β內(nèi)酰胺類抗生素

1、第三十九章第三十九章 -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 -lactam antibiotics 1.1.分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制 2.2.青霉素類抗生素青霉素類抗生素 3.3.頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素 4.4.其他其他-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 5.5.-內(nèi)酰胺酶抑制藥及其復(fù)方制劑內(nèi)酰胺酶抑制藥及其復(fù)方制劑內(nèi)容提要內(nèi)容提要 掌握青霉素和頭孢菌素的抗菌作用、抗掌握青霉素和頭孢菌素的抗菌作用、抗菌譜、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)及其防治。菌譜、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)及其防治。 熟悉青霉素熟悉青霉素g g，各種半合成青霉素以及各，各種半合成青霉素以及各種頭孢霉素的特點(diǎn)。種頭孢

2、霉素的特點(diǎn)。 了解兩類藥物的發(fā)展概況。了解兩類藥物的發(fā)展概況。 教學(xué)基本要求教學(xué)基本要求 掌握青霉素和頭孢菌素的抗菌作用、抗掌握青霉素和頭孢菌素的抗菌作用、抗菌譜、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)及其防治。菌譜、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)及其防治。 熟悉青霉素熟悉青霉素g g，各種半合成青霉素以及各，各種半合成青霉素以及各種頭孢霉素的特點(diǎn)。種頭孢霉素的特點(diǎn)。 了解兩類藥物的發(fā)展概況。了解兩類藥物的發(fā)展概況。 教學(xué)基本要求教學(xué)基本要求 -內(nèi)酰胺類抗生素抗菌機(jī)制內(nèi)酰胺類抗生素抗菌機(jī)制 作用于細(xì)菌菌體內(nèi)的青霉素結(jié)合蛋白（作用于細(xì)菌菌體內(nèi)的青霉素結(jié)合蛋白（penicillin- penicillin- binding prot

3、einsbinding proteins，pbpspbps），抑制胞壁粘肽合成酶，阻礙），抑制胞壁粘肽合成酶，阻礙粘肽合成。粘肽合成。 -內(nèi)酰胺環(huán)與內(nèi)酰胺環(huán)與mnacmnac五肽的最后二肽（五肽的最后二肽（d-d-丙丙-d-d-丙）立丙）立體構(gòu)型似，可選擇性與轉(zhuǎn)肽酶（肽合成酶，體構(gòu)型似，可選擇性與轉(zhuǎn)肽酶（肽合成酶，pbpspbps）結(jié)）結(jié)合阻礙粘肽的交叉聯(lián)結(jié)。合阻礙粘肽的交叉聯(lián)結(jié)。 觸發(fā)細(xì)菌自溶酶活性觸發(fā)細(xì)菌自溶酶活性 第一節(jié)第一節(jié) 分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制 影響影響-內(nèi)酰胺類抗菌作用因素內(nèi)酰胺類抗菌作用因素 藥物透過藥物透過g g+ +菌胞壁或菌胞壁或g g-

4、 -菌脂蛋白外膜的難易。菌脂蛋白外膜的難易。 藥物對藥物對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 藥物對靶位藥物對靶位pbpspbps的親和性的親和性 第一節(jié)第一節(jié) 分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制 抗菌作用類型抗菌作用類型 i i類：易透過類：易透過g g+ +菌粘肽層菌粘肽層 iiii類：易透過類：易透過g g- -菌脂蛋白外膜菌脂蛋白外膜 iiiiii類：易被類：易被-內(nèi)酰胺酶破壞內(nèi)酰胺酶破壞 iviv類：對青霉素酶穩(wěn)定。類：對青霉素酶穩(wěn)定。 v v類：少量類：少量-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 vivi類：對類：對-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定 第一節(jié)第一節(jié) 分類、抗菌

