量，未按時(shí)按量進(jìn)餐或運(yùn)動(dòng)胰島素過量，未按時(shí)按量進(jìn)餐或運(yùn)動(dòng)過多，多見于消瘦或病情嚴(yán)重者。過多，多見于消瘦或病情嚴(yán)重者。 水平：水平：正常水平正常水平100mg%降到降到7080 mg%時(shí)，時(shí)，出現(xiàn)饑餓感、脈頻、出汗、心悸、煩躁等先出現(xiàn)饑餓感、脈頻、出汗、心悸、煩躁等先兆癥狀；當(dāng)降到兆癥狀；當(dāng)降到2.77 mg%以下可出現(xiàn)共濟(jì)失以下可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、震顫、昏迷或驚厥、休克，甚至死亡。調(diào)、震顫、昏迷或驚厥、休克，甚至死亡。 注意及早發(fā)現(xiàn)和攝食，注意及早發(fā)

8、現(xiàn)和攝食，或飲用糖水等。嚴(yán)重者應(yīng)或飲用糖水等。嚴(yán)重者應(yīng)立即靜脈注射立即靜脈注射50%葡萄糖。葡萄糖。 2. 過敏反應(yīng)過敏反應(yīng) 胰島素制劑有抗原性，可產(chǎn)生相應(yīng)抗體及胰島素制劑有抗原性，可產(chǎn)生相應(yīng)抗體及過敏反應(yīng)。必要時(shí)用過敏反應(yīng)。必要時(shí)用h1 -r阻斷劑或糖皮質(zhì)激阻斷劑或糖皮質(zhì)激素處理。素處理。輕者出現(xiàn)注射部位瘙癢、輕者出現(xiàn)注射部位瘙癢、腫脹、紅斑，少數(shù)出現(xiàn)蕁腫脹、紅斑，少數(shù)出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，麻疹、血管神經(jīng)性水腫，偶見過敏性休克。偶見過敏性休克。3. 3. 胰島素耐受性（胰島素抵抗）胰島素耐受性（胰島素抵抗） 病人血中胰島素含量正?；蚋哂谡?，但胰島素的生病人血中胰島素含量正?；蚋哂谡?/p>

9、，但胰島素的生物效應(yīng)明顯降低。物效應(yīng)明顯降低。分為：分為：（1）急性型：）急性型：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等應(yīng)激并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，血中抗胰島素物質(zhì)增多引起的。狀態(tài)時(shí)，血中抗胰島素物質(zhì)增多引起的。（2）慢性型：）慢性型：指每日需要胰島素指每日需要胰島素200u以上且無并發(fā)癥者。以上且無并發(fā)癥者。5 5局部反應(yīng)局部反應(yīng) 皮下注射皮下注射時(shí)，會(huì)發(fā)生表面發(fā)紅，時(shí)，會(huì)發(fā)生表面發(fā)紅，久用皮下脂肪萎縮、硬結(jié)。久用皮下脂肪萎縮、硬結(jié)。4. 反應(yīng)性高血糖反應(yīng)性高血糖 用量略超，引起調(diào)節(jié)機(jī)制的代償反應(yīng)，如生長用量略超，引起調(diào)節(jié)機(jī)制的代償反應(yīng)，如生長激素、激素、ad、胰高血糖素和糖皮

10、質(zhì)激素分泌增加、胰高血糖素和糖皮質(zhì)激素分泌增加而形成高血糖，也可出現(xiàn)糖尿至酮尿，易被誤而形成高血糖，也可出現(xiàn)糖尿至酮尿，易被誤認(rèn)為胰島素用量不足而得不到正確處理。認(rèn)為胰島素用量不足而得不到正確處理。 藥物分類：藥物分類：磺酰脲類藥、雙胍類藥、磺酰脲類藥、雙胍類藥、葡葡萄糖苷酶抑制藥、萄糖苷酶抑制藥、胰島素增敏藥胰島素增敏藥及及非磺酰非磺酰脲類胰島素促分泌脲類胰島素促分泌藥藥共五類共五類。 特點(diǎn)：口服易吸收，作用慢而弱，只適特點(diǎn)：口服易吸收，作用慢而弱，只適合用于輕、中度糖尿病病人，不能完全代合用于輕、中度糖尿病病人，不能完全代替胰島素。替胰島素。 第二節(jié)第二節(jié)口服降血糖藥口服降血糖藥 一、磺酰

