膜性腎病治療策略

1、膜性腎病治療2012.06.072012.06.07臨床及病理特點(diǎn)臨床及病理特點(diǎn)病理：腎小球上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積，導(dǎo)致毛細(xì)血管基底膜彌漫性增厚。病理：腎小球上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積，導(dǎo)致毛細(xì)血管基底膜彌漫性增厚。 60% 60%表現(xiàn)為腎病綜合征，表現(xiàn)為腎病綜合征， 約約1/31/3自發(fā)緩解自發(fā)緩解 1/31/3腎功能穩(wěn)定，腎功能穩(wěn)定，1/31/3發(fā)生腎功能不全發(fā)生腎功能不全Fervenza, F. C. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:905-919光鏡：基底膜增厚，釘突光鏡：基底膜增厚，釘突形成，無系膜細(xì)胞增生形成，無系膜細(xì)胞增生免疫熒光：免疫熒光

2、：IgGIgG和和C3C3沉積沉積電鏡：上皮下電子致密電鏡：上皮下電子致密物沉積物沉積Glassock RJ. N Engl J Med 2009上皮下免疫復(fù)合物沉積上皮下免疫復(fù)合物沉積A 循環(huán)免疫復(fù)合物沉積循環(huán)免疫復(fù)合物沉積B 原位免疫復(fù)合物形成原位免疫復(fù)合物形成（循環(huán)抗體和足細(xì)胞自身（循環(huán)抗體和足細(xì)胞自身抗原結(jié)合）抗原結(jié)合）C外源性抗原抗體復(fù)合物外源性抗原抗體復(fù)合物結(jié)合至毛細(xì)血管壁結(jié)合至毛細(xì)血管壁蛋白尿持續(xù)腎功能穩(wěn)定1/31/31/3自發(fā)緩解進(jìn)行性發(fā)展腎功能不全CRCR，PRPR，NRNR的十年腎生存率比較的十年腎生存率比較90%50%100%Troyanov, Cattran et al

3、 KI 2004控制蛋白尿是改善預(yù)后，減少控制蛋白尿是改善預(yù)后，減少ESRDESRD發(fā)生的重要措施發(fā)生的重要措施 對癥治療 并發(fā)癥治療 分級治療原則 免疫抑制劑治療 對癥治療 并發(fā)癥治療 分級治療原則 免疫抑制劑治療 對癥治療 并發(fā)癥治療 分級治療原則 免疫抑制劑治療CMV感染 對癥治療 并發(fā)癥治療 分級治療原則 免疫抑制劑治療 對癥治療 并發(fā)癥治療 分級治療原則 免疫抑制劑治療2012 KDIGO2012 KDIGO指南指南初始治療初始治療推薦初始治療采用隔月交替的靜脈推薦初始治療采用隔月交替的靜脈/ /口服糖皮質(zhì)激素和口服烷化劑，療口服糖皮質(zhì)激素和口服烷化劑，療程程6 6個月（個月（1B1

4、B）。）。建議選擇建議選擇環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺，而非苯丁酸氮，而非苯丁酸氮芥作為初始治療（芥作為初始治療（2B2B）。）。推薦初始方案治療推薦初始方案治療6 6個月個月后，再予后，再予評價是否緩解，除非期間出現(xiàn)腎功能評價是否緩解，除非期間出現(xiàn)腎功能惡化（惡化（1C1C）持續(xù)（非周期性）使用烷化劑可能持續(xù)（非周期性）使用烷化劑可能同樣有效，但出現(xiàn)毒副作用的風(fēng)險增同樣有效，但出現(xiàn)毒副作用的風(fēng)險增加，尤其使用超過加，尤其使用超過6 6個月時個月時替代治療替代治療對符合初始治療標(biāo)準(zhǔn)，但不愿接受糖對符合初始治療標(biāo)準(zhǔn)，但不愿接受糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素/ /烷化劑周期治療方案或存在烷化劑周期治療方案或存在禁忌的病人

5、使用禁忌的病人使用環(huán)孢素環(huán)孢素A A或他克莫司或他克莫司至至少少6 6個月（個月（1C1C）。）。建議建議6 6個月治療后仍未達(dá)到部分或完個月治療后仍未達(dá)到部分或完全緩解者，停止使用全緩解者，停止使用CNIsCNIs（2C2C）。）。若達(dá)到完全或部分緩解，且沒有若達(dá)到完全或部分緩解，且沒有CNICNI相關(guān)腎毒性發(fā)生，建議相關(guān)腎毒性發(fā)生，建議4 4 8 8 周內(nèi)將周內(nèi)將CNICNI的劑量減至初始劑量的的劑量減至初始劑量的5 0 % 5 0 % ，全，全療程至少療程至少1212個月個月（2C2C）。）。2012 KDIGO2012 KDIGO指南指南不推薦作為初始方案不推薦單獨(dú)使用皮質(zhì)激素治不推薦