5、作用機(jī)制和耐藥機(jī)制分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制 細(xì)菌耐藥機(jī)制細(xì)菌耐藥機(jī)制 細(xì)菌產(chǎn)生細(xì)菌產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 耐酶的藥物與酶結(jié)合不能進(jìn)入菌體耐酶的藥物與酶結(jié)合不能進(jìn)入菌體 pbpspbps的改變的改變 胞壁或外膜通透性改變，影響藥物進(jìn)入胞壁或外膜通透性改變，影響藥物進(jìn)入 增強(qiáng)藥物外排增強(qiáng)藥物外排 缺乏自溶酶缺乏自溶酶 第一節(jié)第一節(jié) 分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制 第二節(jié) 青霉素類抗生素 青霉素分類 窄譜青霉素類 耐酸青霉素類 耐酶青霉素類 廣譜青霉素類 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類 主要作用于g-菌的青霉素類 一、窄譜青霉素類 來源及化學(xué)來源及化學(xué) 青霉素青霉素g g（

6、penicillin gpenicillin g），是），是5 5種青霉素（種青霉素（x x，f f，g g，k k，雙，雙h h）之一）之一 為一有機(jī)酸，常用其鈉鹽或鉀鹽。干燥粉末溶為一有機(jī)酸，常用其鈉鹽或鉀鹽。干燥粉末溶于水后極不穩(wěn)定，易降解失效，故應(yīng)臨用現(xiàn)配。于水后極不穩(wěn)定，易降解失效，故應(yīng)臨用現(xiàn)配。 本藥劑量用國際單位本藥劑量用國際單位u u表示，其他青霉素均以表示，其他青霉素均以mgmg為劑量單位。為劑量單位。一、窄譜青霉素類 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 不宜口服。通常作肌內(nèi)注射，吸收迅速且完全。不宜口服。通常作肌內(nèi)注射，吸收迅速且完全。能廣泛分布于全身各部位。全部以原形迅速經(jīng)能廣泛分布于全身

7、各部位。全部以原形迅速經(jīng)尿排泄，尿排泄，t t1/21/2約約0.50.51.0h1.0h。 青霉素青霉素g g有水溶液、混懸劑和油劑，后兩種制有水溶液、混懸劑和油劑，后兩種制劑的血藥濃度均很低，不適用于急性或重癥感劑的血藥濃度均很低，不適用于急性或重癥感染，僅用于輕癥病人或預(yù)防感染。染，僅用于輕癥病人或預(yù)防感染。一、窄譜青霉素類 抗菌作用抗菌作用 抗菌作用很強(qiáng)，在細(xì)菌繁殖期有高度抗菌活性：抗菌作用很強(qiáng)，在細(xì)菌繁殖期有高度抗菌活性： 大多數(shù)大多數(shù)g g+ +球菌，如敏感金黃色葡萄球菌等；球菌，如敏感金黃色葡萄球菌等； g g+ +桿菌，如白喉棒狀桿菌等；桿菌，如白喉棒狀桿菌等； g g- -球

8、菌，如腦膜炎奈瑟菌等；球菌，如腦膜炎奈瑟菌等； 少數(shù)少數(shù)g g- -桿菌，如百日咳鮑特菌等；桿菌，如百日咳鮑特菌等； 螺旋體、放線桿菌，如梅毒螺旋體等。螺旋體、放線桿菌，如梅毒螺旋體等。 對大多數(shù)對大多數(shù)g g- -桿菌作用較弱，對腸球菌不敏感，對真菌、原桿菌作用較弱，對腸球菌不敏感，對真菌、原蟲、立克次體、病毒等無作用。蟲、立克次體、病毒等無作用。 金黃色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、腦膜炎奈瑟菌金黃色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、腦膜炎奈瑟菌等極易產(chǎn)生耐藥性。等極易產(chǎn)生耐藥性。一、窄譜青霉素類 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 為治療敏感的為治療敏感的g g+ +球菌和桿菌、球菌和桿菌、g g- -球

