抗生素相關(guān)性腹瀉-張翔

1、抗生素相關(guān)性腹瀉抗生素相關(guān)性腹瀉濟(jì)南市中心醫(yī)院藥學(xué)部濟(jì)南市中心醫(yī)院藥學(xué)部 張翔張翔病例病例 患者，男，75歲 因“反復(fù)咳喘發(fā)作20+年，加重2天”于6月3日入院。 入院診斷：左側(cè)自發(fā)性氣胸，慢性阻塞性肺疾病，肺源性心臟病，心功能級(jí) 患者于7月1日出現(xiàn)腹瀉，呈黃色稀便，約6-9次/日，伴輕微腹痛，無(wú)便血，無(wú)黑便。 輔助檢查： 大便常規(guī)（7.10）：黃色稀便，紅細(xì)胞0-2個(gè)/HP，白細(xì)胞0-1個(gè)/HP入院后抗菌藥物治療入院后抗菌藥物治療 藥物給藥劑量給藥時(shí)間左氧氟沙星0.3g ivdrip qd6.3-6.11頭孢吡肟鈉1.0g ivdrip bid6.5-6.6頭孢吡肟鈉2.0g ivdrip

2、bid6.6-6.13哌拉西林鈉他唑巴坦鈉3.375g ivdrip bid6.13-7.12氟康唑0.2g ivdrip qd7.2-腹瀉用藥腹瀉用藥藥物給藥劑量給藥時(shí)間小檗堿片0.3g po tid7.1-7.4復(fù)方苯乙哌啶片1片 po tid7.1-7.4雙歧桿菌活菌膠囊（麗珠腸樂(lè)）2片 po tid7.12-甲硝唑片0.4g po qid7.12- 抗生素相關(guān)性腹瀉？ 偽膜性腸炎？ 如何診斷？ 治療方案選擇？男性，男性，7575歲歲偽膜性腸炎偽膜性腸炎抗生素相關(guān)性腹瀉抗生素相關(guān)性腹瀉 抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea,AAD) 指應(yīng)用抗生素

3、后發(fā)生的，與抗生素有關(guān)的腹瀉。 Bartlett 將其定義為伴隨著抗生素的使用而發(fā)生的無(wú)法用其他原因解釋的腹瀉。 發(fā)生率因不同抗生素而異，約為5%39%概念概念 艱難梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI) 艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（Clostridium difficile associated diarrhea，CDAD）發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制（一）抗生素使用后菌群失調(diào)腸道正常菌群500多種優(yōu)勢(shì)菌群的原籍菌優(yōu)勢(shì)菌群的原籍菌共棲的條件致病菌共棲的條件致病菌 過(guò)過(guò) 路路 菌菌 各菌群及宿主間保持平衡各菌群及宿主間保持平衡 抗抗 生生 素素直接引起腸粘膜損害、腸上皮

4、纖毛萎縮、細(xì)胞內(nèi)酶活性降低直接引起腸粘膜損害、腸上皮纖毛萎縮、細(xì)胞內(nèi)酶活性降低氨基糖苷類、多粘菌素、四環(huán)素、新霉素、桿菌肽氨基糖苷類、多粘菌素、四環(huán)素、新霉素、桿菌肽吸收不良性腹瀉吸收不良性腹瀉胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑紅霉素紅霉素胃腸蠕動(dòng)增快胃腸蠕動(dòng)增快動(dòng)力性腹瀉動(dòng)力性腹瀉腸道菌群腸道菌群失調(diào)失調(diào)正常菌群破壞，正常菌群破壞，代謝功能受損代謝功能受損病原微生物異病原微生物異常增殖常增殖糖類吸收不良糖類吸收不良滲透性腹瀉滲透性腹瀉艱難梭菌艱難梭菌（25%-33% AAD，所有，所有PMC）金葡菌金葡菌/MRSA、產(chǎn)、產(chǎn)氣莢膜桿菌、氣莢膜桿菌、念珠菌念珠菌毒素毒素A毒素毒素B水、電解水、電解

5、質(zhì)的分泌質(zhì)的分泌分泌性腹瀉分泌性腹瀉上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞破壞、炎破壞、炎癥滲出癥滲出滲出性腹瀉滲出性腹瀉腸毒素？腸毒素？ AAD的發(fā)病機(jī)制的發(fā)病機(jī)制病因病因幾乎所有口服抗菌藥物均可引起腹瀉，易引起AAD的抗生素： 林可霉素 氯林可霉素 廣譜青霉素類 頭孢菌素（第二、第三代） 氨基糖甙類或喹諾酮類等 病因病因 非口服抗生素，特別是那些參與腸肝循環(huán)的抗生素，發(fā)生率與口服藥相近。 病原體：艱難梭菌（Clostridium difficile)、產(chǎn)腸毒素產(chǎn)氣莢膜梭菌、金黃色葡萄球菌、產(chǎn)酸克雷伯菌和念珠菌屬等 艱難梭菌是已被肯定的AAD病原體，大約25%-33%的AAD由艱難梭菌引起 -鄭松柏 等。上海醫(yī)學(xué)

