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文檔簡介
1、常見下氣道感染的抗生素治療進(jìn)展本文編譯自近期的 Expert Opin. Pharmacother 雜志,文章原作者為來自希臘雅典市 Sotiria 醫(yī)院呼吸六科的Liapikou Adamantia 醫(yī)生等。摘要簡介:細(xì)菌感染作為一個病原學(xué)因素,在慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)、非囊性纖維化(CF)性支氣管擴(kuò)張癥的急性加重發(fā)作過程中,扮演了重要的角色。但與慢性阻塞性肺疾?。–OPD)患者相比較,其在急性支氣管炎和哮喘急性加重發(fā)病過程中的作用,還沒有得到很好地定義。本綜述文章將詳細(xì)討論臨床常見急性呼吸道感染的臨床特征、病原菌,及其治療
2、的現(xiàn)狀與進(jìn)展。涵蓋范圍:本文涵蓋了從 2000 年到 2014 年期間,以任何語言發(fā)表的、與“下呼吸道感染”相關(guān)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。并通過 PubMed,MEDLINE 和 ClinicalT. 等數(shù)據(jù)庫的檢索系統(tǒng),對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了檢索和評估。所使用的檢索條件為“COPD 急性加重”,“支氣管擴(kuò)張”,“大環(huán)內(nèi)酯類”,和“吸入抗生素”。專家觀點:考慮到幾乎一半的 AECOPD 是由細(xì)菌引起的,推薦對嚴(yán)重急性加重發(fā)作或存在嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的COPD 患者,采用抗菌藥物治療。大
3、環(huán)內(nèi)酯類藥物的長期預(yù)防性應(yīng)用,對此類患者似乎是有益的。這對那些存在支氣管擴(kuò)張癥、和慢性氣道黏液分泌過多的患者尤其如此。在耐藥菌所致非 CF 性支氣管擴(kuò)張癥患者慢性呼吸道感染的治療方面,霧化吸入抗生素可能是有價值的。目前的霧化吸入抗生素治療,通常被用作患者全身抗菌治療的輔助措施。本文對最近的相關(guān)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了評估,并論證了該療法的潛在價值。1. 引言全球疾病負(fù)擔(dān)研究發(fā)現(xiàn),呼吸道感染至今仍然是全球范圍內(nèi),成人和兒童發(fā)病與死亡的前十大原因之一;而且有多種危險因素都能增加這類疾病的發(fā)生。下呼吸道的感染(LRTI)可分為累及氣道的感染(引起支氣管炎),和累及肺實質(zhì)的感染(引
4、起肺炎)兩大類。而有關(guān)肺炎的治療將不包括在本綜述的討論范圍之內(nèi)。本文中所說的 LRTI 主要包括急性支氣管炎,AECOPD,支氣管擴(kuò)張癥和哮喘等。而這些疾病的嚴(yán)重程度可以有很大的差異。在那些其它方面健康的患者中,其可能僅表現(xiàn)為一種輕微且短暫的疾病發(fā)作;而在另一些患者中,其有可能成為一種危及患者生命的嚴(yán)重疾病。目前,社區(qū)獲得性呼吸道感染,仍然是相關(guān)人員處方抗生素治療的主要原因。據(jù)稱,約 90% 的抗菌素消費是發(fā)生于此類患者之中。AECOPD 與非囊性纖維化(CF)性支氣管擴(kuò)張癥的抗生素治療,主要是基于以下因素所進(jìn)行的一種經(jīng)驗性治療。這些因素包括:
5、患者急性加重發(fā)作的嚴(yán)重程度、既往的肺部疾病史(如急性加重發(fā)作的次數(shù),微生物的定植等)、已公布的相關(guān)治療指南及細(xì)菌耐藥模式等。而這些因素,也決定了其第一線或第二線抗生素該如何選擇。采用小劑量的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素進(jìn)行維持治療,如紅霉素和阿奇霉素等,可為以下幾種慢性中性粒細(xì)胞性炎性氣道疾病,提供額外的臨床效益。這些疾病包括 CF、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、非 CF 性支氣管擴(kuò)張癥,以及易于出現(xiàn) AECOPD 發(fā)作的 COPD 等。本文綜述了急性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、非 CF 性支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘等急、慢性氣道
6、疾病,在抗菌藥物治療過程中的關(guān)鍵問題;并重點討論了那些有可能改變未來幾年醫(yī)學(xué)實踐的新近研究。2.LRTI 的藥物治療2.1 急性支氣管炎急性支氣管炎是發(fā)生于無潛在肺疾病的成人和兒童大氣道內(nèi)的炎癥。歐洲呼吸學(xué)會(ERS)對其的定義為:一種伴有咳嗽、咳痰或無痰,以及下呼吸道感染癥狀和臨床表現(xiàn)(如多痰,喘息,呼吸困難,胸部不適等)的急性疾病。其臨床特征包括頭痛,肌肉疼痛和周身不適等。急性支氣管炎是初級保健醫(yī)生和急診科醫(yī)生最常診斷的一種疾病;每年有近 5% 的成年人會受到該病的侵襲。而與夏季和春季相比較,其在冬季和秋季具有更高的發(fā)病率。2.1.1 微生
7、物學(xué)呼吸道病毒感染似乎是急性支氣管炎最常見的原因;然而,由于病毒培養(yǎng)及其血清學(xué)檢測,沒有在臨床上常規(guī)開展,所以,此類患者的生物學(xué)病因在臨床實踐中很少被確定。在一些大的病例系列中,那些從急性支氣管炎患者中分離出來的病毒有很多。這些病毒被分離出來的頻率,從高到低依次為甲型流感病毒和乙型流感病毒,副流感病毒,呼吸道合胞病毒(RSV),冠狀病毒,腺病毒,以及鼻病毒(RV)等。此外,人類偏肺病毒也被確定為急性支氣管炎的病原體之一。而上述特定病毒的在患者發(fā)病過程中所起的作用,則會隨著以下多種因素的有無而變化。其中包括:當(dāng)時有無相關(guān)病毒的流行、發(fā)病的季節(jié),當(dāng)?shù)厝丝诹鞲幸呙绲慕臃N狀況等。急性支氣管炎的細(xì)菌性病
8、因,包括流感嗜血桿菌,肺炎鏈球菌和卡他布拉漢氏菌等??ㄋ夤苎自谖鼰熣咧休^常見,其發(fā)病多與患者的防御機(jī)能受損相關(guān)。肺炎支原體、肺炎衣原體和百日咳桿菌等是急性支氣管炎較少見的病原體;其在成人急性支氣管炎患者中的培養(yǎng)分離率約為 5%10%。但在那些咳嗽病程較長的患者中,這些細(xì)菌的培養(yǎng)分離率則可高達(dá) 20%。盡管在最近的一項前瞻性研究中,百日咳桿菌在急性支氣管炎病原菌的組成中只占到了 1%6%。但也有一些數(shù)據(jù)表明,在那些咳嗽持續(xù)時間6 天的急性支氣管炎患者中,可能有 13%32% 的感染是由百日咳桿菌所引起。2.1.2 治
9、療急性支氣管炎的治療可分為兩類:對癥治療和抗生素治療。其中,支持治療,解熱,鎮(zhèn)痛,適當(dāng)補(bǔ)充水分,以及幫助患者咳出其粘痰等對癥治療,對于急性支氣管炎患者,可能是必需的。但初級衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)中的工作人員,不應(yīng)為急性 LRTI 患者處方鎮(zhèn)咳藥,祛痰藥,抗組胺藥,吸入性糖皮質(zhì)激素,以及支氣管擴(kuò)張劑等。通常,止咳藥對此類患者只是偶爾有用。此外,也不推薦此類患者常規(guī)吸入支氣管擴(kuò)張劑或粘液溶解劑等。而對于其他方面正常,且無細(xì)菌感染證據(jù)的急性支氣管炎患者,則不應(yīng)該為其處方抗菌藥物。但正如最近在美國進(jìn)行的一項研究所示,在目前的臨床實踐中,有 91% 的急性支氣管炎患者被處方