9、菌及螺旋體所致感染的首選藥。球菌及螺旋體所致感染的首選藥。如溶血性鏈球菌引起的蜂窩織炎、丹毒、猩紅熱、咽炎、扁桃體如溶血性鏈球菌引起的蜂窩織炎、丹毒、猩紅熱、咽炎、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎等；肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、支氣管肺炎、心內(nèi)膜炎等；肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、支氣管肺炎等；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎，由于病灶部位形成贅生物，炎等；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎，由于病灶部位形成贅生物，藥物難透入，常需特大劑量靜滴才能有效；淋球奈瑟菌所致的生藥物難透入，常需特大劑量靜滴才能有效；淋球奈瑟菌所致的生殖道淋?。幻舾械慕瘘S色葡萄球菌引起的癤、癰、敗血癥等；腦殖道淋??；敏感的金黃色葡萄球菌引起

10、的癤、癰、敗血癥等；腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎；膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎； 也可用于放線桿菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱的治療。也可用于放線桿菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱的治療。 還可用于白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽和流產(chǎn)后產(chǎn)氣莢膜梭菌所致的還可用于白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽和流產(chǎn)后產(chǎn)氣莢膜梭菌所致的敗血癥的治療。但因青霉素敗血癥的治療。但因青霉素g g對細(xì)菌產(chǎn)生的外毒素?zé)o效，故必須加對細(xì)菌產(chǎn)生的外毒素?zé)o效，故必須加用抗毒素血清。用抗毒素血清。一、窄譜青霉素類 不良反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng) 過敏性休克過敏性休克 主要防治措施：仔細(xì)詢問過敏史，對青霉素過敏主要防治措施：仔細(xì)詢問過敏史，

11、對青霉素過敏者禁用；避免濫用和局部用藥；避免在饑餓時注射青霉素；者禁用；避免濫用和局部用藥；避免在饑餓時注射青霉素；不在沒有急救藥物（如腎上腺素）和搶救設(shè)備的條件下使用；不在沒有急救藥物（如腎上腺素）和搶救設(shè)備的條件下使用；初次使用、用藥間隔初次使用、用藥間隔3 3天以上或換批號者必須做皮膚過敏試驗(yàn)，天以上或換批號者必須做皮膚過敏試驗(yàn)，反應(yīng)陽性者禁用；注射液需臨用現(xiàn)配；病人每次用藥后需觀反應(yīng)陽性者禁用；注射液需臨用現(xiàn)配；病人每次用藥后需觀察察30min30min，無反應(yīng)者方可離去；一旦發(fā)生過敏性休克，應(yīng)首先，無反應(yīng)者方可離去；一旦發(fā)生過敏性休克，應(yīng)首先立即皮下或肌內(nèi)注射腎上腺素立即皮下或肌內(nèi)注

12、射腎上腺素0.50.51.0mg1.0mg，同時采用其他急救措，同時采用其他急救措施。施。 赫氏反應(yīng)（赫氏反應(yīng)（herxheimerherxheimer reaction reaction） 其他不良反應(yīng)其他不良反應(yīng) 二、耐酸青霉素類 藥物：青霉素藥物：青霉素v v（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青霉素）。氧乙青霉素）。 特點(diǎn)：耐酸，不耐酶，抗菌譜特點(diǎn)：耐酸，不耐酶，抗菌譜pgpg，較，較pgpg弱。弱。 三、耐酶青霉素類 藥物：異噁唑青霉素（苯唑、氯唑、氟氯、藥物：異噁唑青霉素（苯唑、氯唑、氟氯、雙氯西林）。雙氯西林）。 特點(diǎn)：耐酸、耐酶、抗菌譜特點(diǎn)：耐酸、耐

13、酶、抗菌譜pgpg。 藥物：藥物： 氨芐西林（氨芐西林（ampicillinampicillin) )、羥氨芐西、羥氨芐西林林( (amoxycillinamoxycillin) )、匹氨西林、匹氨西林 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 耐酸，不耐酶，抗菌譜廣耐酸，不耐酶，抗菌譜廣(g(g+ +菌，菌，g g- -菌菌) )有效，有效，g g+ +菌作用小于菌作用小于pgpg。但對銅。但對銅綠假單胞菌無效。綠假單胞菌無效。 四、廣譜青霉素類 五、抗綠膿桿菌廣譜青霉素類 藥物：羧芐、磺芐、替卡、呋芐、阿藥物：羧芐、磺芐、替卡、呋芐、阿洛、哌拉、美洛西林。洛、哌拉、美洛西林。 特點(diǎn)：不耐酸，不耐酶，抗菌譜廣，特點(diǎn)：不

