瘦素受體在乳腺癌組織中表達(dá)和其和臨床預(yù)后關(guān)系

1、瘦素受體在乳腺癌組織中表達(dá)和其和臨床預(yù)后關(guān)系【摘要】目的檢測(cè)瘦素受體（obr）在人乳腺癌組 織中的表達(dá)情況，探討其與her2以及臨床病理之間的關(guān)系, 并分析它們對(duì)預(yù)后的影響。方法用免疫組織化學(xué)的方法檢測(cè) 124例乳腺癌組織中obr的表達(dá)，回顧分析相關(guān)的臨床病理 資料和隨訪情況。結(jié)果obr在大多數(shù)乳腺癌組織中均有表達(dá), 陽性率為823%o obr表達(dá)與患者的年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大 小、腫瘤病理學(xué)分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無關(guān)（p>005）；與er、 pr、p53的表達(dá)狀態(tài)也無關(guān)（p>005）； obr的表達(dá)與her2 相關(guān)（p=0011）； obr陽性者與陰性者的總生存率檢驗(yàn) （x 2=00

2、48 ,p=0827 ）及無病生存率檢驗(yàn)（x2=2829,p=0093）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論obr與her2在乳腺癌 中的表達(dá)具有相關(guān)性，可能是導(dǎo)致乳腺癌預(yù)后不良的因素?！娟P(guān)鍵詞】乳腺癌；瘦素受體；her2；臨床病理特征； 預(yù)后近年來，乳腺癌作為女性最常見的惡性腫瘤之一，有明 顯增多趨勢(shì)，肥胖被認(rèn)為是絕經(jīng)后婦女乳腺癌的一個(gè)危險(xiǎn)因 素并與預(yù)后不良及耐藥相關(guān)，其具體的機(jī)制仍未闡明，可 能的機(jī)制包括增強(qiáng)脂肪細(xì)胞因子（如瘦素0b）與類固醇激素 的生物有效性。瘦素蛋白（obr）是肥胖基因（leptin）編 碼的蛋白產(chǎn)物，主要由脂肪組織分泌，部分也可由胃、胎盤 及肝等器官合成和分泌。0b與其受體（ob

3、r）結(jié)合后，作用 于下丘腦、胰腺和甲狀腺等部位，通過降低食欲，增加能量 消耗，從而減輕體重。0b和obr在多種腫瘤組織中均有表達(dá), 如乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、前列腺癌和肝癌等1近來有文 獻(xiàn)報(bào)道，可通過反式激活her2從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖2。本文旨在探討obr在人乳腺癌組織中表達(dá)的臨床意義 以及其與預(yù)后的關(guān)系。1資料與方法11標(biāo)本全部病例來自沈陽市第四人民醫(yī)院，2006年 2012年女性乳腺癌臨床手術(shù)標(biāo)本。根據(jù)乳腺癌組織學(xué)分類標(biāo) 準(zhǔn)，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌103例（831%）,導(dǎo)管內(nèi)癌12例（97%）, 浸潤(rùn)性小葉癌9例（72%）0患者的平均年齡為540歲，其中 年齡3477歲，絕經(jīng)期后占677%,絕經(jīng)

4、期前323%。所有標(biāo) 本均經(jīng)10%福爾馬林固定，石蠟包埋、切片，經(jīng)he染色，病 理醫(yī)師按標(biāo)準(zhǔn)共同確認(rèn)并行病理診斷和組織學(xué)分型，并采用 國(guó)際抗癌聯(lián)盟（iucc） 1987年公布的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行腫瘤分期。12主要試劑瘦素受體羊抗人多克隆抗體和二胺基聯(lián)苯 氨顯色試劑盒。13免疫組織化學(xué)法檢測(cè)組織中obr的表達(dá)，將切片常規(guī) 脫蠟水化，滅活內(nèi)源性酶，熱修復(fù)抗原，阻斷非特異性染色, 滴加一抗，滴加二抗，顯色，蘇木精輕度復(fù)染。脫水、透明、 封片、鏡檢。14結(jié)果判斷obr為細(xì)胞質(zhì)表達(dá)，呈黃色或棕黃色為陽性, 計(jì)數(shù)計(jì)算染色陽性細(xì)胞的所占比率0：陽性細(xì)胞50%,染色 強(qiáng)度弱；強(qiáng)陽性（+）：陽性細(xì)胞>50%,染色強(qiáng)

