美沙拉嗪的制備實驗論文

1、學校代碼：10226 本科實驗報告實驗題目： 美沙拉嗪的制備 所在院系： 哈爾濱醫(yī)科大學藥學院 專業(yè)： 臨床藥學 年級： 學號： 姓名： 指導教師： 日 期： 年 月 目 錄中文摘要 英文摘要 文獻綜述 材料方法 結 果 討 論 結 論 參考文獻 中文摘要炎癥性腸?。↖BD）是一種病因尚未明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。因其病因不明，一直是消化科較為棘手的疾病。美沙拉嗪（5-氨基水楊酸）是臨床治療IBD并預防其復發(fā)的最常用的氨基水楊酸類藥物。本文簡要綜述其合成工藝。英文摘要Inflammatory bowel disease (IBD) is a kind of chronic non-sp

2、ecific inflammatory bowel disease, the cause of which is not clear yet. It is a difficult disease in Gastroenterology owing to its unclear cause. Mesalazine (5-Amino Salicylic Acid) is the most commonly used salicylates in clinical to treat IBD and prevent its recrudescence. The essay is to summariz

3、e the synthesis Crafts of Mesalazine.文獻綜述1概述美沙拉嗪（Mesalazine，MS），化學名為5-氨基水楊酸(5-ASA)，又名馬沙拉嗪、美沙拉嗪（莎爾福），是治療潰瘍性結腸炎常用藥物柳氮磺吡啶SASP的活性成分。其結構式為：HOOCHONH2它的療效與柳氮磺吡啶相同，但由于去掉了磺胺部分，故能避免柳氮磺吡啶由磺胺部分引起的溶血、貧血、皮炎、頭痛、血樣便等嚴重副作用，特別適于對柳氮磺吡啶不耐受的患者作維持治療用1，在臨床上可有效地治療輕度和中度活動性炎癥性腸疾病。此外，CannPA等2發(fā)現(xiàn)用美沙拉嗪代替柳氮磺吡啶治療潰瘍性結腸炎后男性不育恢復，認為服用

4、美沙拉嗪對于許多服用柳氮磺吡啶致使生育力受損的青年患者是一種更為安全的治療手段。該藥由瑞典pharmacia AB開發(fā)，英國Tillots Labs于1985年六月首先在英國上市（劑型主要為片劑和栓劑），隨后引起各國研究人員的普遍關注，尤其是其在潰瘍性結腸炎治療方面的效果。近年來由于潰瘍性結腸炎在我國發(fā)病率的上升，針對美沙拉嗪的研究也越來越多，其合成和修飾以及藥物的聯(lián)合應用成為藥學工作者們的一個研究熱點。研究人員在研究中發(fā)現(xiàn)奧硝唑聯(lián)合美沙拉嗪3、貝飛達聯(lián)合美沙拉嗪4、羅格列酮聯(lián)合美沙拉嗪5以及美沙拉嗪與中藥保留灌腸聯(lián)用在治療潰瘍性結腸炎方面具有療效確切，復發(fā)率低、不良反應少等優(yōu)點。2作用機制活

5、動性UC患者的結腸黏膜中前列腺素E2 （PGE2）和白三烯B4 （LTB4）的含量很高。美沙拉嗪可以劑量依賴方式抑制前列腺素的合成，減少PGE2在人結腸黏膜的釋放。此外，美沙拉秦還可以抑制中性粒細胞的脂肪氧化酶活性。加入美沙拉秦培養(yǎng)人結腸黏膜細胞可對兩種重要的炎癥介質趨化性LTB4和白三烯產(chǎn)生劑量效應抑制。高劑量時美沙拉秦能夠抑制人中性粒細胞的某些功能，如遷移，脫粒，吞噬及氧自由基的合成。此外，美沙拉秦還可以抑制在炎癥發(fā)生中起重要作用的血小板活動因子（PAF）的合成。對有炎癥的腸壁的結締組織效果更佳。 3藥物代謝動力學 對于克羅恩病和潰瘍性結腸炎的治療，5-氨基水楊酸必須在病變局部（遠端回腸和