14、耐酸，不耐酶，抗菌譜廣，對綠膿桿菌有效，對綠膿桿菌有效，g g- -菌作用強(qiáng)。菌作用強(qiáng)。 阿洛西林對產(chǎn)酶金葡萄療效不好，但阿洛西林對產(chǎn)酶金葡萄療效不好，但對耐藥的銅綠假單胞菌（耐羧芐、慶對耐藥的銅綠假單胞菌（耐羧芐、慶大）等也有效好作用大）等也有效好作用 六、主要作用于g-菌的青霉素類 藥物：美西林、匹美西林、藥物：美西林、匹美西林、 替莫西林。替莫西林。 特點(diǎn)：主要作用于特點(diǎn)：主要作用于g g- -菌，尤對腸桿菌科細(xì)菌菌，尤對腸桿菌科細(xì)菌較強(qiáng)活性較強(qiáng)活性 氨芐等；氨芐等； 對對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對對g g+ +菌作用差，銅綠假單胞菌，不動桿菌屬菌作用差，銅綠假單胞菌，不動桿菌屬不

15、敏感不敏感。 第一代頭孢特點(diǎn)：第一代頭孢特點(diǎn)： 藥物：頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢氨芐、藥物：頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢環(huán)乙烯。頭孢環(huán)乙烯。 抗菌譜：對抗菌譜：對g g+ +菌抗菌作用較菌抗菌作用較2 2、3 3代強(qiáng)，代強(qiáng)，但對但對g g- -菌的作用差。菌的作用差。 對對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較差，小于第內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較差，小于第2 2、3 3代頭孢。代頭孢。 對腎臟有一定毒性對腎臟有一定毒性 第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素 第二代頭孢特點(diǎn)：第二代頭孢特點(diǎn)： 藥物：頭孢孟多，頭孢呋新，頭孢克洛藥物：頭孢孟多，頭孢呋新，頭孢克洛（口服）（口服） 抗菌譜：對抗菌譜：對g g+ +菌作用菌作用 第第1 1

16、代代頭孢。頭孢。 腎毒性腎毒性 第第1 1代頭孢代頭孢。 第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素 第三代頭孢特點(diǎn)：第三代頭孢特點(diǎn)： 藥物：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定、頭藥物：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定、頭孢哌酮孢哌酮 抗菌譜：抗菌譜：g g+ +菌作用菌作用 第第1 1代頭孢。代頭孢。 對腎基本無毒性。對腎基本無毒性。 第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素 第四代頭孢特點(diǎn)：第四代頭孢特點(diǎn)： 藥物：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢利定藥物：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢利定 抗菌譜：對抗菌譜：對g+g+菌、菌、g-g-菌均有高效。菌均有高效。 對對-內(nèi)酰胺穩(wěn)定性高度穩(wěn)定。內(nèi)酰胺穩(wěn)定性高度穩(wěn)定。 對腎基本無毒性。對腎基本無毒性。 第

17、三節(jié) 頭孢菌素類抗生素 應(yīng)用：應(yīng)用： 第第1 1代：耐藥金葡菌感染，口服用于輕中度呼代：耐藥金葡菌感染，口服用于輕中度呼吸道，尿路感染。吸道，尿路感染。 第第2 2代：代：g g- -桿菌感染，敗血癥等桿菌感染，敗血癥等 第第3 3代：新生兒腦膜炎，腸桿菌所致腦膜炎，代：新生兒腦膜炎，腸桿菌所致腦膜炎，g g+ +/ g/ g- -菌所致敗血癥，腦膜炎，骨髓炎、肺炎、菌所致敗血癥，腦膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等嚴(yán)重感染。尿路感染等嚴(yán)重感染。 第第4 4代：治療對第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感代：治療對第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感染。染。第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素 頭霉素類（頭孢西?。╊^霉素類（頭孢西

