抗病毒治療大幅提高慢乙重肝救治成功率

1、尊敬的作者您好： 此修改稿為排版前再修校對(duì)word稿，尚存在部分細(xì)節(jié)性意見(jiàn)見(jiàn)正文，請(qǐng)您逐條仔細(xì)修改，避免同一個(gè)問(wèn)題反復(fù)修改。 請(qǐng)通覽全文仔細(xì)查閱是否尚有其他修改之處或編輯修改不當(dāng)，由于貴稿格式編輯已做修改部分內(nèi)容已做更正請(qǐng)直接在本word版本上用不同顏色字體修改即可。已按要求做了修改，用藍(lán)色標(biāo)示請(qǐng)審查。 王融冰·臨床論著·抗病毒治療可大幅提高慢性乙型重型肝炎的救治成功率王融冰 萬(wàn)鋼 孫鳳霞 江宇泳 周桂琴 王曉靜 林連生 DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-1358. 2012.06.0-基金項(xiàng)目：十一五傳染病重大專(zhuān)項(xiàng)（No. 2008ZX10005-0

2、07）作者單位：100015 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院（王融冰、萬(wàn)鋼、孫鳳霞、江宇泳、周桂琴、王曉靜）；北京中醫(yī)藥大學(xué)（林連生） 通訊作者：王曉靜，Email：n-y 【摘要】目的 探討核苷類(lèi)藥物抗病毒治療對(duì)慢性乙型重型肝炎救治成功率的影響，以便在臨床中推廣應(yīng)用。方法 采用流行病學(xué)回顧性調(diào)查研究方法，將專(zhuān)科醫(yī)院3個(gè)肝炎病區(qū)核苷類(lèi)抗病毒藥物投入臨床使用的前期（19961998年）、早期（20042006年）和普及期（20082010年），3個(gè)時(shí)段的救治成功有效率進(jìn)行比較，同時(shí)對(duì)患者的性別、高發(fā)年齡以及平均住院天數(shù)等進(jìn)行分析。結(jié)果 隨著核苷類(lèi)抗病毒藥物的使用和普及，慢性乙型重型肝炎的救治

3、成功率得以大幅度提高，3個(gè)時(shí)段的成功率分別為38.0%、63.1%和82.4%。本研究觀察時(shí)間段里以男性患者為主，男女患者數(shù)量之比為4.14.41，男女治療無(wú)效數(shù)量之比3.9:13.1:1。3個(gè)時(shí)段患者年齡中位數(shù)分別是38.2歲、42.6歲和40.6歲，均以中青年為主。平均住院天數(shù)逐步減少，3個(gè)時(shí)段分別是40.4 d、37.3 d和26.1 d。外埠進(jìn)京患者比例逐年增多，3個(gè)時(shí)段分別是24.7%、33.0%和45.2%。結(jié)論 核苷類(lèi)抗病毒藥物治療顯著提高了慢性乙型重型肝炎的救治成功率，節(jié)約了衛(wèi)生資源。這里已用天數(shù)后邊還用d嗎？【關(guān)鍵詞】慢性乙型重型肝炎；核苷類(lèi)藥物；抗病毒治療；成功率Effec

4、t of nucleoside antiviral treatment on the success rate of patients with chronic severe hepatitis B WANG Rong-bing, WAN Gang, SUN Feng-xia, JIANG Yu-yong, ZHOU Gui-qin，WANG Xiao-jing，LIN Lian-sheng.（1 Beijing Ditan Hospital,Capital Medical University 2 Beijing University of Chinese Medicine）參照本刊以往刊出

5、文章格式添加英文部分的作者單位信息。 已修補(bǔ)Corresponding author: WANG Xiao-jing, Email: n-y ,tjwsfyx【Abstract】 Objective To investigate the influence of nucleoside antiviral treatment for the success rate of chronic severe hepatitis B and facilitate its clinical application. Methods Compared the success rate of chronic

6、severe hepatitis B treatment of three stages by epidemiological retrospective investigation method: before nucleoside antiviral drug enters into clinical application (1996-1998), early phase of application (2004-2006), maturation stage of application (2008-2010). We also analyse sex ratio of patient

7、s, high-risk age and average hospitalization days. Results With the using and popularization of the nucleoside antiviral treatment , the success rate of chronic severe hepatitis B treatment was greatly improved, success rates of three stages were respectively 38.0%, 63.1% and 82.4%. During observati

8、on time, men still hold great majority, the sex ratio of man to female was 4.1-4.41 , the inefficiency of man to female was between 3.9:13.1:1。The median of high-risk age respectively were 38.2, 42.6 and 40.6, three phases had no significant differences, and still primarily young and middle-aged. Th