6、單獨(dú)使用皮質(zhì)激素治療（療（1 B 1 B ）；）；不建議單獨(dú)使用嗎替麥考酚不建議單獨(dú)使用嗎替麥考酚酯（酯（M M F M M F ）治療（）治療（2 C 2 C ）；）；不建議使用利妥昔單抗作為不建議使用利妥昔單抗作為初始治療（初始治療（2 D 2 D ）；）；不建議使用促腎上腺皮質(zhì)激不建議使用促腎上腺皮質(zhì)激素（素（ACTHACTH）作為初始治療（）作為初始治療（2C2C）治療無效治療無效對以烷化劑為基礎(chǔ)治療對以烷化劑為基礎(chǔ)治療無效的初始無效的初始IMNIMN，給予，給予CNICNI治療（治療（2C2C）對以對以CNICNI為基礎(chǔ)治療無為基礎(chǔ)治療無效的初始效的初始IMNIMN，給予烷化，給予烷

7、化劑治療（劑治療（2C2C）CD4B7CD28CD40CD40LMHC IITCRCalcineurinMAP kinasesTarget of rapmycin (TOR)MG2G1Sde novo nucleotide synthesisGCGCCTXAzaMMFLEFRituximabSirolimusanti-IL-2R舒萊、賽尼哌舒萊、賽尼哌CsAFK506OKT3anti-CD40anti-CD40LFTY720Faul C A, Nat Med 2008;14:931-8.Faul C A, Nat Med 2008;14:931-8.環(huán)孢素治療膜性腎病環(huán)孢素治療膜性腎病研究研究

8、設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)治療組治療組對照組對照組病例數(shù)病例數(shù)治療時間治療時間緩解率緩解率NephroloNephrology 2010gy 2010前瞻性前瞻性CSA+CSA+激激素素- 3232例例2424月月87%87%AJN. AJN. 20072007回顧性回顧性CSA+CSA+激激素素激素激素+ +烷化烷化劑劑 7575例例2424月月85%85%NDT 2006NDT 2006回顧性回顧性CSA+CSA+激激素素單用單用CSACSA 5151例例1212月月83%83%KI 2001KI 2001前瞻性，前瞻性，多中心，多中心，RCTRCTCSA+CSA+激激素素激素激素+ +安慰安慰劑劑 515

9、1例例2626周周75%75%AJKD AJKD 20042004系統(tǒng)評價系統(tǒng)評價CSACSA激素激素/ /安慰安慰劑劑/ /烷化劑烷化劑213213高于激高于激素素CSACSA治療治療2424月，重復(fù)腎活檢月，重復(fù)腎活檢PANTELITSA KALLIAKMANI.,Nephrology 2010CSACSA治療緩解率高治療緩解率高長期使用仍需注意小管損害等問題長期使用仍需注意小管損害等問題CSA治療膜性腎病緩解率高聯(lián)合激素治療比單用CSA治療復(fù)發(fā)率低Ccr60ml/min 和/或嚴(yán)重腎間質(zhì)纖維化腎小管萎縮的患者不推薦使用。足細(xì)胞的保護(hù)足細(xì)胞的保護(hù)足細(xì)胞足細(xì)胞腎小球腎小球基底膜基底膜膠原膠原

10、IV層粘連蛋白層粘連蛋白TRPC6瞬時受體電位陽離子通道蛋白瞬時受體電位陽離子通道蛋白6 6 (TRPC6)(TRPC6)是聯(lián)系足細(xì)胞裂孔隔膜是聯(lián)系足細(xì)胞裂孔隔膜與細(xì)胞骨架的重要分子與細(xì)胞骨架的重要分子TRPC6TRPC6蛋白活性增加是足細(xì)胞損蛋白活性增加是足細(xì)胞損傷的主要病因之一，抑制其活性傷的主要病因之一，抑制其活性可有效治療足細(xì)胞病可有效治療足細(xì)胞病J Am Soc Nephrol 2008; 17:1071-1075他克莫司能夠與他克莫司能夠與TRPC6TRPC6結(jié)合，抑制其活性結(jié)合，抑制其活性發(fā)揮抑制足細(xì)胞損傷及緩解蛋白尿的作用發(fā)揮抑制足細(xì)胞損傷及緩解蛋白尿的作用他克莫司與環(huán)孢霉素與

