酪氨酸激酶抑制劑研究進(jìn)展

1、酪氨酸激酶抑制劑研究進(jìn)展【摘要】隨著生命科學(xué)研究的飛速進(jìn)展，惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期的調(diào)、細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)、血管生成以及細(xì)胞與胞外 基質(zhì)的相互作用等各種基本過程正在被逐步闡明。以一些與腫瘤細(xì) 胞分化增殖相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶作為藥物篩選靶點(diǎn)， 發(fā)現(xiàn)選擇性作用于特定靶點(diǎn)的高效、低毒、特異性強(qiáng)的新型抗癌藥 物-酪氨酸激酶抑制劑已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究開發(fā)的重要方 向?！娟P(guān)鍵詞】酪氨酸激酶；酪氨酸激酶抑制劑；腫瘤;蛋白酪氨酸激 酶1酪氨酸激酶抑制劑的發(fā)展ptks抑制劑已成為世界抗腫瘤研究的 熱點(diǎn)領(lǐng)域,國際上各大研究機(jī)構(gòu)，制藥集團(tuán)都非常重視以酪氨酸激 酶為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，包括發(fā)展小分

2、了 ptks抑制劑，ptks的特異性 單克隆抗體以及反義寡核昔酸等。rtks是多結(jié)構(gòu)域的蛋白，其功能 結(jié)構(gòu)域近年來成為藥物設(shè)計(jì)最有前景的靶點(diǎn)。隨著對(duì)蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié) 構(gòu)認(rèn)識(shí)的發(fā)展，已有50多種蛋白激酶的結(jié)構(gòu)被確定，所以必須弄清 楚"atp結(jié)合位點(diǎn)”分子間的相互作用以促進(jìn)藥物的發(fā)展。盡管atp 結(jié)合位點(diǎn)在酪氨酸激酶高度保守，在激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)很小不同允許 發(fā)展高選擇性的抑制劑。在臨床發(fā)現(xiàn)許多小分子與它們靶向激酶的 atp結(jié)合位點(diǎn)的鄰近部位結(jié)合，用它們的部分去模擬結(jié)合atp的腺瞟 吟部分，這種atp的模擬物是功能結(jié)構(gòu)域中底物結(jié)合位點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)抑 制劑，以競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源性毗p的結(jié)合。2受體型酪氨酸激酶的分

3、類及作用細(xì)胞生長因子的受體大多數(shù)含有酪氨酸激酶(tpk)的肽鏈序列，因 此統(tǒng)稱為tpk受體。tpk受體的基本結(jié)構(gòu)相似:細(xì)胞外的一段為糖基 化肽鏈，是與配體結(jié)合的部位(受體)，屮間是疏水性的跨膜區(qū)，胞內(nèi) 的一段為有tpk活性的膜內(nèi)區(qū)。依據(jù)肽鏈序列,tpk受體被分成若干 家族：2. 1 ±皮生長因子受體(egpr)為代表，包括egfr> her2> her3及 her4等,受體由單一肽鏈構(gòu)成，其胞外區(qū)有23個(gè)富含半胱氨酸的區(qū) 域。此類受體的高表達(dá)常見于上皮細(xì)胞腫瘤。2. 2血小板衍生的生長因子受體(pdgfr)家族，包括pdgfr a .pdgfrb ,集落刺激因子-1受體(

4、csf-lr),c-kit等,其胞外區(qū)半胱氨酸規(guī) 則排列，形成若干富含b -片狀結(jié)構(gòu)類似免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)，酶催化 部位有插入片斷。此類受體在腦腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤中常見高表達(dá);23胰島素受體家族，包括胰島素受體、胰島素樣生長因子受體 (igf-r)和胰島素相關(guān)受體(inr)等，其胞外區(qū)含1個(gè)富含半胱氨酸 區(qū)域。在血液細(xì)胞腫瘤中常見此類受體的高表達(dá);tpk受體家族中還 有:纖維細(xì)胞生長因子受體(fgfr)家族,包括有fgfrl> fgfr2> fgfr3. fgfr4和角化細(xì)胞生長因子受體等，此類受體在血管生成方 面起重要作用；3酪氨酸激酶抑制劑的種類3. 1曲妥珠單抗曲妥珠單抗是dn