6、，2005，28（12）0102030%上海華東醫(yī)院296例AAD抗生素使用情況第3代頭孢喹諾酮類青霉素類碳青霉烯類第4代頭孢第2代頭孢大環(huán)內(nèi)酯類其他流行病學(xué)流行病學(xué)n發(fā)生率視不同抗生素而異，約為5%39% n危險(xiǎn)因素：n 抗生素種類n 應(yīng)用抗生素時(shí)間長(zhǎng)短n 病人的年齡(60歲) n 基礎(chǔ)疾病和原發(fā)病的嚴(yán)重度，過(guò)去有否腸道疾病或AADn 有否免疫抑制n 住院時(shí)間長(zhǎng)短n 醫(yī)療干預(yù)措施多少，n 長(zhǎng)期臥床n 濫用抑酸藥和抗腸蠕動(dòng)藥物n 有否外傷、手術(shù)、鼻飼等 流行病學(xué)流行病學(xué)n 致病菌： 1、難辨梭狀芽孢桿菌（Clostridium difficile，CD）： 導(dǎo)致偽膜性腸炎（pseudomemb

7、ranous colitis , PMC）或叫難辨梭菌相關(guān)性腹瀉(CDAD）。 CD與下列并發(fā)癥有關(guān): 2030%的抗生素相關(guān)性腹瀉， 5075%的抗生素相關(guān)性腸炎 90%以上的偽膜性腸炎 CDAD可表現(xiàn)為偽膜性腸炎（pseudomembranous colitis，PMC)和中毒性巨結(jié)腸(toxic megacolon) CDAD是嚴(yán)重結(jié)腸炎的主要原因，也是醫(yī)院感染性腹瀉的主要病因 Clostridium difficile的電鏡下形態(tài)6引起CDAD的常見(jiàn)抗生素較常見(jiàn)的不常見(jiàn)的很少發(fā)生的CDAD（25% to 33% of AAD）antibiotic-associated diarrhea

8、（5% to 39%）Nosocomial diarrhea 其他所致腹瀉偽膜性腸炎相關(guān)抗生素克林霉素，頭孢菌素阿莫西林-克拉維酸克林霉素，頭孢菌素，青霉素腹瀉水瀉，輕-中度腹痛，發(fā)熱，血便，粘血便，塊狀或條狀假膜失水常伴顯著電解質(zhì)紊亂毒血癥輕重，高熱，以至中毒性休克結(jié)腸鏡粘膜正?；蜉p度充血有灰黃或灰白斑塊假膜并發(fā)癥通常無(wú)，個(gè)別有脫水低蛋白血癥，水腫，中毒性巨結(jié)腸，甲硝唑或萬(wàn)古霉素治療后復(fù)發(fā)糞便艱難梭菌芽孢低高（90%）流行模式散發(fā)可在醫(yī)院或日托機(jī)構(gòu)流行?？股囟鄶?shù)有效可能有效，但多數(shù)持續(xù)或進(jìn)展治療對(duì)癥治療，停抗生素萬(wàn)古霉素或甲硝唑口服預(yù)后較好差，病死率高達(dá)20%20% 30%30%19偽膜性

9、腸炎與其他病因所致腹瀉 臨床癥狀比較流行病學(xué)流行病學(xué) PMC于1983年由Finny首先描述，是一種主要發(fā)生于結(jié)腸黏膜的急性滲出性、壞死性炎癥，因可在壞死的黏膜上形成偽膜，而得名 近年在北美、澳大利亞及歐洲等國(guó)家, 出現(xiàn)了C.difficile的高毒力菌株以及CDAD的地區(qū)播散性暴發(fā)流行 美國(guó)一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示(35個(gè)州,1000家醫(yī)院), CDAD的發(fā)生率從1993年的261/10萬(wàn)上升到2003年的546/10萬(wàn), 病死率從1999年的5.7/百萬(wàn)上升到2004年的23.7/百萬(wàn) -參考文獻(xiàn)：姜春燕.艱難梭菌感染的現(xiàn)狀和防控策略發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 C.difficile為革蘭陽(yáng)性厭氧芽孢桿菌，

