最新10020分析方法驗證確認(rèn)及轉(zhuǎn)移管理規(guī)程資料

1、精品文檔文件名稱分析方法驗證確認(rèn)及轉(zhuǎn)移管理規(guī)程文件編號QB-WI/10-020-00版本號00頁碼制定人制定日期2017.03.16審核人審核日期批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期生效日期管理部門質(zhì)量部分發(fā)部門總經(jīng)理口 技術(shù)部口 質(zhì)量部口 生產(chǎn)部口 管理者代表口 商務(wù)部口 銷售部口 行政部口 倉庫口序號修訂原因及目的修訂內(nèi)容01文件新建/精品文檔文件名稱分析方法驗證確認(rèn)及轉(zhuǎn)移管理規(guī)程文件編號QB-WI/10-020-00版本號00頁碼1. 目的規(guī)范實驗室理化分析方法驗證、確認(rèn)、轉(zhuǎn)移和文件管理的過程，使其管理符合GMP和ChP2015的要求。2. 適用范圍適用于實驗室理化分析方法驗證、確認(rèn)、轉(zhuǎn)移和文件管理。3. 引

2、用/參考文件ChP2015藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南USP 1225ICH Q2驗證與確認(rèn)控制程序文件與資料控制程序記錄控制程序4. 職責(zé)4.1理化QC負(fù)責(zé)實驗室相關(guān)理化分析方法的驗證、確認(rèn)、轉(zhuǎn)移方案和驗證報告的編制與實施以及此過程中 涉及到的文件記錄的管理。4.2 QA負(fù)責(zé)審核分析方法驗證方案和報告并對驗證的實施過程進(jìn)行監(jiān)督。4.3質(zhì)量部經(jīng)理負(fù)責(zé)審批分析方法驗證方案和報告，并提供相關(guān)資源保證驗證順利實施。5. 程序5.1分析方法驗證、確認(rèn)及實施適用情況項目適用范圍目的發(fā)起時機(jī)方法驗證1. 米用新的檢驗方法；2. 檢驗方法需變更的；3. 采用藥典及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的；4. 法規(guī)規(guī)定的其他需

3、要驗證的方法證明采用的方法適用于相應(yīng)的檢測要求1. 建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時；2. 生產(chǎn)工藝變更、原分析方法修訂時方法確認(rèn)1. 不需要進(jìn)行驗證的檢驗方法；2. 藥典方法和其他法定方法確認(rèn)方法在本實驗室條件下的適用性在實驗室批準(zhǔn)使用該方法前方法轉(zhuǎn)移分析方法由A實驗室轉(zhuǎn)移至B實驗室確認(rèn)采用的方法在B實驗室條件下的適用性在B實驗室批準(zhǔn)使用該方法前5.2方法驗證5.2.1方法驗證的一般原則通常情況下分下方法需要經(jīng)過方法驗證。但是對于實驗室日常測試操作步驟即可測定的檢驗項 目不需要進(jìn)行驗證，如外觀、密度、重量、pH至、灰分、裝量等。驗證方案起草、執(zhí)行、驗證報告的編制相關(guān)要求參照驗證與確認(rèn)控制程序執(zhí)行。522需要驗

4、證的檢驗項目鑒別試驗、雜質(zhì)的限度檢查、雜質(zhì)的定量檢查、含量測定的分析方法需要進(jìn)行方法驗證，其它 分析方法需要根據(jù)具體情況評估。5.2.3檢驗項目和驗證內(nèi)容驗證內(nèi)容檢驗項目鑒別雜質(zhì)測定含量測定校正因子定量限度準(zhǔn)確度-+-+精密度重復(fù)性-+-+中間精密度-+-+專屬性+檢測限-+-定量限-+-+線性-+-+范圍-+-+耐用性+已有重現(xiàn)性驗證，不需要驗證中間精密度；如一種方法不夠?qū)?，可用其他分析方法予以補(bǔ)充；視具體情況予以驗證。523.1 準(zhǔn)確度523.1.1 準(zhǔn)確度系指用該方法測定的結(jié)果與真實值或參考值接近的程度。一般用回收率表示。準(zhǔn)確度應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測試。5.2.3.1.2 驗證方法準(zhǔn)確度應(yīng)