9、e average hospitalization days were gradually decreased ,and the time interval were respectively 40.4d，37.3d and 26.1d (P< 0.0001). In contrast, the proportion of patients outside Beijing was increased year by year, and the proportions were respectively 24.7%, 33.0% and 45.2% (P< 0.0001). Conc

10、lusions Nucleoside antiviral treatment significantly improved the success rate of chronic severe hepatitis B treatment and saved health resources.【Key words】Severe chronic hepatitis B; Nucleoside antiviral; Treatment; Success rate 英文摘要部分請(qǐng)?jiān)僮屑?xì)斟酌，做潤(rùn)色修改慢性乙型重型肝炎是高病死率的危重病，由于核苷類(lèi)抗病毒藥物在此類(lèi)患者中的使用，近十五年來(lái)救治成功率出現(xiàn)了

11、劃時(shí)代的變化。隨著核苷類(lèi)抗病毒藥的使用和普及，已使眾多患者受益。現(xiàn)將傳染病專(zhuān)科醫(yī)院三個(gè)肝病區(qū)自19962010年分3個(gè)時(shí)段，對(duì)收治慢性乙型重型肝炎的臨床自然情況和救治成功率數(shù)據(jù)報(bào)道如下。資料與方法一、 研究對(duì)象入組病例為19962010年本院3個(gè)肝炎病區(qū)收治并已出院患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)以2009年中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)制定的病毒性肝炎防治方案為依據(jù)1。臨床診斷均為慢性乙型重型肝炎，含代償期、失代償期肝硬化活動(dòng)型，慢加急性、慢性肝功能衰竭。按時(shí)間順序入組，性別、年齡均不限。臨床救治基礎(chǔ)保肝對(duì)癥支持療法，在抗病毒藥物上市后上加用核苷類(lèi)抗病毒治療，藥物種類(lèi)不限，恩替卡韋使用率約占70

12、%，采用常規(guī)劑量治療。二、方法病例臨床資料使用流行病學(xué)、回顧性調(diào)查方法。為便于分析，根據(jù)本院不同階段核苷類(lèi)抗病毒藥物的應(yīng)用情況，同時(shí)盡量減少搬遷和收治SARS的影響，將時(shí)間分3段統(tǒng)計(jì)，即將19961998年作為尚未使用核苷類(lèi)抗病毒時(shí)段，20042006年是已經(jīng)使用核苷類(lèi)抗病毒治療但尚未完全覆蓋，20082010年是較大范圍覆蓋使用，慢性乙型重型肝炎患者HBV核酸標(biāo)志物陽(yáng)性就可加用核苷類(lèi)抗病毒藥。三、判定標(biāo)準(zhǔn)臨床治愈或出院判斷好轉(zhuǎn)的患者為救治成功，死亡及無(wú)效中途出院者為救治無(wú)效。分別統(tǒng)計(jì)每個(gè)時(shí)間段的收治情況與救治成功有效率；并統(tǒng)計(jì)每個(gè)時(shí)間段的收治情況與救治成功有效率。四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SAS 9

13、.2進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定性指標(biāo)以頻數(shù)和百分率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間的比較進(jìn)行卡方分析；定量正態(tài)的指標(biāo)以均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間差異進(jìn)行稚和檢驗(yàn)；類(lèi)誤差為0.05，雙側(cè)P< 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié) 果一、一般情況 （編輯調(diào)整了結(jié)果內(nèi)容 并添加了小標(biāo)題，請(qǐng)核實(shí)是否可以）1. 在3個(gè)時(shí)間段內(nèi)肝炎病區(qū)共收治并已出院的慢性乙型重型肝炎2081例，其中男性1676例，女性405例。治療有效者1455例，有效率為69.9%（1455/2081）。各時(shí)段的有效率：第1時(shí)段為38.0%（126/332），第2時(shí)段有效率63.1%（367/582），第3時(shí)段有效率82.4%（962/1167），有效

14、率呈逐年提高，各時(shí)間段差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表1. 3個(gè)時(shí)段療效比較統(tǒng)計(jì)方法時(shí)段統(tǒng)計(jì)量P卡方分析1 vs 253.6358<0.0001卡方分析1 vs 3256.9829<0.0001卡方分析2 vs 379.8915<0.0001卡方分析總計(jì)261.2297<0.0001趨勢(shì)卡方-16.1176<0.00012. 3個(gè)時(shí)段患者年齡的中位數(shù)依次是（38.2 ± 12.9，n=332）歲、（42.6 ± 12.4，n=582）歲和（40.6 ± 13.2，n=1167）歲，三組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（具體統(tǒng)計(jì)量的值和P值請(qǐng)補(bǔ)充）。沒(méi)有做，這樣

