論溶出度試驗對服固體制劑的重要意義

1、謝沐風(fēng)謝沐風(fēng) 上海市食品藥品檢驗所上海市食品藥品檢驗所 對仿制藥研發(fā)對仿制藥研發(fā)“兩座大山兩座大山”的深入解析（溶出度部的深入解析（溶出度部分）分） 請大家將手機(jī)調(diào)至請大家將手機(jī)調(diào)至“振動振動”檔！檔！( (包括鬧鐘、叫醒、工作包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會等安排、約會等) ) 謝謝您的配合！謝謝您的配合！工工 作作 簡簡 歷歷 1998年年至今至今 在本所化藥室工作在本所化藥室工作 經(jīng)歷了經(jīng)歷了“1998年年2002年強(qiáng)仿期年強(qiáng)仿期”和和“20032006仿制藥瘋狂仿制藥瘋狂期期” 具有豐富的一線工作經(jīng)驗，深諳行業(yè)現(xiàn)狀！具有豐富的一線工作經(jīng)驗，深諳行業(yè)現(xiàn)狀！ 2003年年8月月 2004年年

2、2月月 赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相當(dāng)于我國中赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相當(dāng)于我國中檢所化藥室）進(jìn)修，其時檢所化藥室）進(jìn)修，其時恰逢恰逢該國該國藥品品質(zhì)再評價工程藥品品質(zhì)再評價工程如火如荼開展如火如荼開展，師從該項工程技術(shù)負(fù)責(zé)人，全面系統(tǒng)地學(xué)習(xí)，師從該項工程技術(shù)負(fù)責(zé)人，全面系統(tǒng)地學(xué)習(xí)了溶出度理念與技術(shù)。同時，還翻閱了大量日本仿制藥與創(chuàng)了溶出度理念與技術(shù)。同時，還翻閱了大量日本仿制藥與創(chuàng)新藥申報資料，掌握了技術(shù)審評要點與評價指標(biāo)。新藥申報資料，掌握了技術(shù)審評要點與評價指標(biāo)。 回國后撰寫發(fā)表了多篇溶出度與有關(guān)物質(zhì)文章，引起業(yè)回國后撰寫發(fā)表了多篇溶出度與有關(guān)物質(zhì)文章，引起業(yè)內(nèi)

3、矚目與同仁共鳴。內(nèi)矚目與同仁共鳴。 2009年伊始、在國內(nèi)知名藥學(xué)網(wǎng)站年伊始、在國內(nèi)知名藥學(xué)網(wǎng)站 丁香園丁香園“藥物制藥物制劑版劑版”創(chuàng)立創(chuàng)立“溶出度研究溶出度研究”子版。子版。 作為專家參與了作為專家參與了“全國評價性抽驗工作全國評價性抽驗工作”，指導(dǎo)各省級，指導(dǎo)各省級藥檢所開展藥檢所開展“如何采用體外多條溶出曲線評價口服固體制劑如何采用體外多條溶出曲線評價口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)內(nèi)在品質(zhì)”。學(xué)以致用、結(jié)果喜人！。學(xué)以致用、結(jié)果喜人！ 作為藥審中心專家，翻譯了作為藥審中心專家，翻譯了日本橙皮書日本橙皮書。 已已作為專家參與到作為專家參與到國家仿制藥一致性評價工程國家仿制藥一致性評價工程中，中，負(fù)

4、責(zé)起草負(fù)責(zé)起草實施綱要實施綱要與與如何測得原研品多條特征溶出曲如何測得原研品多條特征溶出曲線指導(dǎo)原則線指導(dǎo)原則，大幕即將拉開！，大幕即將拉開！本本 人人 體體 會會 工作中一定要注重思考，帶著問題去學(xué)習(xí)、有的放工作中一定要注重思考，帶著問題去學(xué)習(xí)、有的放矢地去攻讀，多查文獻(xiàn)、多領(lǐng)會，日積月累、潛移默矢地去攻讀，多查文獻(xiàn)、多領(lǐng)會，日積月累、潛移默化之中就會水到渠成、瓜熟蒂落！化之中就會水到渠成、瓜熟蒂落！ 思維要開放、活躍，不要固步自封、按部就班，因思維要開放、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守舊。循守舊。 研發(fā)人員的思路與方向研發(fā)人員的思路與方向極為重要。大量的交流令我極為重要。大量的交流令

5、我深感：由于方向性錯誤、固有概念性錯誤、固有思維深感：由于方向性錯誤、固有概念性錯誤、固有思維的局限，導(dǎo)致許多人力、物力、財力與時間的浪費！的局限，導(dǎo)致許多人力、物力、財力與時間的浪費！ 我們已經(jīng)走得太遠(yuǎn)，以至于忘記了為我們已經(jīng)走得太遠(yuǎn)，以至于忘記了為什么而出發(fā)。什么而出發(fā)。 黎巴嫩著名詩人紀(jì)伯倫黎巴嫩著名詩人紀(jì)伯倫（18831931）工工 作作 感感 悟悟十分榮幸有這樣一個機(jī)會十分榮幸有這樣一個機(jī)會與在座的各位同仁交流、研討！與在座的各位同仁交流、研討！ 寄望大家在這寄望大家在這半天時間里，多半天時間里，多思考、多提問！思考、多提問！目前國內(nèi)用藥現(xiàn)狀目前國內(nèi)用藥現(xiàn)狀 某些固體制劑國產(chǎn)藥與進(jìn)口

6、原研藥相比、臨床療效相距某些固體制劑國產(chǎn)藥與進(jìn)口原研藥相比、臨床療效相距甚遠(yuǎn)、價格也相差懸殊！甚遠(yuǎn)、價格也相差懸殊！ 為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號，病人服用后也會有不同療效？不同批號，病人服用后也會有不同療效？ 大量低水平的仿制藥存在，惡性、低價競爭！大量低水平的仿制藥存在，惡性、低價競爭！國產(chǎn)制劑國產(chǎn)制劑（包括固體制劑）出路何在？（包括固體制劑）出路何在？ 液體制劑的濫用！液體制劑的濫用！ 不遠(yuǎn)將來、勢必會回歸正途不遠(yuǎn)將來、勢必會回歸正途 固體制劑為主！固體制劑為主！挪威人?，斉餐税，敻窭锷诟窭锷谥袊請笾袊?/p>

7、報撰文，撰文，講述自己在中國的經(jīng)歷講述自己在中國的經(jīng)歷： 我生病了，被人帶到醫(yī)院以便打點滴。打點滴？我生病了，被人帶到醫(yī)院以便打點滴。打點滴？在挪威，只有快要死去的病人才打點滴；而在中國，在挪威，只有快要死去的病人才打點滴；而在中國，得個感冒都要打點滴，還不止得個感冒都要打點滴，還不止1瓶液體，而是瓶液體，而是5瓶以瓶以上。上。對固體制劑的關(guān)注點與著眼點：對固體制劑的關(guān)注點與著眼點： 療效才是硬道理療效才是硬道理 即生物利用度即生物利用度 ！客觀看待安全性！客觀看待安全性 ！對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項指標(biāo)的深入剖析對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項指標(biāo)的深入剖析 含量（均勻度）沒有任何技術(shù)含量。含量（均勻度）沒有任何技術(shù)