5、在規(guī)定的范圍內(nèi)建立，至少用 9個測定結(jié)果進(jìn)行評價。例如，設(shè)計 3個不同濃度，每個 濃度各分別制備3份供試品溶液，進(jìn)行測定。應(yīng)報告已知加入量的回收率（） 或測定結(jié)果平均值與 真實值之差及其相對標(biāo)準(zhǔn)偏差或可信限。檢測項目待測物備注含量測定法1:用已知純度的對照品或者供試品 進(jìn)行測定。法2:用本法所得結(jié)果與已知準(zhǔn)確度的 另一方法測定的結(jié)果進(jìn)行比較如果該分析方法已經(jīng)測試并求出精密度、線性和專屬性，在準(zhǔn)確度也可推算的情況下，準(zhǔn)確度可不比再做法1:向待測物中加入已知量雜質(zhì)進(jìn)行在不能測得雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的響應(yīng)因子或測定。不能測得對原料藥的相對響應(yīng)因子的情況雜質(zhì)含量測定法2:如果不能得到雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，下，可用

6、原料藥的響應(yīng)因子。應(yīng)明確單個用本法所得結(jié)果與另一成熟方法進(jìn)行雜質(zhì)和雜質(zhì)總量相當(dāng)于主成分的重量比比較，如藥典方法或者經(jīng)過驗證的方法（%）或面積比（）。523.2精密度5.2.3.2.1 精密度系指在規(guī)定的測試條件下，同一均勻供試品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近 程度。精密度一般用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。5.2.3.2.2 驗證方法精密度可從重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性三個層次考察。結(jié)果均應(yīng)報告標(biāo)準(zhǔn)偏差、相對標(biāo)準(zhǔn)偏差和可信限。名稱定義驗證方法重復(fù)性在相同條件下，由同一個分析 人員測定所得結(jié)果的精密度 稱為重復(fù)性。在規(guī)定范圍內(nèi)，至少用9次測定結(jié)果進(jìn)行評價。例如，設(shè) 計3個不同濃度，每個濃

7、度各分別制備3份供試品溶液，進(jìn) 行測定3次，或?qū)⑾喈?dāng)于100 %的濃度水平的供試品溶 液，用至少測定6次的結(jié)果進(jìn)行評價。中間精密度在同一個實驗室，不同時間由 不同分析人員用不同設(shè)備測 定結(jié)果之間的精密度，稱為中間 精密度為考察隨機(jī)變動因素對精密度的影響， 應(yīng)設(shè)計方案進(jìn)行 中間精密度試驗。變動因素為不冋日期、 不冋分析人員、 不同設(shè)備。重現(xiàn)性在不同實驗室之間由不同分 析人員測定結(jié)果之間的精密 度，稱為重現(xiàn)性。法定標(biāo)準(zhǔn)采用的分析方法或在不冋實驗室之間進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移時，應(yīng)進(jìn)行重現(xiàn)性試驗。例如建立藥典分析方法時，通過協(xié)同檢驗得出重現(xiàn)性結(jié)果。協(xié)同檢驗的目的、 過程和重現(xiàn)性結(jié)果均應(yīng)記載在起草說明中，應(yīng)注意重

8、現(xiàn)性試驗用的樣品本身的質(zhì)量均勻性和貯存運(yùn)輸中的環(huán) 境影響因素，以免影響重現(xiàn)性結(jié)果。523.3 專屬性523.3.1 專屬性系指在其他成分（如：雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、輔料等）可能存在下，采用的方法能正確測 定出被測物的特性。通常，鑒別反應(yīng)、雜質(zhì)檢查、含量測定均應(yīng)考察其專屬性。 如一種方法不夠?qū)? 可由其它分析方法予以補(bǔ)充。5.2.3.3.2驗證方法檢驗項目概述驗證方法備注鑒別試驗鑒別試驗用于確認(rèn) 被測成分符合其特 征。專屬性要求證明其能與可能共存的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似化合物區(qū)分。含被測成分的供試品呈正反應(yīng)，而不含被測成分的供試品以及結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物，應(yīng)均呈負(fù)反應(yīng)。雜質(zhì)測（限作為純度檢查，所方法