18、?。?特點(diǎn)：特點(diǎn)：1 1、抗菌譜，抗菌活性與第二、抗菌譜，抗菌活性與第二 代代頭孢菌類似，頭孢菌類似，g g+ +菌作用菌作用 第第1 1代頭孢。對代頭孢。對厭厭o o2 2菌（包括脆弱，擬桿菌）有效，銅菌（包括脆弱，擬桿菌）有效，銅綠假單胞菌無效。綠假單胞菌無效。 2 2、-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高。內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高。 應(yīng)用：盆腔、婦科、腹腔等厭應(yīng)用：盆腔、婦科、腹腔等厭o o2 2/ /需需o2o2菌菌混合感染?；旌细腥尽?第四節(jié) 其他-內(nèi)酰胺類抗生素 硫霉素類：亞胺培南硫霉素類：亞胺培南 抗菌譜：抗菌譜：g g+ +菌（包括菌（包括mrsamrsa），），g g- -菌（包括銅綠假菌（包括銅綠假

19、單胞菌，軍團(tuán)菌等），厭單胞菌，軍團(tuán)菌等），厭o o2 2菌均極有效菌均極有效 對對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性極高內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性極高 體內(nèi)易受腎去氫肽酶（體內(nèi)易受腎去氫肽酶（dhp-idhp-i）水解滅活，合用）水解滅活，合用其抑制劑其抑制劑西汀他丁，延長其體內(nèi)作用時間，西汀他丁，延長其體內(nèi)作用時間，抵消其腎毒性。抵消其腎毒性。 不耐酸，僅少量進(jìn)入腦脊液（感染無增多）不耐酸，僅少量進(jìn)入腦脊液（感染無增多） 第四節(jié) 其他-內(nèi)酰胺類抗生素 拉氧頭孢（羥羧氧酰胺菌素）拉氧頭孢（羥羧氧酰胺菌素） 抗菌作用，活性與第抗菌作用，活性與第3 3代頭孢似。對代頭孢似。對厭厭o o2 2菌有效。對菌有效。對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。

20、內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。 t t1/21/2長長 不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)，凝血障礙等，不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)，凝血障礙等，轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)氨酶。 第四節(jié) 其他-內(nèi)酰胺類抗生素 單環(huán)單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 氨曲南（噻肟單酰胺菌素）氨曲南（噻肟單酰胺菌素） 1 1、窄譜，對、窄譜，對g g- -菌作用強(qiáng)，對銅綠假單胞菌作用強(qiáng)，對銅綠假單胞菌有效，但軍團(tuán)菌，厭菌有效，但軍團(tuán)菌，厭o o2 2菌耐藥。菌耐藥。 2 2、耐酶，耐藥菌發(fā)展慢。、耐酶，耐藥菌發(fā)展慢。 3 3、應(yīng)用：、應(yīng)用：g g- -桿菌所致嚴(yán)重感染桿菌所致嚴(yán)重感染第四節(jié) 其他-內(nèi)酰胺類抗生素 第五節(jié) -內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑 克拉維酸（棒酸），舒巴坦（青霉克拉維酸（棒酸），舒巴坦（青霉烷砜）烷砜）, ,三唑巴坦三唑巴坦 1 1、抗菌譜廣，但抗菌活性低。、抗菌譜廣，但抗菌活性低。 2 2、抑酶作用，與青霉素類，頭孢菌、抑酶作用，與青霉素類，頭孢菌素類合用有協(xié)同作用，使不耐酶抗素類合用有協(xié)同作用，使不耐酶抗生素的抗菌譜增廣，抗菌作用顯著生素的抗菌譜增廣，抗菌作用顯著加強(qiáng)。加強(qiáng)。 表表 39-2 -內(nèi)內(nèi)酰酰胺