8、含量。 深入講述制劑生產(chǎn)過程深入講述制劑生產(chǎn)過程 僅是將一物件使成僅是將一物件使成均勻狀后按照一定規(guī)格制作而已。均勻狀后按照一定規(guī)格制作而已。 闡述含量與生物利用度幾近無關(guān)的根據(jù)所在。闡述含量與生物利用度幾近無關(guān)的根據(jù)所在。 一定牢固樹立一定牢固樹立“吃藥不是吃含量、而是吃生物吃藥不是吃含量、而是吃生物利用度利用度”的科學(xué)理念！的科學(xué)理念！對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項指標(biāo)的深入剖析對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項指標(biāo)的深入剖析 有關(guān)物質(zhì)與毒副作用的關(guān)系有關(guān)物質(zhì)與毒副作用的關(guān)系 能夠建立起準(zhǔn)確測定雜質(zhì)的檢驗方法固然重要，能夠建立起準(zhǔn)確測定雜質(zhì)的檢驗方法固然重要，但與主藥在體內(nèi)吸收的重要性相比就顯得無足輕重但與主藥在體內(nèi)吸收

9、的重要性相比就顯得無足輕重了。因為如果主藥尚無有效吸收、主體吸收，即便了。因為如果主藥尚無有效吸收、主體吸收，即便有有12%雜質(zhì)存在也無關(guān)痛癢了！除非一些明確的、雜質(zhì)存在也無關(guān)痛癢了！除非一些明確的、毒性較強(qiáng)的雜質(zhì)。毒性較強(qiáng)的雜質(zhì)。 毒副作用的引起往往由低劣輔料所致！毒副作用的引起往往由低劣輔料所致！只有溶出度只有溶出度/釋放度才是釋放度才是 這里所指的溶出度這里所指的溶出度/釋放度是指：釋放度是指：在多在多ph值溶值溶出介質(zhì)中溶出曲線出介質(zhì)中溶出曲線的測定，絕非一個介質(zhì)、一個時的測定，絕非一個介質(zhì)、一個時間點、一個限度的測定！間點、一個限度的測定！ 該測定已成為該測定已成為“剖析剖析”和和“

10、肢解肢解”原研固體制原研固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；劑內(nèi)在品質(zhì)一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象表象”、“映射映射”與與“載體載體”?！肮腆w制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在”！溶出度核心理念溶出度核心理念 多條溶出曲線是多條溶出曲線是 口服固體制劑的口服固體制劑的 “指紋圖譜指紋圖譜”！ “多條溶出多條溶出/釋放曲線的測定釋放曲線的測定”(1) 可用于評價不同來源同一制劑內(nèi)在品質(zhì)差距，從而可用于評價不同來源同一制劑內(nèi)在品質(zhì)差距，從而為彼此間臨床療效差距提供佐證，為彼此

11、間臨床療效差距提供佐證，國家評價性抽驗就采國家評價性抽驗就采用了該理念（效仿日本作法）。用了該理念（效仿日本作法）。(2) 可用于固體制劑藥物研發(fā)與質(zhì)量評價。可用于固體制劑藥物研發(fā)與質(zhì)量評價。(3) 可用于生物等效性試驗的前期預(yù)測?？捎糜谏锏刃栽囼灥那捌陬A(yù)測。(4) 可用于各類變更的評價?？捎糜诟黝愖兏脑u價。(5) 可用于與口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)相關(guān)的所有環(huán)節(jié)?？捎糜谂c口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)相關(guān)的所有環(huán)節(jié)。 a 藥廠 / 原研制劑療效差b 藥廠 / 仿制制劑療效好制藥行業(yè)作制藥行業(yè)作為高科技行為高科技行業(yè)的體現(xiàn)在業(yè)的體現(xiàn)在哪里？哪里？兩者兩者為什么會有差異為什么會有差異?兩者血藥濃度為什么不

12、一兩者血藥濃度為什么不一致致?仿制藥仿制藥研發(fā)的研發(fā)的瓶頸在瓶頸在哪里？哪里？藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)在藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)在 一個高品質(zhì)藥品一個高品質(zhì)藥品（如原研制劑），（如原研制劑），患有該疾病患有該疾病的任何人群服用都會有一定的療效和作用，即有的任何人群服用都會有一定的療效和作用，即有效性廣。效性廣。 一個低品質(zhì)藥品一個低品質(zhì)藥品（如仿制制劑），（如仿制制劑），可能只會對可能只會對患有該疾病的某一部分人群有效（如體內(nèi)環(huán)境正患有該疾病的某一部分人群有效（如體內(nèi)環(huán)境正常者），而對另一部分病人療效甚微（如胃酸缺常者），而對另一部分病人療效甚微（如胃酸缺乏者、年老體弱者），即有效性低。乏者、年老

13、體弱者），即有效性低。體外溶出度試驗體外溶出度試驗體內(nèi)消化道體內(nèi)消化道固體制劑固體制劑固體制劑固體制劑 生物利用度與體外溶出度試驗的相生物利用度與體外溶出度試驗的相關(guān)性，這一點已被人們所知！關(guān)性，這一點已被人們所知！療療 效效 的的 優(yōu)優(yōu) 劣劣體內(nèi)生物利用度的差異體內(nèi)生物利用度的差異體外溶出曲線的不同體外溶出曲線的不同制制劑劑的的優(yōu)優(yōu)劣劣關(guān)鍵、核心關(guān)鍵、核心如何將原料制成（固體）制劑如何將原料制成（固體）制劑即如何科學(xué)、有效地進(jìn)行即如何科學(xué)、有效地進(jìn)行制劑工藝制劑工藝/處方處方/輔料的篩選輔料的篩選主要評價：溶出度試驗主要評價：溶出度試驗溶出度試驗的重要意義溶出度試驗的重要意義消化道table

14、t頭部頭部到達(dá)作用部位心臟崩解溶 液溶出進(jìn)入血液循環(huán) 環(huán)境（用環(huán)境（用ph 值表達(dá)）值表達(dá)） 蠕動強(qiáng)度（雖年齡增長、減弱）蠕動強(qiáng)度（雖年齡增長、減弱） 人體消化道人體消化道中最為關(guān)鍵的兩個參數(shù)中最為關(guān)鍵的兩個參數(shù)人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍 消化道各器官消化道各器官變化范圍變化范圍胃胃 ph1.2 - 7.6 表面張力表面張力 (dyne/cm2)35 - 50 胃液體積胃液體積 (ml)5 - 200十二指腸十二指腸 ph3.1 - 6.7 收縮壓收縮壓 (mmhg)3 - 30小腸小腸 ph5.2 - 6.0膽汁酸膽汁酸(mm)0 - 17 液體流速液體流速 (