10、了抗生素治療。在另一項針對 3000 多例成人 LRTI 的研究中,Butler 等發(fā)現(xiàn),與無膿痰的患者相比較,那些有膿性痰患者被處方使用抗生素的頻率,要高出 3.2 倍;然而,無論患者痰液的顏色如何,這種抗生素治療,并沒有給受試者帶來癥狀方面的任何改善。根據(jù) GRACE 研究的數(shù)據(jù),在這項包括了分布在 12 個歐洲國家內(nèi)的 16 個網(wǎng)絡(luò)中心的隨機(jī)臨床試驗中,2061例大于 18 歲的患者被隨機(jī)分組,并分別接受了阿莫西林(1 克,每日三
11、次)或安慰劑治療。結(jié)果顯示,無論是患者中、重度癥狀的持續(xù)時間,還是其平均的癥狀嚴(yán)重程度,在治療后的 2 組受試者之間,均無顯著性差異。盡管不推薦為一般的急性支氣管炎患者使用抗生素治療,但當(dāng)患者存在下述情況時,可能就需要考慮這一選項。這些情況包括:年齡 >65 歲,且存在合并癥的患者,如合并心力衰竭,腎功能衰竭,肝功能衰竭,糖尿病,嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病等;免疫功能低下的患者;懷疑存在某種具體致病菌感染的患者。當(dāng)懷疑患者為百日咳時,美國胸科醫(yī)師學(xué)會(ACCP)指南和美國疾病控制和預(yù)防中心指南,都推薦將大環(huán)內(nèi)酯類藥物作為其抗百日咳桿菌的一線治療。一項包括了
12、 11 個試驗的 Cochrane 系統(tǒng)評價研究表明:在根除患者鼻咽部的百日咳桿菌方面,短期抗菌素治療(阿奇霉素,連用 35 天;克拉霉素或紅霉素,連用 7 天)與長期抗菌素治療(紅霉素,連用 1014天),具有同樣的療效;而且短期療法的副作用更少。其中,最好的治療方案是選用阿奇霉素治療,其用法為,10 毫克 / 公斤 / 天,療程 3 天。對于那些懷疑為病毒感染所致的急性支氣管炎患者而言,抗流感藥物治療,如神經(jīng)氨酸酶抑制劑(包括奧司他
13、韋和扎那米韋),可使其癥狀持續(xù)時間減少近 1 天,并能使患者更早地恢復(fù)其正常的活動(提前 0.5 天)。與那些不確定有可治療的病原體感染的患者相比較,抗菌治療對于那些明確有此類病原體感染的患者可能更有益。2.2 COPD 急性加重期的治療COPD 的慢性、進(jìn)行性病程,常常會因為患者的 AECOPD 發(fā)作而加??;而 AECOPD 發(fā)作也是 COPD 患者最常見的住院和死亡原因。AECOPD 的定義為:患者的基線臨床狀況發(fā)生了超出其日常波動范圍的急性變化?;颊叱1憩F(xiàn)為呼
14、吸困難加重,膿痰增多,或這些癥狀的組合出現(xiàn);并需要對其日常的藥物治療加以調(diào)整。大約 70% 的 COPD 急性加重是由患者的呼吸道感染所引起。其中由細(xì)菌、病毒,和非典型細(xì)菌感染引起者所占的比例,分別為 40%60%、約 30%,和 5%10%。在 COPD 急性加重患者氣道分泌物中最常檢出的病毒為鼻病毒,流感病毒,呼吸道合胞病毒,副流感病毒和腺病毒等。病毒感染可能促進(jìn)繼發(fā)的細(xì)菌感染,并可能增加那些已經(jīng)定植于下呼吸道的細(xì)菌的數(shù)量。此外,雖然病毒感染可能是自限性的,但其所繼發(fā)的細(xì)菌感染,可能會延長患者
