2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則中國(guó)專家共識(shí)

1、精品文檔2）2 型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則中國(guó)專家共識(shí)2014-06-15 22:00 來(lái)源：中國(guó)糖尿病雜志作者：中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)字體大?。贺味慢性腎臟?。–KD）是嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)慢性病，病因多種多樣，由糖尿病所引發(fā)的腎臟病稱為糖尿病腎臟病（DKD）。T2DM常合并CKD，高血糖是CKD發(fā)展的主要原因之一，降糖治療至關(guān)重要?？诜堤撬幾鳛榕R床最常用的降糖手段，對(duì)于血糖控制具有重要 意義。近年來(lái)，T2DM合并CKD患者中口服降糖藥治療證據(jù)不斷豐富，國(guó)外糖尿病及腎臟病權(quán)威指南規(guī)范了口服降糖藥的應(yīng)用，但我國(guó)尚缺乏T2DM合并CKD用藥指南或共識(shí)。為規(guī)范臨床

2、用藥，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)組織國(guó)內(nèi)的內(nèi)分泌科和腎內(nèi)科領(lǐng)域?qū)＜夜餐贫吮竟沧R(shí)。對(duì)于口服降糖藥在T2DM合并CKD患者的應(yīng)用，參考藥品說(shuō)明書(shū)、近期國(guó)際指南及經(jīng)典專著，如“The Kidney :若缺乏用藥經(jīng)驗(yàn)，則依據(jù)從嚴(yán)原則，以保護(hù)醫(yī)患利益。一、T2DM合并CKD的流行病學(xué)我國(guó)糖尿病患病率逐年升高，目前糖尿病患者約9240萬(wàn)，其中T2DM占90%以上。糖尿病與CKD關(guān)系密切。糖尿病患者CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病者增加2.6倍。近年，各地CKD流行病學(xué)調(diào)查成年人CKD的患病率存在一定差異，為9%14%。近期全國(guó)CKD流行病 學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)成年人中CKD患病率為10.8%，據(jù)此估算18歲

3、以上人群CKD患者人數(shù)約1.195億。在發(fā)達(dá)國(guó)家，糖尿病已是導(dǎo)致CKD的主要病因，而且在發(fā)展中國(guó)家，糖尿病正逐漸成為CKD的主要致病原因。美國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，年齡 20歲的T2DM患者有39.7%合并CKDEII。對(duì)我國(guó)住院糖尿病患者的回顧性研究表明，33.6%的糖尿病患者合并腎臟并發(fā)癥。上海市區(qū)30歲以上T2DM患者CKD患病率可達(dá)63.9%3二、T2DM合并CKD的診斷與分期CKD是指腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常持續(xù)超過(guò)3個(gè)月，其診斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。目前國(guó)內(nèi)外大部分指南是根據(jù)GFR來(lái)進(jìn)行CKD的腎功能分期。（表精品文檔降糖藥時(shí)需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血糖，確保隨機(jī)血糖5mmol/L以避免低血糖的發(fā)生。表 1 慢性腎

4、臟病的診斷標(biāo)準(zhǔn)以下任何一種-表現(xiàn)持續(xù)時(shí)間趙過(guò) 3 個(gè)月脅臟受摑的標(biāo)志 白 St 白尿尿白畳白排泄率(UAER430 mg;/24h；仃個(gè)歲更多)尿白董白/朋肝比值UACR)30 mg/g(3- mg/mmol)J尿沉謹(jǐn)異常由于腎小借功能素亂導(dǎo)致的電解質(zhì)及其他異常組織學(xué)檢測(cè)異常影像學(xué)檢杳有結(jié)構(gòu)異常有腎臟移植病史GFR60 ml/9023a腎臟損害FR 輕度降低60-8?GFR 輕中度降低45-59bGFR 中童度峰低30-444GFR 重度降低15 Z950.79)。三、T2DM合并CKD的口/1t.降糖藥選擇1.選藥原則：T2DM合并CKD的理想降糖治療策略是在有效降糖的同時(shí)，不增加低血糖發(fā)生

5、的風(fēng)險(xiǎn)，也應(yīng)避免誘發(fā)乳酸性酸中毒或增 加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)?？诜堤撬幍倪x擇應(yīng)基于藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征以及患者的腎功能水平綜合判斷。在使用某些低血糖風(fēng)險(xiǎn)較大的口服GFR 降低精品文檔2血糖控制目標(biāo)值： 對(duì)T2DM合并CKD患者的血糖控制目標(biāo)應(yīng)遵循個(gè)體化原則， 盡量避免低血糖的發(fā)生。 中國(guó)成人2型糖尿病HbAlc控制目標(biāo)的專家共識(shí) 建議對(duì)T2DM合并CKD患者的HbAlc可適當(dāng)放寬控制在7%9%，方面避免血糖水平控制過(guò)低而出現(xiàn)低血糖， 另一方面避免血糖水平過(guò)高而出現(xiàn)代謝異常及感染。當(dāng)CKD導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短時(shí)，HbAlc檢測(cè)結(jié)果可能被低估。在晚期CKD患者， 使用糖化血清蛋白反映血糖控制水平可能更可靠