15、ml/min)0 - 2胃酸隨年齡變化統(tǒng)計表胃酸隨年齡變化統(tǒng)計表（日本學(xué)者（日本學(xué)者2001年發(fā)表的統(tǒng)計數(shù)據(jù)）年發(fā)表的統(tǒng)計數(shù)據(jù)）02040608010203040506070年年 齡齡胃酸缺乏者的比例胃酸缺乏者的比例 (%)19841989-19941995-1999 從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關(guān)的。吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關(guān)的。 優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下（即（即ph值的值的寬范圍內(nèi)）寬范圍內(nèi)）都有一定的崩解、溶出，即對任何都有一定的崩解、溶出，即對任何人群均有較高的生物利

16、用度。人群均有較高的生物利用度。 劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下（如胃劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會很差，生物利體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會很差，生物利用度也就很低。用度也就很低。l 如果某制劑，僅在如果某制劑，僅在ph 1.2條件下體外溶條件下體外溶出較好，在出較好，在ph 6.8條件下體外溶出較差，結(jié)條件下體外溶出較差，結(jié)果也許只能保證對于胃酸正常的患者吸收良果也許只能保證對于胃酸正常的患者吸收良好，而對胃酸缺乏的患者可能就會很差了。好，而對胃酸缺乏的患者可能就會很差了。溶

17、出度試驗裝置溶出度試驗裝置/轉(zhuǎn)速與消化道蠕動的關(guān)系轉(zhuǎn)速與消化道蠕動的關(guān)系 一個優(yōu)質(zhì)藥品，在采用一定的裝置與轉(zhuǎn)速條件一個優(yōu)質(zhì)藥品，在采用一定的裝置與轉(zhuǎn)速條件下下（通常認(rèn)為槳板法（通常認(rèn)為槳板法/50轉(zhuǎn)最接近中老人人群），轉(zhuǎn)最接近中老人人群），應(yīng)在應(yīng)在ph值的寬范圍內(nèi)值的寬范圍內(nèi)（即多種溶出介質(zhì)中）（即多種溶出介質(zhì)中）盡可盡可能均有一定溶出與釋放，這樣就可保證該藥品用能均有一定溶出與釋放，這樣就可保證該藥品用于人體時，可在各種體內(nèi)環(huán)境下，對任何體質(zhì)患于人體時，可在各種體內(nèi)環(huán)境下，對任何體質(zhì)患者均有一定療效！者均有一定療效！ 溶出度試驗中的溶出度試驗中的“轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)速”與生物利用度的相關(guān)性與生物利用度的

18、相關(guān)性槳板法槳板法 100轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)槳板法槳板法 50轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)0500100015000246810time (h)conc (ng/ml)020406080100024681012time (h)% dissolveda藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品b藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品020406080100024681012time (h)% dissolved身體機(jī)能良好者體內(nèi)身體機(jī)能良好者體內(nèi)02004006008000246810time (h)conc. (ng/ml)身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)相相 關(guān)關(guān)不相關(guān)不相關(guān)相相 關(guān)關(guān)100 轉(zhuǎn)0204060801000102030time (min)% dissolve

19、dab50 轉(zhuǎn)0204060801000102030time (min)% dissolvedab0.00.51.01.52.02.502468time (h)concentration (ug/ml)capsule acapsule b具體實例：具體實例：兩兩吲哚美辛膠囊吲哚美辛膠囊溶出度溶出度與生物利用度的相關(guān)性與生物利用度的相關(guān)性不相關(guān)不相關(guān)相相 關(guān)關(guān)在身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)在身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)02461000246中年婦女中年婦女0.6a藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品 b藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品05002460.20.400246time (h)老年患者老年患者02460246年輕小伙年輕小伙不同制劑的溶出度試

20、驗曲線與不同制劑的溶出度試驗曲線與不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系 引申至轉(zhuǎn)速比較引申至轉(zhuǎn)速比較溶溶出出度度試試 驗驗不同不同患者患者體內(nèi)體內(nèi)生物生物利用利用度度槳板法、槳板法、50轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)槳板法、槳板法、75轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)槳板法、槳板法、100轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)彼此間就不相關(guān)了！彼此間就不相關(guān)了！l 由此可見，溶出度（釋放度）研究一定要由此可見，溶出度（釋放度）研究一定要全面、即多全面、即多ph值溶出曲線的測定。值溶出曲線的測定。l 機(jī)械參數(shù)的選擇一定要具有區(qū)分力。如設(shè)機(jī)械參數(shù)的選擇一定要具有區(qū)分力。如設(shè)定得寬松定得寬松（如槳板法（如槳板法/100轉(zhuǎn)、加高濃度表面活轉(zhuǎn)、加高濃度表面活性劑、甚至有

21、機(jī)溶劑），性劑、甚至有機(jī)溶劑），則于體內(nèi)的評價可能則于體內(nèi)的評價可能就會失去意義，建立不起體內(nèi)外相關(guān)性，也無就會失去意義，建立不起體內(nèi)外相關(guān)性，也無法評價生物等效性了！法評價生物等效性了！ 對于仿制藥、對于仿制藥、為提高生物等效性試驗的成功為提高生物等效性試驗的成功 率、率、如何確定體外溶出度試驗條件與參數(shù)呢？如何確定體外溶出度試驗條件與參數(shù)呢？ 如無原研緩控釋制劑、不建議自行開發(fā)！且該如無原研緩控釋制劑、不建議自行開發(fā)！且該 原研品最好為原研品最好為ich組織內(nèi)國家出品。組織內(nèi)國家出品。至關(guān)重要至關(guān)重要溶出度溶出度/釋放度應(yīng)用（一）：釋放度應(yīng)用（一）： 對于仿制藥的研發(fā)對于仿制藥的研發(fā) 如何

22、提高如何提高be試驗成功率？試驗成功率？ 不可能試驗一個處方、進(jìn)行一次生物等效性試驗！不可能試驗一個處方、進(jìn)行一次生物等效性試驗！ 體內(nèi)外相關(guān)性理解體內(nèi)外相關(guān)性理解()： 體外一致體外一致 體內(nèi)多數(shù)一致、體內(nèi)多數(shù)一致、be試驗成功率高！試驗成功率高！ 何謂何謂“體外一致體外一致”？均能夠具有相似均能夠具有相似的溶出曲線的溶出曲線生物等效生物等效大多數(shù)藥物大多數(shù)藥物極少數(shù)藥物極少數(shù)藥物生物不等效生物不等效體外溶出度試驗，在各種溶體外溶出度試驗，在各種溶出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的溶出度出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的溶出度條件下條件下（低轉(zhuǎn)速）（低轉(zhuǎn)速）生物等效性試驗生物等效性試驗 這樣就大大提高了生物等效性這樣就大大