15、表示可以嗎？。三組患者住院天數(shù)中位數(shù)依次為（40.4 ± 39）d、？（37.3 ± 32.5）d ？和（26.1 ± 21.5）d？，第3時(shí)段與第1時(shí)段比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（具體統(tǒng)計(jì)量的值和P值請(qǐng)補(bǔ)充）。 表2. 3個(gè)時(shí)段住院天數(shù)比較統(tǒng)計(jì)方法組別統(tǒng)計(jì)量P非參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析1 vs 2-0.06740.9463非參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析1 vs 34.7461<0.0001非參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析2 vs 36.6733<0.0001非參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析總計(jì)53.5827<0.00013. 3個(gè)時(shí)段收治的外埠病例逐年增加，第1時(shí)段為82例，約占24.7%（82/332），第2

16、時(shí)段192例，約占33.0%（192/528），第3時(shí)段528例，約占45.2%（528/1167）。第1時(shí)段與第3時(shí)段比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表3. 3個(gè)時(shí)段外阜病人逐步增加統(tǒng)計(jì)方法組別統(tǒng)計(jì)量P卡方分析1 vs 26.92280.0085卡方分析1 vs 345.2074<0.0001卡方分析2 vs 324.0785<0.0001卡方分析總計(jì)56.5664<0.0001趨勢(shì)卡方-7.4799<0.00014. 第2時(shí)段（20042006年）有效病例中有5例患者行肝移植術(shù)成功。二、請(qǐng)補(bǔ)充小標(biāo)題各時(shí)段男女患者數(shù)及治療有效率1. 第1時(shí)段（19961998年）：為核苷類(lèi)抗

17、病毒藥問(wèn)世之前，此時(shí)段收治患者共332例，其中男性267例，治療有效者103例，有效率為38.6%（103/267），女性65例，治療有效者23例，有效率為35.4%（23/65），男女患者之比約為4.11，男女患者無(wú)效數(shù)量之比約為3.91。2. 第2時(shí)段（20042006）：收治患者共582例，其中男性475例，治療有效者312例，有效率為65.7%（312/475），其中有5例行肝移植成功。女性107例，有效55例，有效率51.4%（55/107），男女患者之比約為4.41，男女患者無(wú)效數(shù)量之比約3.11。3. 第3時(shí)段（20082010）：收治患者共1167例，其中男性934例，治療有效

18、者779例，有效率為83.4%（779/934）。女性233例，治療有效者183例，有效率為78.5%（183/233）。男女患者數(shù)量之比約為41，男女患者無(wú)效數(shù)量之比約3.11。 討 論本組調(diào)查采用流調(diào)學(xué)和回顧性資料分析方法，對(duì)傳染病專(zhuān)科醫(yī)院跨度15年3個(gè)時(shí)段收治的慢性乙型重型肝炎患者的救治結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析。第1時(shí)段(1996-1998年)核苷類(lèi)抗病毒藥尚未在我國(guó)臨床應(yīng)用；第2時(shí)段(2004-2006年)核苷類(lèi)抗病毒藥在我院已廣泛應(yīng)用，重型肝炎乙肝病毒核酸在4log時(shí)應(yīng)用；第3時(shí)段(2008-2010年)我院使用更加深入普及,慢乙重肝只要其乙肝病毒核酸標(biāo)志物陽(yáng)性即可加用抗病毒藥物，3個(gè)時(shí)段救治有

19、效率階梯式提高具有極顯著差異（P<0.0001）。隨著核苷類(lèi)抗病毒治療在慢乙重肝廣泛使用，其救治成功率出現(xiàn)了劃時(shí)代的進(jìn)步，與美、歐、日等國(guó)家報(bào)道接近2-4，已達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。本課題組曾經(jīng)報(bào)告慢性乙型重型肝炎患者血清HBV病毒載量 1 × 105拷貝/ml者約占64.3%，約有35.7%的患者低于于1 × 105拷貝/ml，其中很少數(shù)患者血清病毒載量呈陰性5，本研究結(jié)果顯示抗病毒治療對(duì)核酸陽(yáng)性患者無(wú)論載量高低均可獲益。由于此類(lèi)患者病毒核酸可能在肝內(nèi)分布或基因整合后在外周血表達(dá)弱、臨床使用的試劑不夠敏感等問(wèn)題，所以在重型肝炎搶救期間的抗病毒治療應(yīng)高度重視和深入研究。我國(guó)