6、結腸）發(fā)揮作用，所以臨床上將美沙拉嗪制成緩釋劑型，從而使5-氨基水楊酸可以在上述病變局部釋放。所以，5-氨基水楊酸的吸收實際上幾乎為零，其血漿濃度極低。5-氨基水楊酸的半衰期很短（約一個小時），主要以乙酰化代謝后產(chǎn)物形式排除，其乙?；饕l(fā)生在肝臟。正常人每天分三次攝入5-氨基水楊酸1500mg后，攝入劑量的90%被排出體外，約有35%50%通過尿排泄（其中90%為乙?；?-氨基水楊酸），40%50%通過糞便排泄（其中65%70%為乙酰化5-氨基水楊酸）。4合成工藝4.1 以水楊酸為原料，經(jīng)硝化，還原合成美沙拉嗪以硝酸和濃硫酸混合硝化水楊酸，然后還原合成美沙拉嗪，該法在常壓下即可操作，操作相對

7、簡單。缺點是硝化反應很不穩(wěn)定,反應溫度過低時,不易進行,反應溫度過高時,因反應放熱,溫度不易控制而致使反應急劇升溫、猛烈，極易發(fā)生沖料和爆炸的現(xiàn)象，且收率較低，硝化的異構體產(chǎn)物易帶入下一步反應，成品難以純化。合成路線：HOOCHOHOOCHONO2HOOCHONH2HNO3HCl(濃)Fe 4.2 苯胺經(jīng)重氮耦合反應、還原反應制得美沙拉嗪N=NClN=NCOONaOHNH2NaNO2HClOHCOOHNaOHCOONaOHH2NNa2S2O4COOHOHH2NHCl苯胺經(jīng)重氮耦合反應、還原反應,合成美沙拉嗪，工藝簡便且產(chǎn)品純度高、環(huán)境污染小。但是收率相對而言較低。合成路線：4.3 對

8、氨基苯酚與二氧化碳反應，一步合成美沙拉嗪以對氨基苯酚為原料，在高壓和催化劑存在下，與二氧化碳反應制得5-ASA。得到的產(chǎn)物純度達到99以上，總收率超過90。但其也有局限性,由于反應需要高壓操作，存在一定的危險性，因此對生產(chǎn)設備的要求較高，不適用于中小型企業(yè)生產(chǎn)。并且原料對氨基苯酚有毒，所以對產(chǎn)物的分離提純有嚴格要求。HONH2+ CO2催化劑13019023MPaHOOCHONH2合成路線：5結構確證可采用元素分析法、紫外吸收光譜法、紅外吸收光譜法、1H-核磁共振譜、13C-核磁共振譜和質譜等對其結構的進行確證。6臨床常用劑型現(xiàn)臨床上常用的劑型有三種，第一種是美沙拉嗪控釋微小膠囊劑, 屬于時間

9、依賴型緩釋制劑, 用乙基纖維素包衣,由輝瑞(德國)公司生產(chǎn)。第二種是美沙拉嗪腸溶片劑, 屬于pH 依賴性緩釋/樹脂包衣, 采用Eudragil-L包裹,服后在小腸上端開始溶解。由霍克(德國)公司生產(chǎn)。第三種是美沙拉嗪腸溶顆粒劑, 屬于pH 依賴性緩釋/樹脂包衣, 采用Endragit-S與Endragit-L包裹美沙拉嗪, 由益普生(法國) 制藥集團生產(chǎn)。7 臨床用藥注意事項7.1對水楊酸類藥物以及本品的賦形劑過敏者忌用。7.2肝腎功能不全者、妊娠及哺乳期婦女慎用；兩歲以下兒童不宜用。7.3與氰鈷胺片(VitB12片)同用，將影響氰鈷胺片的吸收。7.4服藥時要整粒吞服，絕不可嚼碎或壓碎。7.5