15、0;COPD 加重發(fā)作的持續(xù)時間?,F(xiàn)已證實,高達(dá) 25% 的穩(wěn)定期 COPD 患者氣道內(nèi)存在細(xì)菌定植,其定植菌主要包括流感嗜血桿菌,肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌等。而細(xì)菌定植風(fēng)險的增加,則與患者較低的第一秒用力呼氣容積(FEV1)百分比,和吸煙的持久性相關(guān)。目前,已經(jīng)明確與 COPD 急性加重發(fā)作相關(guān)的病原菌是不可分型的流感嗜血桿菌,肺炎鏈球菌,卡他莫拉菌和銅綠假單胞菌等。其中,不可分型的流感嗜血桿菌,是此類患者最常見、且已被很好研究過的病原體。而且,已有研究顯示,在疑似該病原菌感染患者中所取得的該菌新菌株,也與患者的
16、AECOPD 發(fā)作相關(guān)。此外,也有觀察顯示,根據(jù)患者 FEV1 測定所確定的肺功能受損程度,也會對導(dǎo)致其病情加重的微生物種類產(chǎn)生影響。例如,在肺功能輕度受損的患者中,其致病菌以肺炎鏈球菌占主導(dǎo)地位;而在那些有更大肺功能損害的患者中,隨著其肺功能的惡化,流感嗜血桿菌和銅綠假單胞菌成為其致病菌的比例也會更高。而對于那些氣道阻塞程度加重和急性加重頻繁發(fā)作的患者而言,導(dǎo)致其 AECOPD 發(fā)作的微生物往往會更加復(fù)雜,并常以腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌感染占主導(dǎo)地位。關(guān)鍵信息呼吸道病毒感染似乎是急性支氣管炎最常見的病因;所以,不應(yīng)給急性支氣管炎患者處方抗菌
17、藥物。對于 AECOPD 患者和支氣管擴(kuò)張急性加重的患者而言,應(yīng)首先對其疾病的嚴(yán)重程度,及其急性加重發(fā)作的嚴(yán)重程度進(jìn)行評估,并決定其是應(yīng)該在社區(qū)內(nèi)治療,還是需要住院治療。對于那些病情嚴(yán)重,或雖然經(jīng)過適當(dāng)?shù)乃幬锖头撬幬镏委?,但仍有頻繁的急性加重發(fā)作,或頻繁住院需求的COPD 患者,可以考慮選用大環(huán)內(nèi)酯類藥物長期治療。對于存在下列情況的非 CF 性支氣管擴(kuò)張癥患者,推薦對其進(jìn)行長期的抗生素治療(口服或吸入)。這些情況包括:每年有三次或三次以上的反復(fù)急性加重發(fā)作;或氣道內(nèi)存在慢性的假單胞菌(特別是耐藥菌株)定植。此外,對于那些頻繁使用抗生素治療,且更
18、容易發(fā)生耐藥性病原菌感染的 COPD 患者而言,要為其進(jìn)行經(jīng)驗性的抗生素選擇,是很具有挑戰(zhàn)性的。而在一項針對 COPD 伴社區(qū)獲得性肺炎住院患者的研究中,研究者觀察到有更多的此類感染是由銅綠假單胞菌所引起。2.2.1 AECOPD 的治療采用適當(dāng)?shù)目股刂委?,能顯著降低 AECOPD 患者的細(xì)菌負(fù)荷(通常能根除敏感菌);并減少其臨床治療失敗和進(jìn)展為更嚴(yán)重的感染(如肺炎)的風(fēng)險。歐洲的 LRTI 指南,推薦對所有符合以下三個癥狀標(biāo)準(zhǔn)的 COPD 急性加重患者使用抗生素治療。而這
19、三個癥狀標(biāo)準(zhǔn)分別為:呼吸困難加重,痰量增多,以及出現(xiàn)膿痰等。此外,有以下情況的患者也應(yīng)考慮選用抗生素治療,如重度 COPD 患者所出現(xiàn)的急性加重發(fā)作;以及那些需要有創(chuàng)或無創(chuàng)機(jī)械通氣的急性加重發(fā)作等。由 Anthonisen 等進(jìn)行的研究,是顯示抗生素治療對 AECOPD 患者具有有益作用的一項最重要的研究。在該研究中,研究者根據(jù)臨床癥狀(呼吸困難增加,痰量增多和出現(xiàn)膿痰),將受試者分為了以下 3 類。其中,I 類患者同時符合所有上述三種癥狀標(biāo)準(zhǔn);II 類患者只符合上述兩種癥狀標(biāo)準(zhǔn);類患者則只符合