23、提高了生物等效性(be)試驗的試驗的成功率！成功率！但并不能替代但并不能替代be試驗！試驗！生物利用度生物利用度體外多條溶出曲線體外多條溶出曲線處方處方/輔料輔料/制劑工藝制劑工藝原研藥原研藥 生物利用度生物利用度體外多條溶出曲線體外多條溶出曲線處方處方/輔料輔料/制劑工藝制劑工藝仿制藥仿制藥相同相同相同相同不同不同90%企業(yè)界的使命企業(yè)界的使命仿制藥研發(fā)的必由之路仿制藥研發(fā)的必由之路 “殊途同歸殊途同歸”仿制藥研發(fā)的仿制藥研發(fā)的“瓶頸瓶頸” 即工藝放大即工藝放大!具體到：具體到： 首先測定原研品的多條溶出曲線首先測定原研品的多條溶出曲線 仿制藥研發(fā)進(jìn)程：仿制藥研發(fā)進(jìn)程：小試小試 中試中試 放

24、大放大 以上每一步驟樣品的多條曲線均應(yīng)與原研以上每一步驟樣品的多條曲線均應(yīng)與原研品一致，直至放大生產(chǎn)到一定規(guī)模、連續(xù)三品一致，直至放大生產(chǎn)到一定規(guī)模、連續(xù)三批（每批批（每批10萬片或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的萬片或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10），即宣告），即宣告“仿制成功仿制成功”！ph = 1.0ph = 4.0ph = 7.00204060801000204060801000204060801000204060time (min)0.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80246time (h)ab溶出曲線溶出曲線體內(nèi)血藥濃度體內(nèi)血藥濃度abab日本仿

25、制藥申報要求，體外至少四條溶出曲線與原研制日本仿制藥申報要求，體外至少四條溶出曲線與原研制劑一致，方可申報。并根據(jù)藥物特性，如劑一致，方可申報。并根據(jù)藥物特性，如be試驗需分別進(jìn)試驗需分別進(jìn)行行“進(jìn)食進(jìn)食”和和“禁食禁食”兩種狀態(tài)，則體外溶出研究還需針兩種狀態(tài)，則體外溶出研究還需針對性進(jìn)行加消化酶溶出介質(zhì)中的比對試驗。對性進(jìn)行加消化酶溶出介質(zhì)中的比對試驗。 世界衛(wèi)生組織、美國與歐盟要求皆雷同日本。世界衛(wèi)生組織、美國與歐盟要求皆雷同日本。 我國新藥審評中心我國新藥審評中心2010年年9月發(fā)布了月發(fā)布了“關(guān)于仿制藥關(guān)于仿制藥通用通用技術(shù)文件技術(shù)文件（簡稱（簡稱:ctd）申報資料提交要求征求意見的通

26、）申報資料提交要求征求意見的通知知”，其中明確規(guī)定，其中明確規(guī)定“需進(jìn)行多溶出介質(zhì)中的比對研究需進(jìn)行多溶出介質(zhì)中的比對研究”?。▽Σ黄?！正是（對不起！正是）各國對仿制藥申報要求各國對仿制藥申報要求 大量研發(fā)案例表明：未能做到多條溶出曲線一致，大量研發(fā)案例表明：未能做到多條溶出曲線一致，就冒然進(jìn)行生物等效性試驗導(dǎo)致失敗的案例，可謂比就冒然進(jìn)行生物等效性試驗導(dǎo)致失敗的案例，可謂比比皆是！比皆是！ 就目前的科技手段而言，這是口服固體制劑仿制藥就目前的科技手段而言，這是口服固體制劑仿制藥研發(fā)的必由之路！研發(fā)的必由之路！ 制劑人員的工作就是不斷調(diào)整自制品的多條溶出曲制劑人員的工作就是不斷調(diào)整自制品的多條

27、溶出曲線，使其盡可能與原研品一致。因為只有這種線，使其盡可能與原研品一致。因為只有這種“微觀微觀上的一致性上的一致性”才能證明才能證明“內(nèi)在品質(zhì)的一致性內(nèi)在品質(zhì)的一致性”！請不要懷疑：體外多條溶出曲線請不要懷疑：體外多條溶出曲線一致性的重要性一致性的重要性!仿制藥藥學(xué)研究主要信息匯總表仿制藥藥學(xué)研究主要信息匯總表中寫到：中寫到： 需提供自研產(chǎn)品與已上市對照藥品在處方開發(fā)過程中進(jìn)需提供自研產(chǎn)品與已上市對照藥品在處方開發(fā)過程中進(jìn)行的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果，例如：行的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果，例如：(1) 口服固體制劑溶出度：口服固體制劑溶出度：樣品批號、對照藥品批號和生產(chǎn)樣品批號、對照藥品批號和生產(chǎn)廠；

28、溶出條件，取樣點；說明自研產(chǎn)品與對照藥品在不同廠；溶出條件，取樣點；說明自研產(chǎn)品與對照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果，推薦采用溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果，推薦采用f2相似因子相似因子比較方式。比較方式。(2) 有關(guān)物質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)：樣品批號、對照藥品批號和生產(chǎn)廠；測定及樣品批號、對照藥品批號和生產(chǎn)廠；測定及計算方法；比較結(jié)果。計算方法；比較結(jié)果。國家新藥審評中心國家新藥審評中心2011年年4月月12日最新發(fā)布日最新發(fā)布 體外不一致體外不一致 體內(nèi)多數(shù)不一致、體內(nèi)多數(shù)不一致、 be試驗成功率低！試驗成功率低！ 日本藥品品質(zhì)再評價工程日本藥品品質(zhì)再評價工程就是充分利用了該點。就是充

29、分利用了該點。 再評價時，由于無法再進(jìn)行大量再評價時，由于無法再進(jìn)行大量“be試驗試驗”，故只，故只好采用體外溶出曲線比對方法。給予仿制藥廠一定時間、好采用體外溶出曲線比對方法。給予仿制藥廠一定時間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研品一致！更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研品一致！體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解()ph 7溶出度溶出度ph 10204060801000204060.0204060801000204060time (min)02460510152025time (h)02460510152025胃酸正?；颊呶杆嵴；颊哳A(yù)測體內(nèi)血藥濃度預(yù)測體內(nèi)血藥濃度實測體內(nèi)血

30、藥濃度實測體內(nèi)血藥濃度胃酸缺乏患者胃酸缺乏患者不同廠家生產(chǎn)的不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片甲硝唑片體外溶出度與體內(nèi)學(xué)藥濃度的相關(guān)性體外溶出度與體內(nèi)學(xué)藥濃度的相關(guān)性a藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品b藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品01234567010203040time (h)01234567010203040time (h)年年 輕輕 人人老老 年年 人人ph 1.2兩不同藥廠生產(chǎn)的兩不同藥廠生產(chǎn)的地西泮片地西泮片體外溶出度試驗與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性體外溶出度試驗與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性020406080010% dissolvedph 4.60204060time (min)ab胃酸缺乏者胃酸缺乏者胃酸正常者胃酸正常者05010