6、。應(yīng)監(jiān)測(cè)空腹及餐后血糖以更好地了解血糖控制情況。3口服降糖藥的選擇：口服降糖藥作為臨床最常用的降糖手段，對(duì)于T2DM合并CKD患者的血糖控制具有重要意義。但口服降糖藥種類繁多，各類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)差異顯著，某些CKD患者對(duì)經(jīng)腎排泄藥物或其活性代謝產(chǎn)物的清除減少，因而伴隨著不同程度的低血糖 風(fēng)險(xiǎn)。因此，必須充分了解各種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合患者腎功能情況進(jìn)行個(gè)體化選擇，確保在有效降糖的同時(shí)不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于大多數(shù)藥物，當(dāng)GFR低于60ml/(min -1.73m2)時(shí)需酌情減量或停藥。常用口服降糖藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征及其在T2DM合并CKD人群中應(yīng)用的臨床證據(jù)以及適用人群見(jiàn)圖1及表3L。(

7、1)雙胍類：目前，國(guó)內(nèi)外指南均一致推薦二甲雙胍作為T(mén)2DM控制血糖的一線用藥，其主要藥理作用是通過(guò)減少肝糖輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。二甲雙胍可使HbAlc降低1%2%，并可減輕體重且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)顯示，二甲雙胍可降低肥胖T2DM患者心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。二甲 雙胍直接以原形經(jīng)腎臟排泄， 當(dāng)腎功能損害時(shí)易發(fā)生二甲雙胍與乳酸在體內(nèi)蓄積， 從而增加乳酸性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍用于CKD3a期 患者時(shí)減量，當(dāng)GFR45 ml/(min 1.73m2)停用。(2)磺脲類：為胰島素促泌劑，主要藥理作用是通過(guò)刺激胰島8細(xì)胞釋放胰島素，增加體內(nèi)的胰島素水平而降低血

8、糖?；请孱愃幬锟山档虷bA1c1%2%，是目前國(guó)內(nèi)外指南中推薦的控制T2DM患者高血糖的主要用藥。第一代磺脲類藥物(如氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲)的藥物原型及其活性代謝產(chǎn)物主要依賴腎臟排泄，在CKD患者應(yīng)用時(shí)半衰期延長(zhǎng)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，因此禁用于該類患者，目 前此類藥物在臨床上已基本被淘汰。在第二代磺脲類藥物中，格列本脲的半衰期較長(zhǎng)，其活性代謝產(chǎn)物約50%經(jīng)腎臟排泄，可在CKD患者體內(nèi)積聚，可能引起嚴(yán)重的低血糖，且持續(xù)時(shí)間超過(guò)24h。格列本脲僅可用于CKD 12期的患者；35期禁用。格列關(guān)脲的代謝產(chǎn)物仍有降糖活性，其代謝產(chǎn)物及原型的60%經(jīng)腎臟排泄。格列美脲用于CKD12期患者無(wú)需調(diào)整

9、劑量；3a期減量；3b5期禁用。格列吡嗪和格列齊特的代謝產(chǎn)物均無(wú)降糖活性，雖然主要經(jīng)腎臟排泄，但低血糖風(fēng)險(xiǎn)小于格列本脲和格列美脲。格列吡嗪用于CKD12期患者無(wú)需調(diào)整劑量；3期減量，45期禁用。格列齊特用于CKD12期患者無(wú)需調(diào)整劑量；在3a期減量，3b期用藥經(jīng)驗(yàn)有限，需謹(jǐn) 慎用藥；45期禁用。格列喹酮的代謝產(chǎn)物無(wú)降糖作用且大部分從糞便排泄，僅5%經(jīng)腎臟排泄，受腎功能影響較小，但用于CKD患者的臨床證據(jù)有限，格列喹酮曾用于GFR 1050ml/(min 1.73m2)患者，但試驗(yàn)設(shè)計(jì)不盡完善。格列喹酮可用于CKD13期的患者且無(wú)需調(diào)整劑量；4期用藥經(jīng)驗(yàn)有限，需謹(jǐn)慎用藥；5期禁用。(3)格列奈類