10、出血體質慎用。7.6胃和十二指腸潰瘍患者禁用。材料與方法1實驗目的1.1掌握硝化、還原反應原理。1.2熟悉硝化、還原反應的基本操作技能。2實驗原理HOOCHOHOOCHONO2HOOCHONH2HNO3HCl(濃)Fe美沙拉嗪（Mesalazine，MS），化學名為5-氨基水楊酸(5-ASA)。以硝酸和濃硫酸混合硝化水楊酸，然后還原合成美沙拉嗪。反應路線：3實驗器材3.1實驗儀器DF-101Z集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，水浴鍋，布氏漏斗，抽濾瓶，錐形瓶250ml，三頸瓶250ml，燒杯（500 ml，250 ml各一個，50 ml兩個），量筒（10ml，50ml各一個），長頸漏斗，回流冷凝管，玻

11、璃管，彎形干燥管，玻璃棒，攪拌子，溫度計，膠頭滴管，pH試紙（一包），濾紙，乳膠管，玻璃塞，橡膠塞。3.2實驗試劑水楊酸（AR,天津市永大化學試劑有限公司），冰醋酸（AR，天津市永大化學試劑有限公司），濃鹽酸（AR,北京化工廠）。鐵粉，保險粉，活性炭，70%濃硝酸,40%氫氧化鈉，40%濃硫酸， 15%氨水，以上試劑均由哈爾濱醫(yī)科大學藥學院實驗室提供。4試驗方法4.1 水楊酸的硝化原料規(guī)格 用量 摩爾數(shù) 摩爾比水楊酸C.P 5g 濃硝酸C.P 5ml 步驟：在裝有冷凝器（附有空氣導管，安全瓶及堿性吸收池），溫度計和滴液漏斗的三頸瓶中，加入水楊酸（分子量138）5g（0.036mol），水11m

12、l ，1.2ml冰醋酸，電磁攪拌下于70下緩緩滴加70%濃硝酸5ml，控制溫度在7080之間，保溫反應1h。倒入60ml冰水中，放置1h后抽濾。用水洗滌濾渣，得粗品。取粗品加水50ml，加熱至沸騰，待全部溶解，趁熱抽濾。濾液充分冷卻，抽濾，得淺黃色結晶。稱重，測熔點，計算收率。5-硝基水楊酸（分子量183）mp227-2304.2 5-硝基水楊酸的還原原料規(guī)格 用量 摩爾數(shù) 摩爾比硝化粗品自制 鐵粉實驗室提供 步驟：在裝有電動攪拌器，冷凝管及溫度計的250ml三頸燒瓶中加入25ml水，加熱至60以上，加濃鹽酸1.4ml，鐵粉1.6g，加熱至沸騰。交替加入鐵粉2.4g和制得的5-硝基水楊酸1.1

13、g，保溫攪拌1h。待反應完全，降溫至80，用40%氫氧化鈉調節(jié)pH至10，抽濾，水洗，合并濾液和洗液。加入1.2g保險粉，攪拌，抽濾，取濾液用40%硫酸調節(jié)pH至23，析出固體，過濾干燥，得固體粗品。稱重，計算收率。向粗品中加水100ml，濃硫酸4.5ml和少量的活性炭，加熱回流10min，趁熱抽濾，冷卻，濾液用15%氨水調至pH23，析出固體，過濾，水洗，干燥，得精品。稱重，計算收率。（mp274-280）。4.3 工藝流程圖4.3.1水楊酸的硝化水楊酸5g（0.1mol）水11ml冰醋酸1.2ml70緩緩滴加70%濃硝酸5ml控制溫度在7080，保溫反應1h反應液倒入冰水60ml放至室溫抽

14、濾，水洗濾餅（黃色）水60ml加熱至沸騰全部溶解趁熱抽濾，濾液充分冷卻，抽濾5-硝基水楊酸（淡黃色）+趁熱抽濾，冷卻60水25ml濃鹽酸1.4ml鐵粉1.6g加熱至沸騰混合液鐵粉2.4g5-硝基水楊酸1.1g交替加入保溫攪拌1h降溫至8040%NaOH調節(jié)pH至10抽濾，水洗，合并濾液和洗液濾液1保險粉1.2g攪拌 抽濾濾液240%H2SO4調節(jié)pH至23，過濾干燥美沙拉嗪粗品水25ml濃H2SO43.5ml活性炭少量加熱回流10min濾液15%氨水調至pH23，過濾干燥美沙拉嗪精品4.3.2 5-硝基水楊酸的還原結果水楊酸的硝化反應中，得到5-硝基水楊酸的重量為g，收率為%最終得到美沙拉嗪粗