31、01502002503003500246time (min)concentration (ng/ml)0246time (min)time (min)ab 我國從我國從2008年起開始實施年起開始實施“國家評價性抽驗國家評價性抽驗” 背景背景 按目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗幾乎皆合格，而臨床療效差按目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗幾乎皆合格，而臨床療效差異顯著。力爭通過異顯著。力爭通過“探索性研究探索性研究”，找到某種體外，找到某種體外檢測指標(biāo)上的差距，從而為臨床療效差距提供佐證！檢測指標(biāo)上的差距，從而為臨床療效差距提供佐證！ 結(jié)果結(jié)果 難溶性藥物口服固體制劑與緩控釋制劑，體外多難溶性藥物口服固體制劑與緩控釋制劑，體外多

32、條溶出曲線與原研品皆一致的幾乎沒有，相當(dāng)一部條溶出曲線與原研品皆一致的幾乎沒有，相當(dāng)一部分品種多條溶出曲線皆相差甚遠(yuǎn)！建立起體內(nèi)外相分品種多條溶出曲線皆相差甚遠(yuǎn)！建立起體內(nèi)外相關(guān)性！也可作為質(zhì)量評價指標(biāo)關(guān)性！也可作為質(zhì)量評價指標(biāo)!以下五類制劑值得商榷以下五類制劑值得商榷 難溶性藥物制劑難溶性藥物制劑 緩控釋制劑緩控釋制劑 腸溶制劑腸溶制劑 ph值依賴型制劑值依賴型制劑 治療窗狹窄藥物制劑治療窗狹窄藥物制劑2009年國家評價性抽驗結(jié)果啟示年國家評價性抽驗結(jié)果啟示(一一)原研品原研品3個批號個批號 完美制劑的完美表達(dá)！完美制劑的完美表達(dá)！2009年國家評價性抽驗結(jié)果啟示年國家評價性抽驗結(jié)果啟示(一

33、一)國內(nèi)五家企業(yè)產(chǎn)品國內(nèi)五家企業(yè)產(chǎn)品4條溶出曲線！條溶出曲線！2009年國家評價性抽驗結(jié)果啟示年國家評價性抽驗結(jié)果啟示(一一)國內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品國內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品4條溶出曲線！條溶出曲線！ 日本規(guī)定：日本規(guī)定：如不一致、如不一致、be試驗受試者必試驗受試者必須酌情進(jìn)行針對性選??！須酌情進(jìn)行針對性選??！ 故日本故日本橙皮書橙皮書中，在已結(jié)束的中，在已結(jié)束的586個個品種中、約有品種中、約有10個品種為兩套溶出曲線。個品種為兩套溶出曲線。體外溶出曲線比對研究的人性化規(guī)定體外溶出曲線比對研究的人性化規(guī)定使用該藥品的患使用該藥品的患者是特定人群嗎者是特定人群嗎?溶溶 出出 度度 試試 驗驗是是普通受普

34、通受試者試者是是胃酸缺乏受試者胃酸缺乏受試者否否體體 內(nèi)內(nèi) 研研 究究針對性受試者針對性受試者否否是是 在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，溶出曲線均一致嗎溶出曲線均一致嗎?否否在中性介質(zhì)條件下在中性介質(zhì)條件下溶出曲線一致嗎？溶出曲線一致嗎？ 體內(nèi)一致、即體內(nèi)一致、即be試驗成功試驗成功 并不意味著仿制制并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。 因因be試驗是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、試驗是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、這也是這也是be試驗的局限性所在！試驗的局限性所在！ 而原研制劑在臨床階段經(jīng)過大量病例驗證。而原研制劑在臨床階段經(jīng)過大量

35、病例驗證。體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解() 只有通過對體外溶出度（釋放度）的嚴(yán)格只有通過對體外溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，才能盡可能地增加在年老患者、在體要求，才能盡可能地增加在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率！質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率！ 以上這一觀點彌補(bǔ)了以上這一觀點彌補(bǔ)了“生物等效性試驗的生物等效性試驗的局限與不足局限與不足”！對溶出度試驗嚴(yán)格要求的意義對溶出度試驗嚴(yán)格要求的意義體內(nèi)不一致、即體內(nèi)不一致、即be試驗失敗試驗失敗 則肯定會在體外某則肯定會在體外某個溶出度條件下呈現(xiàn)顯著性差異，關(guān)鍵就看體外個溶出度條件下呈現(xiàn)顯著性差異，關(guān)鍵就看體外溶出度研究

36、的深度了。溶出度研究的深度了。(1)已幫助眾多企業(yè)尋找到這種差異；已幫助眾多企業(yè)尋找到這種差異；(2)越來越多的企業(yè)開始進(jìn)行二次開發(fā)；越來越多的企業(yè)開始進(jìn)行二次開發(fā)；(3)介紹自介紹自2008年始年始“國家評價性抽驗國家評價性抽驗”結(jié)果；結(jié)果；體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解() v 原則上從市場上購買來不同時間點的不同批號，分別測原則上從市場上購買來不同時間點的不同批號，分別測定，觀測溶出曲線波動情況。酌情審定定，觀測溶出曲線波動情況。酌情審定（著重講述）（著重講述）。 v 生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)規(guī)模10萬單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的萬單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10 （這就是仿制藥研發(fā)瓶頸、

37、高科技的體現(xiàn)！著重講述）。（這就是仿制藥研發(fā)瓶頸、高科技的體現(xiàn)！著重講述）。v 含量與參比制劑的差值應(yīng)在含量與參比制劑的差值應(yīng)在5%以內(nèi)。以內(nèi)。 理論上個測定理論上個測定12個單位，現(xiàn)實情況測定個單位，現(xiàn)實情況測定6個單位即可，甚個單位即可，甚至可以更少至可以更少（預(yù)試驗時）（預(yù)試驗時）！ 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟v 至少至少四種溶出介質(zhì)：四種溶出介質(zhì)：【普通制劑普通制劑】(1)酸性藥物酸性藥物 ph值分別為值分別為1.2、5.56.5、6.87.5和水；和水；(2)中中/堿性藥物和包衣制劑堿性藥物和包衣制劑 ph值分別為值分別為1.2、3.05

38、.0、6.8和水；和水；(3)難溶性藥物制劑難溶性藥物制劑 ph值分別為值分別為1.2、4.04.5、6.8和水；和水；(4)腸溶制劑腸溶制劑 ph值分別為值分別為1.2、6.0、6.8和水；和水；【緩緩/控釋制劑控釋制劑】 ph值分別為值分別為1.2、3.05.0、6.87.5和水。和水。與美國作法有所不同：美國統(tǒng)一采用與美國作法有所不同：美國統(tǒng)一采用1.0、4.5、6.8和水。和水。 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟v 以上以上ph值的選擇依據(jù)：值的選擇依據(jù)：(1) 以以pka值值3.0為界判斷酸堿性為界判斷酸堿性 。(2) “溶解度溶解度-ph值曲