10、可存活于水、土壤等自然環(huán)境、動(dòng)物體內(nèi)及醫(yī)院環(huán)境中 條件致病菌, 在正常人體內(nèi)的細(xì)菌群中所占比例很少，腸道的正常菌群能拮抗和制約C.difficile 在腸道定居，一般不會(huì)致病. 產(chǎn)生兩種主要毒素: 毒素A是一種腸毒素，主要引起腸道炎癥、液體分泌和黏膜損傷；毒素B是一種細(xì)胞毒素，刺激單核細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，毒素B的毒力較毒素A強(qiáng)10倍艱 難 梭 菌 通 過(guò) 糞-口 傳 播 途 徑 在 腸 道 繁 殖產(chǎn)生毒素A和毒素BA/B: 細(xì)胞支架被破壞，失去細(xì)胞間緊密連接.A: 粘膜損傷，炎癥，體液流失.結(jié)腸炎和腹瀉13抗生素使用腸道正常保護(hù)性菌群受到破壞臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) CDI的臨床表

11、現(xiàn)多樣 無(wú)癥狀攜帶者，約7%-26% 腹瀉（輕、中、重度） 結(jié)腸炎伴或不伴偽膜性腸炎（內(nèi)鏡表現(xiàn)） 中毒型巨結(jié)腸 (影像學(xué)表現(xiàn)) 結(jié)腸穿孔/腹膜炎 毒血癥和急腹癥而沒(méi)有腹瀉（如腸梗阻）20偽膜性腸炎典型的內(nèi)鏡下表現(xiàn)廣泛彌散的灰白斑片 診斷診斷-醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（2001試行版）試行版）危險(xiǎn)危險(xiǎn)因素因素臨床臨床表現(xiàn)表現(xiàn)病原學(xué)病原學(xué)診斷診斷危險(xiǎn)危險(xiǎn)因素因素使用抗生素病史使用抗生素病史 抗生素種類、用藥時(shí)間、給藥方式抗生素種類、用藥時(shí)間、給藥方式病人的年齡(60歲) 基礎(chǔ)疾病和原發(fā)病的嚴(yán)重度 有否免疫抑制 住院時(shí)間長(zhǎng)短 醫(yī)療干預(yù)措施多少 有否外傷、手術(shù)、鼻飼等 濫用抑酸藥和抗腸蠕動(dòng)藥

12、物診斷診斷臨床臨床表現(xiàn)表現(xiàn)急性腹瀉3次/24小時(shí)大便性狀改變（水樣便、血便、粘液膿血便或見(jiàn)斑塊條索狀偽膜)可伴發(fā)熱38周?chē)准?xì)胞升高腹痛或腹部壓痛、反跳痛 診斷診斷病原學(xué)病原學(xué)大便涂片有菌群失調(diào)或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)有意義的優(yōu)勢(shì)菌群。如情況許可時(shí)作纖維結(jié)腸鏡檢查見(jiàn)腸壁充血、水腫、出血，或見(jiàn)到220mm灰黃(白) 色斑塊偽膜細(xì)菌毒素（CD的毒素A、B） 測(cè)定證實(shí)診斷診斷還必須排除 各種類型的感染性腹瀉（如細(xì)菌性痢疾、傷寒、食物中毒等） 腸道器質(zhì)性疾病（如結(jié)腸直腸癌、潰瘍性結(jié)腸炎） 腸道功能性疾?。c易激綜合征） 其它有除抗生素以外明確原因的腹瀉20102010年美國(guó)成人艱難梭菌感染臨床實(shí)踐指南年美國(guó)成人艱難梭菌感染臨床實(shí)踐指南 CDI的診斷應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查兩方面 臨床表現(xiàn)：腹瀉,即在24h內(nèi)或更短時(shí)間內(nèi)排不成形便3次或以上 便檢產(chǎn)毒性C.difficile或其毒素陽(yáng)性, 或結(jié)腸鏡或組織病理學(xué)檢查證實(shí)為偽膜性腸炎 復(fù)發(fā)性CDI的診斷也依據(jù)同一標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)特異性治療的反應(yīng)也可作為CDI診斷的參考標(biāo)準(zhǔn)PMC的一般治療 立即停用可能誘發(fā)的抗菌藥物或者改用其它發(fā)生PMC概率較小的抗菌藥物 維持體液和電解質(zhì)平衡 避免使用抗蠕動(dòng)制劑：會(huì)加重腹瀉，促成中毒型巨結(jié)腸