注射用雷替曲塞說明書

1、1 / 8 注射用雷替曲塞說明書說明書來源：正大天晴制藥藥品名稱 通用名稱：注射用雷替曲塞英文名稱： raltitrexedforinjection 商品名稱：賽維健成份 本品活性成份為雷替曲塞輔料：甘露醇、磷酸氫二鈉與氫氧化鈉。性狀 本品為白色或類白色疏松塊狀物或粉末。適應(yīng)癥 在患者無法接受聯(lián)合化療時(shí)，本品可單藥用于治療不適合5-fu/ 亞葉酸鈣的晚期結(jié)直腸癌患者。規(guī)格 2mg 。用法用量 成人：推薦劑量為3mg/m2，用 50-250ml 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解稀釋后靜脈輸注，給藥時(shí)間15 分鐘，如果未出現(xiàn)毒性，可考慮按上述治療每3 周重復(fù)給藥 1 次。本藥應(yīng)避免與其它

2、藥物混合輸注。增加劑量會致使危與生命或致死性毒性反應(yīng)的發(fā)生率升高，所以不推薦劑量大于3mg/m2。每次用藥治療前需檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（包括白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)）和肝、腎功能。 治療前應(yīng)該白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.0108/l 、 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.0109/l和血小板計(jì)數(shù) 1.01011/l 。 出現(xiàn)毒性反應(yīng)時(shí)，2 / 8 下一周期用藥需延遲至不良反應(yīng)消退；尤其是胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎）與血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少或血小板減少）需完全恢復(fù)才可進(jìn)行后續(xù)治療，出現(xiàn)胃腸道毒性者應(yīng)至少每周檢查一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)以監(jiān)測血液學(xué)毒性。根據(jù)前一治療周期觀察到的最嚴(yán)重的胃腸道與血液學(xué)毒性等級，如果此類毒性已完全緩解，推

3、薦按前一周期最嚴(yán)重的胃腸道、血液學(xué)毒性（以下毒性均按who 標(biāo)準(zhǔn)分級）進(jìn)行劑量調(diào)整：劑量減少25% ：血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少或者血小板減少）3 級或胃腸道毒性2 級 （腹瀉或粘膜炎） ；劑量減少 50% ：血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少或者血小板減少）4 級或胃腸道毒性3級（腹瀉或粘膜炎）。一旦減量，后續(xù)治療的劑量也須按減量后給藥。出現(xiàn)4 級胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎），或3 級胃腸道毒性伴4 級血液學(xué)毒性時(shí)必須中止治療；同時(shí)迅速給予標(biāo)準(zhǔn)支持治療，包括靜脈補(bǔ)水和造血功能支持。臨床前研究提示可以使用亞葉酸治療，按照臨床經(jīng)驗(yàn)需每6 小時(shí)靜脈注射25mg/m2亞葉酸直至癥狀緩解。對于此類患者建議停用本

4、藥。 腎功能不全： 血清肌酐異常者， 每次用藥治療前應(yīng)監(jiān)測肌酐清除率。對于因年齡或體重下降等因素使血清肌酐可能與肌酐清除率相關(guān)性不好而血清肌酐正常的患者，應(yīng)按一樣程序操作。如果肌酐清除率65ml/min，作如下劑量調(diào)整：肝功能不全： 對于輕到中度的肝功能損害患者不需調(diào)整劑量，但是因?yàn)椴糠炙幬锝?jīng)糞便排出（見藥代動力學(xué)），且這些患者預(yù)后較差，故應(yīng)慎用本藥。本藥未在重度肝功能損害患者中進(jìn)行研究，因此對于顯性黃疸或肝功能失代償?shù)幕颊卟煌扑]使用。不良反應(yīng) 國外臨床試驗(yàn)信息與其他細(xì)胞毒性藥物相似，雷替曲塞的主要不良反應(yīng)包括對胃腸道、血液系統(tǒng)與肝酶的可逆性影響。胃腸道系統(tǒng)最常見的不良反應(yīng)為惡心(58%) 、