5、度強(qiáng)。15統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用spss 13處理，用x2檢驗(yàn)fishers 確切概率法和spearman等級(jí)相關(guān)分析；生存曲線采用 kaplanmeier法，生存比較用logrank檢驗(yàn)。以p005）。23生存率124例乳腺癌患者的中位生存時(shí)間（os）為 502個(gè)月，obr陽性組與陰性組總生存率檢驗(yàn)（x2=0048, p=0827）及無病生存率檢驗(yàn)（x2=2829,p=0093）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3討論garofalo等3用免疫組化染色法對(duì)90例乳腺良性病變 進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)obr在乳腺癌良惡性腫瘤中的表達(dá)有顯著性差 異本研究在中國(guó)人群中證實(shí)了 obr在乳腺癌組織中廣泛表 達(dá)，陽性率為823%, ob

6、r的表達(dá)與患者的年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、 腫瘤大小、腫瘤病理學(xué)分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無關(guān)（p>005）, 與er、pr及p53的表達(dá)狀態(tài)亦無相關(guān)性（p>005）,提示其 參與了各種病理類型乳腺癌組織的增殖過程；顯示其在乳腺 癌早期病變時(shí)已有高表達(dá)，并且貫穿于乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過 程之中，提示obr有可能作為乳腺癌診斷的實(shí)驗(yàn)檢測(cè)的指標(biāo) 之一，而拮抗obr亦可能作為將來臨床治療乳腺癌的一種手 段。對(duì)于obr與her2的關(guān)系，相關(guān)研究比較少。suimacz等 4對(duì)人乳腺癌多個(gè)細(xì)胞系及59例人乳腺癌組織研究后發(fā) 現(xiàn)，her2與0b和obr共同表達(dá)可能增強(qiáng)了 her2的活性， 并降低了對(duì)抗her2治療的敏

7、感性。本研究結(jié)果提示obr與 her2表達(dá)具有相關(guān)性（p=0011）o her2是乳腺癌的一個(gè)重 要的治療靶點(diǎn)°her2的單克隆抗體曲妥珠單抗的應(yīng)用提高了 her2高表達(dá)的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌及早期乳腺癌患者的總生 存率。但常出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)性的耐藥，耐藥機(jī)制可能是其他 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活。比如igf2i受體的高表達(dá)，egf或 tgf合成增加，pten磷酸酯酶突變最終導(dǎo)致pink通路的激 活。suimacz等4推測(cè)酪氨酸激酶是中介物質(zhì)，如jak2 （通 常與激活的obrl結(jié)合）或src （可能與obrl和obrs都有 關(guān)系）o對(duì)于obr與預(yù)后的關(guān)系，kim等發(fā)現(xiàn)0b和obr的表 達(dá)與dfs

8、無關(guān)；我們的研究結(jié)果顯示，兩組的總生存率和無 病生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在無病生存率比較中，p=0093, 接近于005,不排除隨著樣本量增加和隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，兩組 差異出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的可能性。提示obr在預(yù)測(cè)預(yù)后方面有 一定價(jià)值。進(jìn)一步推測(cè)obr可能與her2有相互作用，從而 加速腫瘤進(jìn)展以及誘發(fā)耐藥，導(dǎo)致預(yù)后不良。綜上所述，乳腺癌組織obr與her2表達(dá)具有相關(guān)性； 并且，obr可能是導(dǎo)致乳腺癌預(yù)后不良的因素。這提示我們 在obr高表達(dá)的病例中,針對(duì)obr的靶向治療可能是乳腺癌 治療的一種新方法，特別是在對(duì)抗her2治療耐藥的病例中。參考文獻(xiàn)1 cecilia g, eva s leptin

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