20、其中一種癥狀標(biāo)準(zhǔn)。而最近的一些研究也已顯示出了膿痰和細(xì)菌存在之間的明確關(guān)系。針對有限幾個可用的隨機(jī)安慰劑對照研究的一項綜述分析表明,抗生素治療可使 AECOPD 住院患者的短期死亡風(fēng)險、治療失敗率,以及膿痰出現(xiàn)率等,分別減少 77%、53%、和 44%。此外,一項包括了 84621 例 AECOPD 住院患者的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn),早期抗生素應(yīng)用(急性加重發(fā)作的前2 天)與受試者預(yù)后的改善有關(guān)。AECOPD 發(fā)作時的抗生素選擇,主要應(yīng)基于以下因素,即:急性加重是由細(xì)菌所致的可能性;基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重程
21、度(根據(jù) FEV1 和每年急性加重發(fā)作的次數(shù)判定);是否存在合并癥(尤其是心臟病);是否存在急性加重復(fù)發(fā)的危險因素;和細(xì)菌的抗生素耐藥模式等。而近期的抗生素使用(在先前的 3 個月內(nèi)),以及近期的住院治療和口服糖皮質(zhì)激素的使用(在過去的 2 周內(nèi),強(qiáng)的松10 毫克 / 日)等,可使相關(guān)患者成為攜帶抗生素耐藥菌的高危人群。表 1. AECOPD 的治療組別定義口服治療替代方法注射治療A輕度COPD,無合并癥。阿莫西林克拉維酸。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素;左氧氟沙星;莫西沙星。B中度至重度COPD,
22、無銅綠假單胞菌感染的危險因素。阿莫西林克拉維酸。左氧氟沙星;莫西沙星。阿莫西林克拉維酸;第二或第三代頭孢菌素;左氧氟沙星,莫西沙星。C中度至重度COPD,有銅綠假單胞菌感染的危險因素。環(huán)丙沙星。左氧氟沙星*環(huán)丙沙星,或?qū)︺~綠假單胞菌有活性的-內(nèi)酰胺類+/-氨基糖苷類抗生素。* 左氧氟沙星劑量,750 毫克 / 24 小時;或 500 毫克,每日兩次。COPD= 慢性阻塞性肺疾病。表 1 顯示了 AECOPD 的分組及其推薦的治療。其中,第一組患者(A 組)符合 2&
23、#160;項以上的 Anthonisen 標(biāo)準(zhǔn),但一般只有輕到中度的肺功能損害(FEV150% 的預(yù)測值),無合并癥,且急性加重發(fā)作次數(shù)3 次 /年。本組患者適合采用阿莫西林 - 克拉維酸聯(lián)合治療;為了能對耐青霉素的肺炎鏈球菌菌株產(chǎn)生療效,建議使用875/125 毫克 / 樣品的高劑量。第二組患者(B 組)的特點是其存在額外的治療失敗風(fēng)險因素。其中包括中、重度的肺功能障礙(FEV135%,且50% 的預(yù)測值);和 / 或存在顯著的并存?。ɡ?,心臟病,糖尿
24、病,肝、腎功能不全);和 /或頻繁的急性加重發(fā)作(3 次 / 年)。此類患者可以采用口服阿莫西林克拉維酸治療(使用高劑量的阿莫西林);和非抗銅綠假單胞菌的第三代頭孢菌素,如頭孢曲松和頭孢噻肟等。由于喹諾酮類藥物(左旋氧氟沙星,莫西沙星),對除銅綠假單胞桿菌以外的革蘭氏染色陰性菌具有抗菌活性,所以,其也應(yīng)被視為此類患者的第一線治療。第三組患者(C 組)包括哪些中度或嚴(yán)重急性加重發(fā)作(FEV1 < 50%)、且存在銅綠假單胞菌感染危險因素的 COPD 患者。對于這些患者的治療,應(yīng)包括喹諾酮類藥物的使用(環(huán)丙沙星或高劑量左氧
25、氟沙星)。在治療的前 35 天,還可加用氨基糖苷類藥物,如妥布霉素、丁胺卡那霉素等。莫西沙星治療慢性支氣管炎急性發(fā)作試驗(MAESTRAL),比較了莫西沙星(400 毫克 / 天,連用 5 天)、與阿莫西林克拉維酸(875/125 毫克,每日兩次,連用 7 天)治療,對于門診 AECOPD 患者的療效。結(jié)果顯示,莫西沙星的療效不劣于阿莫西林克拉維酸。AECOPD 患者應(yīng)用抗生素的標(biāo)準(zhǔn)時間一般是 10 天。但有臨床研究已經(jīng)證實,在 AEC