5、a重組人源化單克隆抗體,1998年 經(jīng)fda批準(zhǔn)用于治療her-2/neu過表達(dá)并對(duì)恿環(huán)類抗生素等耐藥的 轉(zhuǎn)移性乳腺癌(mbc)的治療。her-2/neu過表達(dá)患者的her-2持續(xù)活 化，使tpk活性增加，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長。曲妥珠單抗能與her-2/neu 受體結(jié)合，干擾其口身磷酸化，從而實(shí)現(xiàn)拮抗整個(gè)her-2網(wǎng)絡(luò)的生長 信號(hào)傳遞，顯著下調(diào)her-2/neu基因表達(dá);加速her-2蛋白受體的內(nèi) 化和降解；增強(qiáng)免疫細(xì)胞攻擊和殺傷腫瘤靶細(xì)胞;卜'調(diào)血管內(nèi)皮生 長因了和其它血管生長因了的活性，恢復(fù)e-鈣粘連素的表達(dá)水平， 遏制腫瘤轉(zhuǎn)移。3. 2甲磺酸伊馬替尼甲磺酸伊馬替尼能特異性抑制bcr-

6、abl陽性細(xì) 胞tpk的活性，導(dǎo)致細(xì)胞生長停滯死亡。正常細(xì)胞包括造血細(xì)胞不 表達(dá)bcr-abl融合蛋白，故不與甲磺酸伊馬替尼結(jié)合或結(jié)合很少，因 此對(duì)正常細(xì)胞的增殖生長和正常祖細(xì)胞的體外集落綸成沒有抑制。3. 3吉非替尼吉非替尼是一種苯胺唾1【坐i麻類化合物，可競(jìng)爭(zhēng) egfr-tk催化區(qū)域上mg2+-atp結(jié)合位點(diǎn)，屬于表生長因了受體抑制 劑。它選擇性抑制her/erbb受體，還可抑制有絲分裂原活化蛋白激 酶(mapk)的活化，可使血管內(nèi)皮生長因子、中性成纖維生長因子和 tgf q減少,并抑制血管綸成。在對(duì)人體實(shí)驗(yàn)性腫瘤移植物的研究中, 可使腫瘤生長速度減慢、生長停滯及顯著縮小。4存在的問題到目

7、前為止，臨床上使用的大多數(shù)抗癌藥物為細(xì)胞毒制劑，這類 藥物有著不可避免的缺點(diǎn)，如低選擇性、毒副作用強(qiáng)和易產(chǎn)生抗藥 性等。5展望未來隨著生命科學(xué)研究的迅速進(jìn)展，以ptks為靶點(diǎn)的新藥的研發(fā)迅 速,而herceptin和gleevec的上市可謂是針對(duì)腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分 子靶向治療的成功范例，它們高效、低毒的特點(diǎn)，是對(duì)以特定蛋白為 靶點(diǎn)，尤其是以ptks為靶點(diǎn)的新藥研發(fā)思路的強(qiáng)有力的肯定，極大 推動(dòng)了以ptks為靶點(diǎn)的新藥研發(fā)。目前已被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床腫瘤 治療的3種酪氨酸激酶抑制劑。它們的成功鼓舞了研究者們?nèi)パ芯?針對(duì)實(shí)體瘤大量小分子抑制劑、單克隆抗體和其它的靶向藥物。在 不久的將來酪氨酸激酶抑制劑將成為早期腫瘤標(biāo)準(zhǔn)的治療。它們將 對(duì)手術(shù)和化療后的微小殘余病灶有很好的治療效果。研究顯示它們 對(duì)治療癌癥前期損害及其他化療耐藥的情況下也可能有令人鼓舞 的效果。參考文獻(xiàn)1 鮑健,陳振東新型腫瘤治療藥物一酪氨酸激酶抑制劑安徽 醫(yī)藥，2004. 82 夏洪平，楊惠玲酪氨酸激酶抑制劑在腫瘤治療中的研究進(jìn)展. 中山大學(xué)研究生學(xué)刊（