39、線值曲線”繪制繪制（極其簡單、又極為重要）（極其簡單、又極為重要）。其上陡峭變化的其上陡峭變化的ph值應(yīng)作為第值應(yīng)作為第56條曲線予以繪制。條曲線予以繪制。(3)如該藥物如該藥物pka1.0值未能涵蓋于以上各值未能涵蓋于以上各ph值中，建議增值中，建議增加加pka1.0值溶出曲線測定。值溶出曲線測定。日本日本橙皮書橙皮書中一些特例。中一些特例。(4) 無論何種制劑都不建議采用無論何種制劑都不建議采用ph8.0以上的介質(zhì)進(jìn)行表達(dá)；以上的介質(zhì)進(jìn)行表達(dá)；如確有必要，應(yīng)提供充足理由。如確有必要，應(yīng)提供充足理由。fda公布的溶出度數(shù)據(jù)庫中，公布的溶出度數(shù)據(jù)庫中，“阿維阿維a膠囊膠囊”采用采用ph9.6溶

40、出介質(zhì)特例。溶出介質(zhì)特例。 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟 講述如何測定（日本橙皮書中收載）。講述如何測定（日本橙皮書中收載）。 由測定數(shù)據(jù)推算出該制劑是否為由測定數(shù)據(jù)推算出該制劑是否為“ph值依賴型值依賴型制劑制劑”，從而來指導(dǎo)仿制制劑研發(fā)與溶出度質(zhì)量標(biāo)，從而來指導(dǎo)仿制制劑研發(fā)與溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定。準(zhǔn)擬定。 絕非用該數(shù)據(jù)，根據(jù)漏槽條件來推算溶出介質(zhì)絕非用該數(shù)據(jù)，根據(jù)漏槽條件來推算溶出介質(zhì)中添加表面活性劑的濃度！中添加表面活性劑的濃度！“溶解度溶解度-ph值曲線值曲線”測定意義測定意義 漏漕條件的定義：溶出介質(zhì)體積要大于溶解藥物漏漕條件的定義：溶出介質(zhì)

41、體積要大于溶解藥物主成分（該量為制劑最大規(guī)格量）所需體積的至少主成分（該量為制劑最大規(guī)格量）所需體積的至少3倍量，以保證藥物溶出不受其溶解性的顯著影響。倍量，以保證藥物溶出不受其溶解性的顯著影響。 該理念的推出，是美國學(xué)者在最初建立溶出度試該理念的推出，是美國學(xué)者在最初建立溶出度試驗方法時，斟酌確定溶出杯體積時所推出的一個概驗方法時，斟酌確定溶出杯體積時所推出的一個概念，從當(dāng)時所研究的藥物出發(fā)，針對該理念，念，從當(dāng)時所研究的藥物出發(fā)，針對該理念，1000ml溶出杯可基本滿足大部分藥物。溶出杯可基本滿足大部分藥物。 漏槽條件對溶出度試驗的意義漏槽條件對溶出度試驗的意義 現(xiàn)今，溶出介質(zhì)體積已固定、

42、通常選用現(xiàn)今，溶出介質(zhì)體積已固定、通常選用9001000ml。以此為出發(fā)點，如根據(jù)某藥物在某。以此為出發(fā)點，如根據(jù)某藥物在某溶出介質(zhì)中的溶解度值來推算采用溶出介質(zhì)中的溶解度值來推算采用“何種溶出介質(zhì)何種溶出介質(zhì)”或或“添加多少濃度的表面活性劑添加多少濃度的表面活性劑”，將完全無視將完全無視“藥物制劑藥物制劑”的作用的作用！ 將將“藥劑可以改善藥物的水難溶性藥劑可以改善藥物的水難溶性”這一至關(guān)重這一至關(guān)重要的理念完全擯棄了！要的理念完全擯棄了！所以，該理念在現(xiàn)今溶出度所以，該理念在現(xiàn)今溶出度試驗應(yīng)用中已基本無用武之地。試驗應(yīng)用中已基本無用武之地。漏槽條件對溶出度試驗的意義漏槽條件對溶出度試驗的意

43、義v 溶出介質(zhì)配制方法：溶出介質(zhì)配制方法：(1) 各國不盡相同、建議根據(jù)原研制劑生產(chǎn)廠商的國別而定。各國不盡相同、建議根據(jù)原研制劑生產(chǎn)廠商的國別而定。詳細(xì)配制方法請參閱本人撰寫的文章。詳細(xì)配制方法請參閱本人撰寫的文章。(2) 表面活性劑加入時，一定采用煮沸法配制，絕對不要采表面活性劑加入時，一定采用煮沸法配制，絕對不要采用超聲法（鹽的溶解方式亦如此）。用超聲法（鹽的溶解方式亦如此）。(3) 離子濃度越低、樣品越不易溶出，則要求越高！離子濃度越低、樣品越不易溶出，則要求越高！(4) 試驗前應(yīng)首先進(jìn)行原料藥在各試驗前應(yīng)首先進(jìn)行原料藥在各ph值溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性值溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性考察，以確保試驗數(shù)

44、據(jù)的準(zhǔn)確測定?？疾?，以確保試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確測定。在日本橙皮書中，就羅在日本橙皮書中，就羅列了該藥物在各種溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。列了該藥物在各種溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟v 對原研制劑的剖析對原研制劑的剖析（知己知彼、百戰(zhàn)不殆！）：（知己知彼、百戰(zhàn)不殆?。?普通制劑與腸溶制劑可為普通制劑與腸溶制劑可為5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔分鐘，此后每隔1小時直至小時直至6小時止；緩控釋制劑可小時止；緩控釋制劑可為為15、30、45、60、90、120分鐘，分鐘，3、4、5、6、8、10、12、2

45、4小時。小時。當(dāng)連續(xù)兩點溶出率均達(dá)當(dāng)連續(xù)兩點溶出率均達(dá)90%（緩控釋制劑為（緩控釋制劑為85%）以上、且差值在）以上、且差值在5%以內(nèi)時，試驗則可提前結(jié)束。以內(nèi)時，試驗則可提前結(jié)束。 在酸性介質(zhì)中最長測定時間為在酸性介質(zhì)中最長測定時間為2小時，在其他各小時，在其他各ph值介質(zhì)值介質(zhì)中普通制劑為中普通制劑為6小時，緩控釋制劑為小時，緩控釋制劑為24小時。小時。 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟v 對原研制劑的剖析：對原研制劑的剖析： 片劑：槳板法片劑：槳板法/50轉(zhuǎn)起始。轉(zhuǎn)起始。膠囊劑：轉(zhuǎn)籃法膠囊劑：轉(zhuǎn)籃法/50轉(zhuǎn)或槳板法轉(zhuǎn)或槳板法/50轉(zhuǎn)（加沉降藍(lán)）起始

46、。轉(zhuǎn)（加沉降藍(lán)）起始。 不建議采用小杯法，不建議采用小杯法，一律采用一律采用900ml或或1000ml。 如樣品濃度過低，可采用加大進(jìn)樣量至如樣品濃度過低，可采用加大進(jìn)樣量至50500l。 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟v 對原研制劑的剖析：對原研制劑的剖析： v 在某溶出介質(zhì)中最終溶出量未達(dá)要求、無法進(jìn)行比較時，在某溶出介質(zhì)中最終溶出量未達(dá)要求、無法進(jìn)行比較時，首選加表面活性劑方式：濃度以首選加表面活性劑方式：濃度以0.01(w/v)為起點、按照為起點、按照1、2、5級別逐步增加，不建議采用級別逐步增加，不建議采用3.0%以上濃度。以上濃度。v 但當(dāng)