15、品有g，收率為%討論1 保險粉連二亞硫酸鈉，也稱為保險粉，是一種白色砂狀結晶或淡黃色粉末化學用品，熔點300（分解），引燃溫度 250 ,不溶于乙醇，溶于氫氧化鈉溶液，遇水發(fā)生強烈反應并燃燒。其水溶液性質不穩(wěn)定，有極強的還原性，屬于強還原劑。暴露于空氣中易吸收氧氣而氧化，同時也易吸收潮氣發(fā)熱而變質，并能奪取空氣中的氧結塊并發(fā)出刺激性酸味。，它廣泛用于紡織工業(yè)的還原性染色、還原清洗、印花和脫色及用作絲、毛、尼龍等織物的漂白，由于它不含重金屬，經(jīng)漂白后的織物色澤十分鮮艷，不易退色。它也可用于食品漂白，諸如明膠、蔗糖、蜜餞，及肥皂、動（植）物油、竹器、瓷土的漂白等。它還可應用于有機合成，如染料、藥品

16、的生產(chǎn)里作還原劑或漂白劑，連二亞硫酸鈉是最適合木漿造紙的漂白劑。2 硝化反應的機理硝酸的-OH被質子化，接著被脫水劑脫去一分子的水形成硝酰正離子（nitroniumion，NO2+）中間體，最后和苯環(huán)進行親電芳香取代反應，并脫去一分子的氫離子。HONO2 + 2H2SO4 H3O+ + 2HSO4 + +NO2 +NO2 +HNO2+HNO2HSO4 +NO2+ H2SO4 3 第二步中加水加熱至沸騰的原因反應過程中除了有5-硝基水楊酸生成外，還有3-硝基水楊酸生成，而3-硝基水楊酸易溶于熱水，5-硝基水楊酸不溶。所以可以借此分離。4 加熱溶解5-硝基水楊酸的粗品的原因3-硝基水楊酸易溶于熱水

17、，5-硝基水楊酸不溶。所以可以借此分離。5 控制反應溫度的原因反應溫度大于70時，會有棕色NO2氣體產(chǎn)生，所得產(chǎn)品呈淺褐色，生成其它雜質，影響產(chǎn)品質量。因此需注意嚴格控制反應溫度。6 實驗中存在的問題6.1 溫度不易控制在硝化反應過程中，要求反應溫度控制在7080之間，由于反應設備的缺陷，需要間歇的升溫和降溫，插入溫度計進行溫度的測量。溫度的控制誤差相對較大。導致實驗第一步所得產(chǎn)物較少，產(chǎn)率較低。6.2 硝酸滴加的速度不易掌握硝化反應是放熱反應，滴加硝酸時，滴加速度要盡可能慢，但是時程不能太長，盡量在5-10分鐘內(nèi)加完。6.3 趁熱抽濾不夠迅速布氏漏斗放在水浴中加熱時間不夠長。過濾速度雖然是盡可能快，但是產(chǎn)物還是在漏斗上析出，從而影響了最后的收率。6.4 交替加入鐵粉和5-硝基水楊酸時速度過快結論 以硝酸和濃硫酸混合硝化水楊酸，然后還原合成美沙拉嗪的方法,在現(xiàn)有實驗室條件下較易進行，但是反應過程中的很多條件難以控制，導致收率不高。此工藝有待于進一步改進。參考文獻1陳曉芳.口服美塞拉明治療潰瘍性結腸炎J.國外醫(yī)藥-合成藥、生化藥、制劑分冊,1993,14(6):373.2 Cann PA, Holdsworth CD. Reversal of male infertility on c