9、1 :在雜質(zhì)可獲得的情況下， 可向試樣中加入一定色譜法度檢查和采用的分析方法應(yīng)量的雜質(zhì)，考察雜質(zhì)與共存物質(zhì)能得到分離和檢出，并和其他定量測定）確?？蓹z出被分析具有適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確度與精密度。 方法2 :在雜質(zhì)或降解產(chǎn)分離方物中雜質(zhì)的含量測物不能獲得的情況下，專屬性可通過測定含有雜質(zhì)或降法應(yīng)附定，如有關(guān)物質(zhì)、解產(chǎn)物的試樣，與另一個已驗證的方法或藥典方法比較圖譜，以重金屬、有機(jī)溶劑結(jié)果。或?qū)υ嚇佑脧?qiáng)光照射，高溫，高濕，酸（堿）水解說明方等。因此雜質(zhì)檢查或氧化的方法進(jìn)仃加速破壞，以研究可能的降解產(chǎn)物和法的專要求分析方法有一降解途徑，并比對破壞前后檢出的雜質(zhì)個數(shù)。屬性，并定的專屬性。指明各含量測定含量測定的

10、目的是方法1:在雜質(zhì)可獲得的情況下，可向試樣中加入雜質(zhì)或成分在得到試樣中被分析輔料，考察測定結(jié)果是否受干擾，并可與未加雜質(zhì)和輔圖譜中物的含量測定或效料的試樣比較測疋結(jié)果。方法 2:在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不的位置，價的準(zhǔn)確結(jié)果。能獲得的情況下，專屬性可通過測定含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)色譜的物的試樣，與另一個已驗證的方法或藥典方法比較結(jié)果。分離度或?qū)υ嚇佑脧?qiáng)光照射，高溫，高濕，酸（堿）水解或氧化應(yīng)符合的方法進(jìn)行加速破壞， 用兩種方法進(jìn)行含量測定， 比較要求測定結(jié)果。523.4 檢測限0 檢測限系指試樣中的被分析物能夠被檢測出的最低量。雜質(zhì)測定，應(yīng)通過測試確定方法的檢測限。報告應(yīng)附圖譜說明測試過程和檢測限結(jié)果。1

11、 驗證方法檢驗項目驗證方法雜質(zhì)測定方法1：非儀器分析目視法用已知濃度的被測物，試驗出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。方法2:信噪比法用于能顯示基線噪音的分析方法，即把已知低濃度試樣測出的信號與空白樣品測出的信號進(jìn)行比較，計算出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。一般以信噪比為3: 1或2: 1時相應(yīng)濃度或注入儀器的量確定檢測限。5.2.3.5 定量限5.2.3.5.1 定量限系指試樣中的被分析物能夠被定量測定的最低量，其測定結(jié)果應(yīng)具有一定的準(zhǔn)確度和精密度。雜質(zhì)和降解產(chǎn)物用定量測定方法研究時，應(yīng)確定方法的定量限。5.2.3.5.2 驗證方法檢驗項目驗證方法雜質(zhì)定量檢測信噪比法：一般以信噪比為 10：

12、 1時相應(yīng)濃度或注入儀器的量確定檢測限。523.6 線性5.2.361線性系指在設(shè)計的測定范圍內(nèi)，檢測結(jié)果與試樣中被測物的濃度直接呈正比關(guān)系的程度。線性是定量測定的基礎(chǔ)，涉及定量測定的項目，如雜質(zhì)定量測定和含量測定均需驗證線性。5.2.3.6.2 驗證方法應(yīng)在設(shè)計的測定范圍內(nèi)測定線性關(guān)系?？捎靡毁A備液經(jīng)精密稀釋，或分別精密稱樣，制備一系列供試樣品的方法進(jìn)行測定，至少制備5 個濃度的供試樣品。每一個濃度的樣品3份，以測得的響應(yīng)信號作為被測物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性，用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。必要時， 響應(yīng)信號可經(jīng)數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換，再進(jìn)行線性回歸計算。不同分析方法的線性驗證和準(zhǔn)確度驗證需涵蓋的 最低