5、嘔吐(37%) 、腹瀉(38%) 和食欲不振 (28%) 。較少見的不良反應(yīng)包括粘膜炎、口炎（包括口腔潰瘍）、消化不良和便秘，有報(bào)道胃腸道出血可能與粘膜炎和/或血小板減少有關(guān)。腹3 / 8 瀉通常為輕或中度 （wh01/2級），可發(fā)生于雷騖曲塞給藥后任何時(shí)間，也有可能發(fā)生重度腹瀉（ who3/4級），且可能與并發(fā)的骨髓毒性尤其是白細(xì)胞減少（特別是中性粒細(xì)胞減少）有關(guān)?？赏Ｖ菇o藥或根據(jù)毒性反應(yīng)的等級降低劑量（見用法用量）。惡心和嘔吐通常為輕度（who1/2級），常于用藥一周發(fā)生，可用止吐藥治療。造血系統(tǒng)可能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少（特別是中性粒細(xì)胞減少）、貧血和血小板減少（發(fā)生率分別為2

6、2% 、18% 和 5%），可單獨(dú)發(fā)生或同時(shí)發(fā)生，這些反應(yīng)通常為輕到中度 (who1/2)， 于用藥后第 1 或 2 周發(fā)生，第 3 周前恢復(fù)。也有可能發(fā)生重度 （who3/4級，白細(xì)胞減少（特別是中性粒細(xì)胞減少）和who4級的血小板減少，可能會危與生命或致命，尤其與胃腸道毒性反應(yīng)同時(shí)發(fā)生時(shí)。肝臟常見 ast 和 alt 的可逆性升高 （發(fā)生率分別為16% 和 14% ），當(dāng)這些變化與潛在的惡性腫瘤的進(jìn)展無關(guān)時(shí)，通常表現(xiàn)為無癥狀和自限性。其他較少見的不良反應(yīng)包括體重下降、脫水、外周性水腫、高膽紅素血癥和堿性磷酸酶升高。心血管系統(tǒng)據(jù)報(bào)道，在治療晚期結(jié)直腸癌臨床試驗(yàn)中一些患者出現(xiàn)心律和心功能異常，

7、包括竇性心動過速、室上性心動過速到房顫和充血性心衰。使用雷替曲塞治療的患者心律與心功能異常的發(fā)生率分別為2.8% 和 1.8% ， 而對照組患者的發(fā)生率分別為1.9% 和 1.4% 。由于多數(shù)異常與潛在的情狀如敗血癥與脫水同時(shí)發(fā)生，且治療前超過三分之一的患者已發(fā)生心血管異常，故不能確定與給藥間的因果關(guān)系。肌肉骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)小于2%的患者可發(fā)生關(guān)節(jié)痛和力過強(qiáng)（通常為肌痙攣） 等不良反應(yīng)。皮膚、附件和特殊感官皮疹較為常見（發(fā)生率14% ），有時(shí)伴有瘙癢，其他較少見的反應(yīng)有脫皮、脫發(fā)、出汗、味覺異常和結(jié)膜炎。全身乏力最為常見（發(fā)生率49% ）和發(fā)熱（發(fā)生率22% ），通常為輕到中度，在用藥一周發(fā)生，

8、且可逆。有可能發(fā)生重度乏力并伴有身體不適和流感樣癥狀，其他較少見的反應(yīng)為腹痛、疼痛、頭痛、蜂窩織炎和敗血癥。以下為臨床試驗(yàn)中結(jié)直腸癌患者使用雷替曲塞治療時(shí)發(fā)生率為2%或以上可4 / 8 能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。下表列出在4 項(xiàng)結(jié)直腸癌臨床試驗(yàn)中報(bào)道的嚴(yán)重不良事件數(shù)量，包括將住院治療作為嚴(yán)重不良事件的標(biāo)準(zhǔn)。參加這些臨床試驗(yàn)的患者中總計(jì)有37% 的患者經(jīng)歷過1 次包括住院治療的嚴(yán)重不良事件。國臨床試驗(yàn)信息在國進(jìn)行了一項(xiàng)多中心，隨機(jī)盲法、陽性藥物平行對照的臨床研究，評價(jià)注射用雷替曲塞（3mg/m2）聯(lián)合奧沙利鉑 (130mg/m2)（21 天重復(fù)）與 5-fu/cf(375mg/m2/200mg/m

9、2)聯(lián)合奧沙利鉑 (130mg/m2)（21 天重復(fù)）比較治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)盲腸癌患者的療效和安全性。 本試驗(yàn)入組患者216 例，試驗(yàn)組 113 例。分析安全集 (ss)214 例，試驗(yàn)組 112例。國臨床試驗(yàn)顯示本品聯(lián)合奧沙利鉑的不良反應(yīng)主要包括惡心、嘔吐、乏力、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高等。試驗(yàn)組粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高于對照組， 但兩組因粒細(xì)胞缺乏所致的劑量調(diào)整無明顯差別，兩組使用升白藥物患者的比例相當(dāng)，未發(fā)生與粒細(xì)胞減少相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。轉(zhuǎn)氨酶升高多為i/ii 度，無癥狀且可逆。與對照組相比iii/iv 度轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率兩組間無明顯差別。試驗(yàn)組與對照組相比