47、精密度差、必須提高精密度才能使溶出均值更具代表但當(dāng)精密度差、必須提高精密度才能使溶出均值更具代表性時，采用提高轉(zhuǎn)速至性時，采用提高轉(zhuǎn)速至75100轉(zhuǎn)方式。轉(zhuǎn)方式。 有機(jī)溶劑：對比剖析時可加入，但最終擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時有機(jī)溶劑：對比剖析時可加入，但最終擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時決不允許添加。（其后決不允許添加。（其后“傾斜試驗傾斜試驗”詳述詳述） 闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫-80的優(yōu)缺點的優(yōu)缺點 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟 裝置：槳板法裝置：槳板法 轉(zhuǎn)速：轉(zhuǎn)速：100轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 加入表面活性劑：加入表面活性劑：3.0%濃度濃度引申至引

48、申至創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥：在以上條件下，如仍難以有任何一個介質(zhì)：在以上條件下，如仍難以有任何一個介質(zhì)達(dá)達(dá)85%以上溶出量，則建議慎重以上溶出量，則建議慎重考慮，放棄研發(fā)?。ㄕf明考慮，放棄研發(fā)?。ㄕf明這是比石頭還堅硬的藥物！）這是比石頭還堅硬的藥物?。┓艑捜艹鲈囼瀰?shù)的放寬溶出試驗參數(shù)的“最極端條件最極端條件”v 原研制劑曲線類型原研制劑曲線類型 無需采用無需采用f1和和f2因子比較。因子比較。 仿制制劑在仿制制劑在15分鐘內(nèi)平均溶出率也達(dá)分鐘內(nèi)平均溶出率也達(dá)85%以上。以上。 強(qiáng)調(diào)強(qiáng)調(diào):無需關(guān)注無需關(guān)注5、10分鐘、分鐘、20/30分鐘溶出量，但需測定。分鐘溶出量，但需測定。 體外溶出曲線比較的具體操

49、作體外溶出曲線比較的具體操作v 原研制劑曲線類型原研制劑曲線類型 采用采用f2因子比較時，比較因子比較時，比較5或或10、15、30分鐘三個時分鐘三個時間點。（根據(jù)溶出量等分原則選擇間點。（根據(jù)溶出量等分原則選擇5或或10min） 對應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為對應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為60和和85兩個兩個時間點，兩者平均溶出量差均在時間點，兩者平均溶出量差均在15%范圍內(nèi)；范圍內(nèi)； 采用采用f1和和f2因子比較法。因子比較法。 體外溶出曲線比較的具體操作體外溶出曲線比較的具體操作f1 因因 子子 計計 算算 公公 式式rt和和tt分別表示兩制劑在第分別表示兩制劑在第n個取樣點的平均累積溶

50、出率。個取樣點的平均累積溶出率。1001n1n1tttttrtrff2 因因 子子 計計 算算 公公 式式rt和和tt分別表示兩制劑在第分別表示兩制劑在第n個取樣點的平均累積溶出率。個取樣點的平均累積溶出率。n對于計算結(jié)果的貢獻(xiàn)尤甚！對于計算結(jié)果的貢獻(xiàn)尤甚！n)(110050logn1i2tttrf2(1)溶出量在溶出量在85%（緩控釋制劑（緩控釋制劑80%）以上的時間）以上的時間點僅能選取一個。點僅能選取一個。(2)普通速釋制劑選取普通速釋制劑選取34個、緩控釋制劑選取個、緩控釋制劑選取35個時間點。個時間點。因因 f2因子計算結(jié)果有依賴于比較時因子計算結(jié)果有依賴于比較時間點個數(shù)的特性（列舉

51、間點個數(shù)的特性（列舉excel軟件計算具體實例，軟件計算具體實例，本人可提供）。本人可提供）。(3)時間點的選擇以溶出量盡可能等分為原則。時間點的選擇以溶出量盡可能等分為原則。f2因子計算時間點的選擇因子計算時間點的選擇v 精密度的優(yōu)劣說明均值是否具有代表性精密度的優(yōu)劣說明均值是否具有代表性： （注意非測定時間點、而是計算時間點）（注意非測定時間點、而是計算時間點） 以上所選用的第一時間點溶出結(jié)果變異系數(shù)以上所選用的第一時間點溶出結(jié)果變異系數(shù)(rsd)應(yīng)不得過應(yīng)不得過20%，自第二時間點至最后時間點溶出結(jié)果變異系數(shù)，自第二時間點至最后時間點溶出結(jié)果變異系數(shù)(rsd)均應(yīng)均應(yīng)不得過不得過10%。

52、 若不符合，應(yīng)從儀器適用性予以考慮解決，如若不符合，應(yīng)從儀器適用性予以考慮解決，如增加轉(zhuǎn)速增加轉(zhuǎn)速。 對于本身變異性較大的品種，對于本身變異性較大的品種，n應(yīng)增至應(yīng)增至1218。 如如各時間點各時間點變異系數(shù)超出規(guī)定，說明變異系數(shù)超出規(guī)定，說明制劑工藝制劑工藝/處方篩選尚待處方篩選尚待優(yōu)化、工藝尚未穩(wěn)定。優(yōu)化、工藝尚未穩(wěn)定。對于對于f2因子計算時間點數(shù)據(jù)精密度的規(guī)定因子計算時間點數(shù)據(jù)精密度的規(guī)定 f1因子應(yīng)介于因子應(yīng)介于015；f2因子應(yīng)至少大于因子應(yīng)至少大于50。 體外溶出曲線比較的具體操作體外溶出曲線比較的具體操作比較時間點溶出量平均差異比較時間點溶出量平均差異2%5%10%15%20%2

53、因子臨界值因子臨界值8365504136 若直接觀察，各時間點差異均在若直接觀察，各時間點差異均在10%以內(nèi)，則可斷定以內(nèi)，則可斷定2因子大于因子大于50。體外溶出曲線比對的附加要求體外溶出曲線比對的附加要求()、彌補(bǔ)、彌補(bǔ)be試驗不足試驗不足 當(dāng)某些藥物要求必須飯后服用、且生物等效性試驗需分當(dāng)某些藥物要求必須飯后服用、且生物等效性試驗需分別進(jìn)行別進(jìn)行“空腹空腹”與與“進(jìn)食進(jìn)食”兩種狀態(tài)下時，體外溶出度試驗兩種狀態(tài)下時，體外溶出度試驗則需進(jìn)行溶出介質(zhì)中添加酶液研究。則需進(jìn)行溶出介質(zhì)中添加酶液研究。 當(dāng)原研制劑具有延遲釋放現(xiàn)象時當(dāng)原研制劑具有延遲釋放現(xiàn)象時（現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少（現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少10%原原研