13、濃度范圍。報告應(yīng)列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線性圖。檢驗項目需涵蓋的最低濃度范圍含量測定至少標(biāo)示量的80-120% (ICH),推薦包含50%-150%的濃度。雜質(zhì)的定量測定范圍應(yīng)根據(jù)初步實測，擬訂為規(guī)定限度的土20%如果含量測定與雜質(zhì)檢查同時進(jìn)行，用百分歸一化法，則范圍應(yīng)為雜質(zhì)規(guī)定限度的-20%至含量限度(或上限)的+20%推薦包含LOQ規(guī)定限度的+ 20%5.2.3.7 范圍范圍系指能夠達(dá)到一定的精密度、準(zhǔn)確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。范圍應(yīng)根據(jù)分析方法的具體應(yīng)用和線性、準(zhǔn)確度、精密度結(jié)果和要求確定，要求見線性。5.2.3.8 耐用性5.2.3.8.1 耐用性系指測定條件有小

14、的變動時，測定結(jié)果不受影響的承受程度，為使方法可用于常規(guī)檢驗提供依據(jù)。開始研究分析方法時，就應(yīng)考慮其耐用性。經(jīng)試驗，應(yīng)說明小的變動能否符合系統(tǒng)適用性試驗要求，以確保方法有效。如果通過耐用性研究發(fā)現(xiàn)分析方法對某個或某些測試條件敏感或要 求苛刻，應(yīng)在方法中予以寫明。5.2.3.8.2 方法耐用性影響因素示例典型影響耐用性的變動因素1.被測溶液的穩(wěn)定性2.樣品的提取次數(shù)、時間等。HPLC典型影響耐用性的變動因素1. 流動相的組成2. 流動相的pH值3. 不冋品牌或不冋批號的冋類型色譜柱4. 柱溫5. 流速6. 其他G（典型影響耐用性的變動因素1. 不冋品牌或不冋批號的冋類型色譜柱2. 固定相3. 不

15、冋類型的載體4. 柱溫5. 進(jìn)樣口和檢測器溫度6. 其他5.3方法確認(rèn)5.3.1適用范圍適用于藥典方法和其他已驗證的法定標(biāo)準(zhǔn)。因為藥典方法和其他法定標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為是驗證過的分析方法，不需要驗證，但需要通過方法確認(rèn)來證明方法在該實驗室條件下的適應(yīng)性。5.3.2 確認(rèn)方式方式一：由兩名檢驗人員分別獨立對同一批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗（如可能，使用不同的儀器），比較兩人的檢驗結(jié)果來證明方法在本實驗室（人員、分析儀器、試劑等）的適用性。方式二：根據(jù)驗證目的和評估結(jié)果選擇相關(guān)項目進(jìn)行確認(rèn)，如下表（僅供參考）。檢驗項目準(zhǔn)確度精密度專屬性檢測限定量限線性范圍耐用性鑒另U( HPLC否否可能否否否否否相關(guān)物質(zhì)（HPLC否可能是否是否否否含量測定（HPLC否可能可能否否否否否其中“是”代表該項目內(nèi)容需要確認(rèn)，“否”代表該項目內(nèi)容不需要確認(rèn)?！翱赡堋贝碓擁椖績?nèi)容 根據(jù)實際情況評估確認(rèn)。5.4方法轉(zhuǎn)移5.4.1方法轉(zhuǎn)移是在兩個實驗室之間進(jìn)行，通過比較轉(zhuǎn)出實驗室和接受實驗室的分析結(jié)果，以確認(rèn)分 析方法在接受實驗室把條件下的適用性。5.4.2方法轉(zhuǎn)移方案方法轉(zhuǎn)移方案應(yīng)該經(jīng)過兩方實驗室詳細(xì)