10、，惡心（ 57.1%/75.5%，p=0.006 ）、嘔吐（ 37.5%/60.8%，p=o.o01 ）的發(fā)生率明顯降低。國臨床試驗(yàn)中本品聯(lián)合奧沙利鉑用藥所產(chǎn)生的不良事件與發(fā)生率見下表。禁忌 孕婦、治療期間妊娠或哺乳期婦女禁用。在使用本藥之前，應(yīng)排除妊娠可能。（見孕婦哺乳期婦女用藥）重度腎功能損害者禁用。注意事項(xiàng) 本品須由掌握腫瘤化療并能熟練處理化療相關(guān)的毒性反應(yīng)的臨床醫(yī)師給藥或在其指導(dǎo)下使用。接受治療的患者應(yīng)配合監(jiān)護(hù)，以便與時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的不良反應(yīng)（尤其是腹瀉）并處理。 與其他細(xì)胞毒性藥物一樣，造血功能低下、 一般狀況差、 既往經(jīng)放療者慎用。老年患者更易出現(xiàn)毒性反應(yīng)，尤其是胃腸道毒性（腹瀉或粘膜

11、炎），應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)護(hù)。本藥5 / 8 部分經(jīng)由糞便排泄（見藥代動力學(xué)），因此輕度到中度的肝功能損害者應(yīng)慎用，而重度肝功能損害者不推薦使用。夫妻任何一方接受本藥治療期間以與停藥后至少6 個(gè)月應(yīng)避孕。 無藥液外滲的臨床經(jīng)驗(yàn)，但動物試驗(yàn)時(shí)藥液外滲無明顯刺激性反應(yīng)。雷替曲塞系細(xì)胞毒性藥物，藥物配制與操作按同類藥物常規(guī)進(jìn)行。此前使用 5- 氟尿嘧啶治療方案疾病仍然進(jìn)展患者可能會對雷替曲塞產(chǎn)生耐藥。孕婦與哺乳期婦女用藥夫妻任何一方接受本藥治療期間以與停藥后至少6 個(gè)月應(yīng)避孕。 孕婦、哺乳期婦女或治療期間妊娠者禁用。 用藥前需排除妊娠。 生殖試驗(yàn)顯示雷替曲塞可損害雄性大鼠生殖力，停藥 3 個(gè)月后恢復(fù)。雷替曲塞可

12、致孕鼠出現(xiàn)死胎和胚胎畸形。兒童用藥 本藥在兒童中使用的安全性和有效性尚未確立，暫不推薦。老年用藥 參照成人的用法用量，但同其他細(xì)胞毒藥物一樣，本藥應(yīng)慎用。老年患者更容易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。應(yīng)對不良反應(yīng)尤其是胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎）進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)護(hù)。藥物相互作用 臨床尚未發(fā)現(xiàn)特殊的藥物相互作用，與葉酸、亞葉酸與包含這些成分的維生素制劑合用會降低藥物作用。 所以在使用本藥前和使用本藥期間禁用此類藥物。雷替曲塞的蛋白結(jié)合率為 93% ，有可能與其他蛋白結(jié)合率高的藥物發(fā)生相互作用。但體外試驗(yàn)?zāi)┌l(fā)現(xiàn)與華法令有相互作用。研究顯示，腎小管主動分泌能促進(jìn)雷替曲塞經(jīng)腎排泄，提示本藥有可能與其他主動分泌的藥物如非甾體抗炎

13、藥(nsaids) 發(fā)生相互作用。但目前臨床安全性試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)接受雷替曲塞治療并伴隨使用nsaids 、華法令與其他常用藥物時(shí)出現(xiàn)明顯相互作用。6 / 8 藥物過量 目前尚無確切有效解毒劑。一旦超量使用可考慮使用亞葉酸治療。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，每6 小時(shí)靜脈注射 25mg/m2亞葉酸， 越晚使用亞葉酸效果越差。超量用藥預(yù)期不良反應(yīng)容易擴(kuò)大。應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測有關(guān)胃腸道和血液學(xué)的毒性征兆并有針對性采取措施治療。藥理作用 雷替曲塞為抗代類葉酸類似物，特異性地抑制胸苷酸合酶(ts)。與 5-fu 或氨甲喋呤相比，霍替曲塞是直接的和特異性的ts 抑制劑。 ts 是胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽(ttp)合成過程的關(guān)鍵酶，而tt