54、品有該現(xiàn)象）研品有該現(xiàn)象），仿制制劑亦應(yīng)具有該現(xiàn)象；兩者平均延遲，仿制制劑亦應(yīng)具有該現(xiàn)象；兩者平均延遲時間差不應(yīng)超出時間差不應(yīng)超出35分鐘，各自減去延遲時間后再行溶出曲分鐘，各自減去延遲時間后再行溶出曲線比較。否則將會出現(xiàn)線比較。否則將會出現(xiàn)be試驗中的試驗中的tmax不一致結(jié)果。不一致結(jié)果。 原研品使用說明書明確標(biāo)注：本品吸收易受食物原研品使用說明書明確標(biāo)注：本品吸收易受食物影響影響 所有緩控釋制劑所有緩控釋制劑 原研品標(biāo)注為原研品標(biāo)注為“本品僅能在進(jìn)食狀態(tài)下服用本品僅能在進(jìn)食狀態(tài)下服用”時，時，體內(nèi)僅做進(jìn)食狀態(tài)下的體內(nèi)僅做進(jìn)食狀態(tài)下的be試驗即可。試驗即可。國外目前必須進(jìn)行國外目前必須進(jìn)行

55、“進(jìn)食進(jìn)食”狀態(tài)下的狀態(tài)下的be試驗試驗 為防止劑量傾瀉（為防止劑量傾瀉（dose-dumping）現(xiàn)象發(fā)生）現(xiàn)象發(fā)生 在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，還要增加在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，還要增加100或或200轉(zhuǎn)比較研究；腸溶制劑還要增加轉(zhuǎn)比較研究；腸溶制劑還要增加ph6.0溶出介質(zhì)稀釋溶出介質(zhì)稀釋5倍后倍后的比對研究。的比對研究。 在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加5%、20%和和40%有機(jī)溶劑溶出介質(zhì)測定比對。有機(jī)溶劑溶出介質(zhì)測定比對。 觀測仿制制劑能否像原研制劑那樣觀測仿制制劑能否像原研制劑那樣“收放自如收放自如”！ 已上市緩控釋制劑極發(fā)生已上市緩控釋制劑極發(fā)生“劑量

56、傾瀉現(xiàn)象劑量傾瀉現(xiàn)象”。體外溶出曲線比對的附加要求體外溶出曲線比對的附加要求()、彌補(bǔ)、彌補(bǔ)be試驗不足試驗不足某一原研制劑某一原研制劑添加不同有機(jī)溶劑時的溶出曲線添加不同有機(jī)溶劑時的溶出曲線某一仿制制劑某一仿制制劑添加不同有機(jī)溶劑時的溶出曲線添加不同有機(jī)溶劑時的溶出曲線紅色為原研制劑；藍(lán)色為仿制制劑紅色為原研制劑；藍(lán)色為仿制制劑“日本日本薬薬品品品品質(zhì)質(zhì)再再評価評価工程工程” 針對的藥物類型針對的藥物類型 主要針對于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的主要針對于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的 和和 類藥物。類藥物。這些類型藥物目前又多是較為熱門藥物：如心血管這些類型藥物目前又多是較為熱門藥物：如心血管類、抗高血壓、高

57、血脂類。截止目前、日本已進(jìn)行類、抗高血壓、高血脂類。截止目前、日本已進(jìn)行了約了約700個品種的標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線繪制工作。個品種的標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線繪制工作。u 全部譯文已于今年全部譯文已于今年1月份在藥審中心網(wǎng)站主頁登出月份在藥審中心網(wǎng)站主頁登出“日本日本薬薬品品品品質(zhì)質(zhì)再再評価評価工程工程”的流程的流程v 一年一年34次，一次次，一次2030個品種，每次結(jié)束后有專門的個品種，每次結(jié)束后有專門的書籍出版。書籍出版。 原創(chuàng)廠先行測定本廠產(chǎn)品多條溶出曲線，報送給國家；經(jīng)原創(chuàng)廠先行測定本廠產(chǎn)品多條溶出曲線，報送給國家；經(jīng)專家與該企業(yè)協(xié)商溝通后確定并予以公布專家與該企業(yè)協(xié)商溝通后確定并予以公布“標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲標(biāo)

58、準(zhǔn)四條溶出曲線線” 。 仿制廠家根據(jù)該仿制廠家根據(jù)該“曲線曲線”，測定本廠品種，并將資料報送，測定本廠品種，并將資料報送，一致一致則通過；如不一致將給一定的時間進(jìn)行制劑工藝的改進(jìn)。則通過；如不一致將給一定的時間進(jìn)行制劑工藝的改進(jìn)。 仍未果、文號撤銷！仍未果、文號撤銷！卡馬西平片的四條溶出曲線卡馬西平片的四條溶出曲線槳板法、槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和分鐘和30分鐘時分別取樣測定，限度分別為不得分鐘時分別取樣測定，限度分別為不得過過60%和不得少于和不得少于70%。我國藥典：槳板法、我國藥典：槳板法、150轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)、0.1mol/l鹽鹽酸酸1000ml、60min、65公

59、布標(biāo)準(zhǔn)批號的意義公布標(biāo)準(zhǔn)批號的意義完美制劑的完美表達(dá)！完美制劑的完美表達(dá)！尼群地平片的四條溶出曲線尼群地平片的四條溶出曲線槳板法、槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含0.15的吐溫的吐溫-80），45分鐘，限度均為分鐘，限度均為70%中國藥典：槳板法、中國藥典：槳板法、100轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)、0.1mol/l鹽酸鹽酸溶液乙醇溶液乙醇(70:30) 900ml，60分鐘，分鐘，60%。 法莫替丁片的四條溶出曲線法莫替丁片的四條溶出曲線“錯落有致錯落有致”與與“溶解度溶解度”相一相一致致闡述仿制闡述仿制藥意義！藥意義！奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線ph4.

60、06.0間的間的研究國內(nèi)幾乎無人研究國內(nèi)幾乎無人去做！國產(chǎn)腸溶衣去做！國產(chǎn)腸溶衣缺陷所在。缺陷所在。延遲釋放請注意！延遲釋放請注意！茶茶 堿堿 緩緩 釋釋 片片槳板法、槳板法、50轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中完美緩釋制劑的完美表達(dá)！完美緩釋制劑的完美表達(dá)?。ㄓ枰灾卦忈專。ㄓ枰灾卦忈專。┫跸?苯苯 地地 平平 緩緩 釋釋 片片完美緩釋制劑的完美表達(dá)！完美緩釋制劑的完美表達(dá)?。ㄓ枰灾卦忈專。ㄓ枰灾卦忈專。┤毡镜姆轮扑幧陥笠?guī)定與其后的質(zhì)量控制日本的仿制藥申報規(guī)定與其后的質(zhì)量控制第一步：第一步：生產(chǎn)規(guī)模不小于生產(chǎn)規(guī)模不小于10萬單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模萬單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的的1/10