11、環(huán)孢霉素A A同屬鈣調(diào)免疫抑制劑，但是：同屬鈣調(diào)免疫抑制劑，但是： ( (影響體液免疫及相關(guān)的變化影響體液免疫及相關(guān)的變化) )免疫性腎病作用機(jī)制免疫性腎病作用機(jī)制研究研究設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)治療組治療組對照組對照組病例數(shù)病例數(shù)治療抵抗情況治療抵抗情況緩解率緩解率Am J Am J Med SciMed Sci. . 2012 2012 前瞻性，前瞻性，多中心多中心FK+FK+激素激素- 14 14例例多種藥物抵抗多種藥物抵抗78.6%78.6%Am J Am J Med SciMed Sci. . 20102010前瞻性，前瞻性，多中心，多中心，RCTRCTFK+FK+激素激素激素激素+CTX+CTX

12、7373例例無無85%85%J J Nephrol. Nephrol. 20082008前瞻性前瞻性FK+FK+激素激素激素激素+CTX+CTX 3030例例激素抵抗激素抵抗91.7%91.7%KI 2007KI 2007前瞻性，前瞻性，多中心，多中心，RCTRCTFKFK安慰劑安慰劑 2525例例無無94%94%他克莫司治療膜性腎病他克莫司治療膜性腎病Praga et al KI 71:2007他克莫司單藥治療他克莫司單藥治療1818月月他克莫司治療緩解率高：他克莫司治療緩解率高：94%vs35%94%vs35%腎功能不全發(fā)生率低：腎功能不全發(fā)生率低：5% vs25%5% vs25%停藥后復(fù)

13、發(fā)停藥后復(fù)發(fā)47%47%前瞻性，多中心，前瞻性，多中心，RCTA A組：單用組：單用TACTAC（2525例）例）B B組：安慰劑（組：安慰劑（2323例）治療例）治療1818月月Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. Early initiation of therapy tacrolimus or cyclophosphamide for idiopathic membranous nephropathy with severe proteinuria前瞻性，對照前瞻性，

14、對照C C：CTX+CTX+激素（激素（1616例）例）T T：TAC+TAC+激素（激素（1414例）例）*結(jié)結(jié) 果果Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. weeks2 42 01 61 2840complete remission rate1 .0.9.8.7.6.5.4.3.2.10 .0-.1groupsTAC g ro upCYC g ro up TAC TAC組和組和CTXCTX組的完全緩解率組的完全緩解率log-lank test P = 0.018Xiayu

15、 Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. 兩組緩解率相當(dāng)，但兩組緩解率相當(dāng)，但TACTAC組緩解更快組緩解更快TAC+TAC+激素激素vsCTX+vsCTX+激素激素MinChen.,Am J Med Sci. 2010TACTAC組緩解更快組緩解更快6 6月時緩解率月時緩解率TAC vs CTXTAC vs CTX：85%vs65%85%vs65%1212月兩組緩解率、復(fù)發(fā)率無顯著差異月兩組緩解率、復(fù)發(fā)率無顯著差異北大醫(yī)院北大醫(yī)院A A組：組：TAC+TAC+激素（激素（3939例）例

16、）B B組：組：CTX+CTX+激素（激素（3434例）例）治療治療9 9月月前瞻性，多中心，前瞻性，多中心，RCTRCT他克莫司治療復(fù)發(fā)膜性腎病他克莫司治療復(fù)發(fā)膜性腎病Wei Chen.,Am J Med Sci. 2012他克莫司他克莫司+ +激素治療激素治療1212月月緩解率緩解率78.6%78.6%，1 1例復(fù)發(fā)例復(fù)發(fā)中山一院中山一院1414例患者例患者治療治療1212月月前瞻性，多中心，無對照前瞻性，多中心，無對照他克莫司治療膜性腎病緩解率高，緩解快復(fù)發(fā)率與CTX相當(dāng)相對低的腎毒性最佳方案選擇需進(jìn)一步大樣本研究Miller G,et al.Am J kidney Dis,2000,36:250-256v CD20抗原是信號傳導(dǎo)通道復(fù)合物的一部分，參與調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的生長和分化v Ritumximab可以抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡1414例患者，例患者，第第 1 、15天天Ri