11、脲類藥一、磺酰脲類藥 藥物：藥物：第一代：甲苯磺丁脲第一代：甲苯磺丁脲d860、氯磺丙脲；、氯磺丙脲；第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）、格列吡嗪、第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）、格列吡嗪、格列喹酮格列喹酮 、格列齊特、格列齊特 （達(dá)美康）（達(dá)美康） 。機(jī)制機(jī)制：與胰島：與胰島細(xì)胞膜上磺酰脲受體結(jié)合，細(xì)胞膜上磺酰脲受體結(jié)合，促鈣內(nèi)流。胞內(nèi)游離鈣濃度增加后，觸發(fā)胞促鈣內(nèi)流。胞內(nèi)游離鈣濃度增加后，觸發(fā)胞吐作用及胰島素的釋放。吐作用及胰島素的釋放。 【藥理作用藥理作用】 1. 降血糖降血糖特點(diǎn)特點(diǎn):（1）直接作用胰島）直接作用胰島細(xì)胞，刺細(xì)胞，刺激內(nèi)源性胰島素釋放。對胰島功能激內(nèi)源性胰島素釋放。對胰島功能完全喪

12、失者或切除胰腺的無效。完全喪失者或切除胰腺的無效。（2）增強(qiáng)靶細(xì)胞對胰島素的敏感性，）增強(qiáng)靶細(xì)胞對胰島素的敏感性，減少胰高血糖素分泌。減少胰高血糖素分泌。 2. 對水排泄影響：對水排泄影響：氯磺丙脲促抗利尿激氯磺丙脲促抗利尿激素分泌，有抗利尿作用，用于尿崩癥。素分泌，有抗利尿作用，用于尿崩癥。甲苯磺丁脲無此作用；格列本脲有利尿甲苯磺丁脲無此作用；格列本脲有利尿作用。作用。3. 對凝血功能的影響：第二代磺酰脲類對凝血功能的影響：第二代磺酰脲類（格列齊特）（格列齊特）使使bpc數(shù)目減少，粘附力數(shù)目減少，粘附力減弱，纖溶酶原活性增加。對預(yù)防或減減弱，纖溶酶原活性增加。對預(yù)防或減輕糖尿病微血管并發(fā)癥有

13、一定作用。輕糖尿病微血管并發(fā)癥有一定作用?！九R床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 1. 糖尿?。禾悄虿。河糜谝葝u功能尚存在的用于胰島功能尚存在的ii型糖尿病飲食控制無效者。型糖尿病飲食控制無效者。2. 尿崩癥：尿崩癥：氯磺丙脲氯磺丙脲【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 1. 常見有常見有胃腸道反應(yīng)，過敏反應(yīng)、血小板胃腸道反應(yīng)，過敏反應(yīng)、血小板減少、溶血性貧血、肝損害等，需要減少、溶血性貧血、肝損害等，需要定期檢查肝功能和血象。老年及腎功定期檢查肝功能和血象。老年及腎功能不良的糖尿病不宜用氯磺丙脲。能不良的糖尿病不宜用氯磺丙脲。 2. 中樞反應(yīng)：中樞反應(yīng)：大劑量出現(xiàn)嗜睡、眩暈、共大劑量出現(xiàn)嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、精神錯(cuò)亂。濟(jì)失調(diào)

14、、精神錯(cuò)亂。3. 低血糖：少見，低血糖：少見，但易突發(fā)嚴(yán)重低血糖，但易突發(fā)嚴(yán)重低血糖，引起不可逆的腦損傷，由于引起的低血糖引起不可逆的腦損傷，由于引起的低血糖屬持久性，需要反復(fù)注射葡萄糖解救。屬持久性，需要反復(fù)注射葡萄糖解救。代表藥物：代表藥物：苯乙福明（苯乙雙胍，降糖苯乙福明（苯乙雙胍，降糖靈，靈， ）、甲福明（二甲雙胍）。）、甲福明（二甲雙胍）。作用特點(diǎn)：作用特點(diǎn)：對正常人幾乎無作用，對糖尿?qū)φＨ藥缀鯚o作用，對糖尿病人使血糖明顯降低。其降糖作用不依賴病人使血糖明顯降低。其降糖作用不依賴胰島胰島細(xì)胞的功能。細(xì)胞的功能。二、雙胍類二、雙胍類可能機(jī)制： 增加組織對g.s的攝取和利用。 減少肝細(xì)胞糖異生，降低g.s吸收。 增加胰島素與其r結(jié)合。 降低血中胰高血糖素水平。臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：輕、中度糖尿病。輕、中度糖尿病。主要對主要對單用飲食控制無效，尤其是肥胖病例。單用飲食控制無效，尤其是肥胖病例。常與磺酰脲類或胰島素合用。若單用磺常與磺酰脲類或胰島素合用。若單用磺酰脲類無效者加用本藥。酰脲類無效者加用本藥。【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】較磺酰脲類多見。較磺酰脲類多見。1. 一般反應(yīng)：厭食、口苦、口腔金屬味、一般反應(yīng)：厭食、口苦、口腔金屬味、胃腸刺激