10、： 格列奈類降糖藥為非磺脲類胰島素促泌劑， 主要通過(guò)刺激早相胰島素分泌而降低餐后血糖， 具有吸收快、 起效快和作用時(shí) 間短的特點(diǎn)， 可降低HbA1c0.5%2.0%，其低血糖的風(fēng)險(xiǎn)和程度較磺脲類藥物輕。格列奈類主要代表藥物為那格列奈和瑞格列奈。那格列奈及其代謝產(chǎn)物83%經(jīng)腎臟排泄，隨著腎功能的降低，那格列奈的活性代謝產(chǎn)物水平增加，而瑞格列奈卻未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。瑞格列奈及其代謝產(chǎn)物僅8%經(jīng)腎臟排泄。瑞格列奈工期臨床試驗(yàn)表明，使用瑞格列奈7d后，腎功能正?；颊吲c不同程度CKD患者相比，血藥濃度沒(méi)有明顯差別，提示瑞格列奈在CKD患者體內(nèi)無(wú)蓄積。精品文檔一項(xiàng)入選281例伴或不伴腎功能不全T2DM患者的多中

11、心研究提示， 使用瑞格列奈替換原有降糖治療， 不同程度腎功能不全亞組患者(正 常、輕、中、重、極重腎功能損害)低血糖發(fā)生率均低于2%,且瑞格列奈治療期低血糖發(fā)生率與腎功能損害程度無(wú)關(guān)。瑞格列奈用于CKD15期的患者無(wú)需調(diào)整劑量；如起始用藥，應(yīng)0.5mg起始。那格列奈用于CKD13a期患者時(shí)，無(wú)需調(diào)整劑量；3b4期減量；5期禁用。(4)噻唑烷二酮類：噻唑烷二酮類為胰島素增敏劑,主要通過(guò)增加靶細(xì)胞對(duì)IS而降低血糖,可降低HbAIC 1.0%1.5%。主要代表藥物為吡格列酮和羅格列酮，均經(jīng)肝臟代謝，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。該類藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)是液體潴 留，因而對(duì)于重度心力衰竭患者應(yīng)慎用。此外，絕經(jīng)后婦女

12、服用該類藥物發(fā)生骨折及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此慎用于潛在骨疾病的患 者(如腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良)。吡格列酮用于CKD13a期患者時(shí)，無(wú)需調(diào)整劑量；3b5期患者用藥經(jīng)驗(yàn)有限，需謹(jǐn)慎用藥。羅格列酮因增加 心血管風(fēng)險(xiǎn)的安全性問(wèn)題引起了國(guó)內(nèi)外的警惕，目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已嚴(yán)格限制其使用。(5)僅一糖苷酶抑制劑：a-糖苷酶抑制劑通過(guò)延緩碳水化合物在小腸上段的吸收而降低餐后血糖，適用于飲食結(jié)構(gòu)以碳水化合物為主且餐后血糖升高的患者，可降低HbAIc 0.5%0.8%，不增加體重且有減輕體重的趨勢(shì)。主要代表藥物有阿卡波糖、伏格列波糖等。阿卡波 糖口服后很少部分被吸收，隨著腎功能的降低，阿卡波糖及其代

13、謝產(chǎn)物的血藥濃度顯著增加。阿卡波糖可用于CKD 13期患者；45期禁用。伏格列波糖可用于CKD 13期患者；45期禁用。(6)二肽基肽爭(zhēng)4(DPP -4)抑制劑：DPP -4抑制劑通過(guò)抑制DPP-4而減少胰升糖素樣肽-1(GLP-)在體內(nèi)的失活，從而增加體內(nèi)GLP-的水平。GLP-以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰升血糖素分泌，并能延緩胃排空，通過(guò)中樞性食欲抑制來(lái)減少進(jìn)食量。這一類降糖藥由于上市較晚，缺乏臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，因此用于合并a的患者時(shí)應(yīng)酌情減量。DPP F抑制劑降低HbA1c弱于其他胰島素促泌劑。目前在國(guó)內(nèi)上市的DPP -4抑制劑為西格列汀、沙格列汀、維格列汀和利格列汀。西格列

14、汀用于GF陪50ml/(min1.73m2)的CKD患者時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量；GFR在3050ml/(min 1.73m2)時(shí)減量至50mg，qd；GFR 50ml/(min1.73rfi)的CKD患者時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量，當(dāng)GFR在3049ml/(min 1.73m2)時(shí)減量；CKD45期患者禁用。 維格列汀用于GFR 50ml/(min1.73ri2)的CKD患者時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量， 當(dāng)GFR50ml/(min1.73m2)時(shí)禁用。一項(xiàng)為期52周的隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)評(píng)估了利格列汀的療效及安全性。受試者為既往接受其他降糖藥治療的T2DM患者，GFRwdU-iF.FKflrinhzjeLiiiRrtM.-Hn*% tawnti RTF鼻呂:*出#_XiFU-UE-衲fin-miL巧-T 19. 1QUim才|1 期，四、小結(jié)我國(guó)T2DM合并CKD患者是一個(gè)數(shù)量龐大且不容忽視的人群，患者預(yù)