20、慢重肝患者多已經(jīng)伴發(fā)肝硬化，因此，應(yīng)如對(duì)待失代償肝硬化患者一樣，只要核酸標(biāo)志陽(yáng)性就要不失時(shí)機(jī)地積極抗病毒治療，對(duì)于慢性乙型重型肝炎的救治，抗病毒仍是關(guān)鍵。2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布乙型肝炎防治指南，2010年12月作了修訂，均未提到對(duì)重型肝炎的抗病毒治療6，2010年指南提出了失代償期乙型肝炎肝硬化患者只要可檢測(cè)到HBV DNA便可應(yīng)用，慢性重型肝可類(lèi)比。核苷類(lèi)藥物大多較安全，選藥原則以高效、速效為要，根據(jù)患者體重（如超常）可加量，搶救生命第一，其他容后調(diào)整，應(yīng)強(qiáng)調(diào)堅(jiān)持長(zhǎng)期抗病毒治療。在本組慢性乙型重型肝炎患者中于本次發(fā)病前已使用抗病毒治療者約21.74%7，但是治療失效仍發(fā)生重癥，對(duì)此類(lèi)患者的

21、救治調(diào)整抗病毒藥物需細(xì)致選擇或聯(lián)合用藥。本研究顯示專(zhuān)科醫(yī)院收治重型病例雖逐年增加，但不能代表發(fā)病率增高，這組數(shù)據(jù)與北京地區(qū)的人口擴(kuò)增及人民經(jīng)濟(jì)條件改善，使更多外地患者有條件進(jìn)京治病有關(guān)。根據(jù)國(guó)家疾控中心調(diào)查近10年來(lái)我國(guó)HBV感染率顯著下降；隨著高效抗病毒藥的使用，特別是正在研發(fā)的系列新藥，如阻止病毒入胞系列新藥8成功上市，則對(duì)HBV形成多靶點(diǎn)控制，慢性乙型肝炎、慢性乙型重型肝炎病例臨床治愈和緩解率都將進(jìn)一步提高。慢性乙型重型肝炎發(fā)病人群仍以中青年男性為主體，雖然發(fā)病年齡有增長(zhǎng)趨勢(shì)，但三個(gè)時(shí)段間比較無(wú)顯著性差異。青壯年男性正值生命旺盛期，免疫清除能力強(qiáng)9，身心承受各種壓力較大，飲酒者較多等因素

22、，均致肝損傷加重。最近15年間推行計(jì)劃免疫，推廣抗病毒治療，使乙型肝炎病毒感染率、重型肝炎發(fā)病率均在下降10，但尚未影響本病的性別和年齡結(jié)構(gòu)。本組病例是臨床診斷慢性乙型重型肝炎，其中包括肝衰竭、型，肝衰竭型的患者救治成功率更高，早期抗病毒治療是關(guān)鍵。肝功能衰竭型的救治還需解決多臟器功能的衰竭，其病情惡化的原因更復(fù)雜，有些患者雖抗病毒治療有效，甚至可見(jiàn)病毒載量陰轉(zhuǎn)卻未能挽救生命，死亡多因嚴(yán)重并發(fā)癥或臟器功能衰竭已至終末期，當(dāng)前技術(shù)難以挽回，所以盡早發(fā)現(xiàn)病情惡化傾向是提高成功率的重要條件。合理控制抗病毒治療后緊隨出現(xiàn)的免疫增強(qiáng)導(dǎo)致的一過(guò)性肝損傷加重期，可能成為新的著力點(diǎn)。我院自1997年啟用非生物

23、型人工肝支持系統(tǒng)，被施治對(duì)象多為終末期患者，且例數(shù)少，經(jīng)臨床觀察可安全應(yīng)用于晚期重型肝炎的治療,清除體內(nèi)多種有害物質(zhì),延長(zhǎng)生存時(shí)間,為肝移植贏得時(shí)間，但不能降低慢性重型肝炎的病死率11，因此對(duì)本組有效率無(wú)影響。本組病例行肝移植僅5例，與普及性使用核苷類(lèi)抗病毒治療例數(shù)不成對(duì)比關(guān)系，故救治成功率上升的根本原因是核苷類(lèi)抗病毒藥治療的結(jié)果。住院日數(shù)的顯著下降，說(shuō)明有效的抗病毒治療可以大幅節(jié)約衛(wèi)生資源，積極改進(jìn)治療理念，降低成本，利國(guó)利民。討論部分請(qǐng)仔細(xì)通覽，避免語(yǔ)義表達(dá)不明確之處。參 考 文 獻(xiàn)1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì). 病毒性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn). 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2001,11(1):56-60.2 Mukherjee S, Mahmoudi TM, Mukherjee U. Liver transplant for viral hepatitis and fulminant hepatic failure. Minerva Gastroenterol Dietol,2009,55(1):83-100.3 Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. Natural history of chronic hepatitis B: speci