26、OPD 患者的臨床和細(xì)菌學(xué)研究終點方面,5 天的短程氟喹諾酮類治療與其標(biāo)準(zhǔn)治療相比較,具有相似的療效;而且,在某些情況下,其效果甚至更優(yōu)。2.3 穩(wěn)定期 COPD 的長期抗生素治療在目前的臨床實踐中,人們通過長期使用抗生素來預(yù)防 AECOPD 發(fā)作的頻率還不清楚。但大量的研究,已經(jīng)對長期抗生素(特別是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素)治療,是否能減少患者的 AECOPD 風(fēng)險進(jìn)行了評估,并得出了相互矛盾的結(jié)果。在過去的十年里,共有六項 COPD 患者連續(xù)長期使用抗生素治療的研究、及一項采用間歇
27、0;/ 脈沖式抗生素治療的研究,已經(jīng)發(fā)表了其研究結(jié)果。然而,這些研究都存在受試者數(shù)量少、使用了低劑量的窄譜抗生素、以及療效評估指標(biāo)不恰當(dāng)?shù)染窒扌?。在低劑量給藥的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療中,主要是利用了他們的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用,而不是其殺菌 / 抑菌作用,已有研究顯示,此類治療可顯著減少穩(wěn)定期重度 COPD 患者的急性加重發(fā)作次數(shù)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的免疫調(diào)節(jié)作用,包括減少患者的痰液和抗菌肽生成、抑制細(xì)菌生物膜形成,并降低各種毒力因子的產(chǎn)生等。此外,新近也有報告聲稱其有抗病毒作用。在用于抗感染時,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的用法應(yīng)有所不同。例如,在用于治療某些細(xì)
28、菌(如銅綠假單胞菌)的慢性定植時,其可以長期應(yīng)用。在一項隨機(jī)、雙盲的安慰劑對照研究中,Seemungal 等為 109 例中度 COPD 患者(其中使用吸入糖皮質(zhì)激素治療者占 80%),進(jìn)行了為期 12 個月的紅霉素治療(250 毫克,每日 2 次口服)。結(jié)果顯示,與安慰劑治療相比較,紅霉素治療可顯著減少受試者的急性加重發(fā)作次數(shù);但其對患者的 FEV1、痰內(nèi)炎癥標(biāo)志物、血清內(nèi)炎癥標(biāo)志物,或細(xì)菌的菌落數(shù)等無顯著影響。在另一項涉及 1577 例患者的隨機(jī)研究中
29、,Alberts 等證實,為期 1 年的阿奇霉素治療(250 毫克 / 天),可使受試者的急性加重風(fēng)險降低 27%;并使其以圣喬治呼吸問卷評定的生活質(zhì)量(QOL)評分改善 2.8 分。但長期抗菌藥物治療,特別是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療,存在著顯著的副作用、和耐藥菌發(fā)生風(fēng)險;這不僅會影響患者的治療,也會影響到社區(qū)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥狀況。在穩(wěn)定期 COPD 的治療方面,另一種抗生素莫西沙星,也因其抗菌效果而得到一些研究的關(guān)注。已有研究證實,采用喹諾酮類藥物治療,可消除大多數(shù)穩(wěn)定期重度