14、p 又是 dna 合成的必須核苷酸。抑制ts 可導(dǎo)致 dna 斷裂和細(xì)胞凋亡。 雷替曲塞經(jīng)還原葉酸載體攝入細(xì)胞被葉酰聚谷氨酸合成酶轉(zhuǎn)化成聚谷氨酸鹽形式貯存細(xì)胞中，發(fā)揮更強(qiáng)ts 抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸鹽通過增強(qiáng)ts 抑制能力、延長抑制時(shí)間而提高其抗腫瘤活性。但其在正常組織中的貯留可能會使毒性增加。毒理研究 急性毒性：小鼠和大鼠的ld50 分別為 500mg/kg和 875-1249mg/kg。小鼠在750mg/kg劑量時(shí)可導(dǎo)致中毒死亡。重復(fù)給藥毒性：大鼠連續(xù)1 個(gè)月與 6 個(gè)月間隔給藥研究發(fā)現(xiàn)其毒性完全與藥物的細(xì)胞毒作用有關(guān)。主要靶器官為胃腸遒、骨髓和睪丸。在犬中進(jìn)行了一樣的試驗(yàn)研究，犬的靶

15、器官與大鼠一樣，但出現(xiàn)毒性反應(yīng)的血漿藥物水平明顯低于預(yù)期臨床水平。劑量蓄枳現(xiàn)象與臨床使用相似，僅誘發(fā)藥理作用相關(guān)的組織增生。此外，在犬30 天重復(fù)給藥實(shí)驗(yàn)中觀察到了心血管變化（心動過緩）該反應(yīng)機(jī)制尚不清楚。遺傳毒性：在細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)(ames) 、ecoli 或中國倉鼠卵巢細(xì)胞基因突變試驗(yàn)中，雷替曲塞無誘導(dǎo)突變作用，在體外人淋巴細(xì)胞試驗(yàn)中，雷替曲塞引起染色體受損增加，在體外的人結(jié)腸（hct-8 ）癌細(xì)胞試驗(yàn)中可引起單鍵dna 斷裂增加。經(jīng)加入胸腺嘧啶脫氧核苷可得到改善，說明雷替曲塞為抗代藥物。大鼠體微核試驗(yàn)顯示7 / 8 雷替曲塞在細(xì)胞毒劑量水平可引起骨髓的染色體損傷。生殖毒性：試驗(yàn)顯示蓄替

16、曲塞可損害雄性大鼠生殖力，停藥3 個(gè)月后恢復(fù)。雷替曲塞可引起孕鼠出現(xiàn)死胎和胚胎畸形。致癌性：雷營曲塞的致癌性尚未進(jìn)行評價(jià)。藥代動力學(xué) 國外臨床研究資料顯示，患者注射3mg/m2雷替曲塞，藥物濃度與時(shí)間呈三室模型。注射結(jié)束時(shí)濃度達(dá)最高峰，然后迅速下降，之后進(jìn)入慢消除相。靜脈注射3mg/m2雷替曲塞主要藥代動力學(xué)參數(shù)如下，根據(jù)27 名腫瘤患者靜脈輸注雷替曲塞15 分鐘進(jìn)行計(jì)算： 最初分布相 ( )的 t1/2 約為10 分鐘，反映雷替曲塞在體的分布變化非常迅速，由于時(shí)間短，這項(xiàng)測定結(jié)果的可靠性不如t1/2 和t1/2 ，消除相半衰期 t1/2 也即最長半衰期代表了藥物從體清除的速率。雖然患者間存在一些差異，雷替曲塞的平均最大濃度在 1.6-3mg/m2劑量圍成比例地增加。在臨床劑量圍雷替曲塞的cmax 與用藥劑量呈線性關(guān)系。 腎功能正常者3 周間期連續(xù)用藥血漿中無明顯藥物蓄積。除在細(xì)胞被聚谷氨酸化外，雷替曲塞不被代，主要以原形經(jīng)尿排出（40%-50% ）。10 天約 15% 雷提曲塞經(jīng)糞便排泄。觀察期間碳-14 標(biāo)識的雷替曲塞約一半沒有回收到，即部分（以聚谷氨酸鹽的形式）貯留于組織中。29 天紅血球中檢測到微量放射標(biāo)記。性別、年齡對雷替曲塞