30、60;COPD、及頻繁急性加重的 COPD 患者痰液中的細(xì)菌。在由 Sethi 等進(jìn)行的另一項研究中,受試者接受了間歇的莫西沙星治療。其用法為:每日一次,連用 5 天為一療程;每 8 周重復(fù) 1 次,共用 6 療程。該研究的效果分析顯示,間歇的脈沖式莫西沙星治療,可使中、重度COPD 患者原始人群(依照研究方案中預(yù)先設(shè)定的研究人群)的急性加重發(fā)作幾率下降 25%。而事后分析發(fā)現(xiàn),在那些基線時表現(xiàn)為膿性或粘液膿性痰的患者中,這種急性加重發(fā)作幾率的下降幅度可達(dá)
31、到45%。最近的西班牙 COPD 指南建議,對于那些雖經(jīng)最佳的藥物和非藥物治療,仍有頻繁急性加重發(fā)作或住院的重度COPD 患者,可以考慮選用大環(huán)內(nèi)酯類藥物長期治療。而且其在相關(guān)的醫(yī)療中心,常常能使患者的臨床和生物學(xué)指標(biāo)得到很好地控制??傊头€(wěn)定期 COPD 的長期抗生素治療方面而言,現(xiàn)在仍有一些問題還沒有明確的答案,例如:目前尚不清楚用于此類治療的最好抗生素是什么;也不清楚持續(xù)使用同一種藥物,或是輪流使用不同的抗生素是否更好;應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物時的最佳劑量是多少;而治療一旦開始,其應(yīng)該持續(xù)多長時間等。當(dāng)然,我們還必須定義出合適的治療方案,以避
32、免細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)。2.3.1 吸入抗生素治療吸入抗生素在治療 COPD 患者未來的長期管理中可能會有一定的作用。因為這種用藥途徑,具有將藥物靶向直接送入呼吸道的能力,從而可以減少患者的全身性藥物暴露,并使其藥效學(xué)參數(shù)最大化。到目前為止,只有一項研究評估了使用吸入抗生素治療,對于存在銅綠假單胞菌定植的重度 COPD 患者的療效。結(jié)果顯示,與研究治療開始前的 6 個月相比較,2 周的妥布霉素霧化液(TNS)吸入治療,可使受試者的炎性趨化因子從基線水平大幅減少;并能使患者的急性加重發(fā)作幾率下降 42%。一些正
33、在進(jìn)行或?qū)⒁M(jìn)行的試驗,使用了抗生素(喹諾酮類)的吸入型粉末配方,其將為判斷吸入抗生素對AECOPD 的預(yù)防作用,提供有用的信息。2.3.2 非 CF 性支氣管擴(kuò)張癥的急性加重發(fā)作非 CF 性支氣管擴(kuò)張癥患者,經(jīng)常會受到一些與氣道慢性周期性感染和炎癥相關(guān)的微生物的感染。而此類感染最終可能使那些存在支氣管擴(kuò)張癥特征的患者,出現(xiàn)氣道和肺實質(zhì)功能的進(jìn)行性惡化。急性加重發(fā)作是該病自然史中所出現(xiàn)的一種事件,其特征是患者基線時的呼吸困難,和 / 或咳嗽,和 / 或痰液等,出現(xiàn)了超出其日常變化水平的惡化;并導(dǎo)
34、致患者需要改變其日常治療。 微生物學(xué)最常定植于支氣管擴(kuò)張癥患者中的微生物,包括不可分型流感嗜血桿菌和銅綠假單胞菌。而卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌也可以見到。此外,非結(jié)核分枝桿菌的分離頻率正在逐漸增加。對于這些細(xì)菌的培養(yǎng)應(yīng)每年進(jìn)行一次;而當(dāng)患者有不明原因的臨床癥狀惡化時,也應(yīng)隨時進(jìn)行這些細(xì)菌的培養(yǎng)。在一項針對 100 例穩(wěn)定期支氣管擴(kuò)張癥患者的研究中,痰標(biāo)本中銅綠假單胞菌的存在,與患者較低的FEV1/FVC 比值(60%,對無病原微生物患者的 72%);和更高的每日咳痰量相關(guān)。另有研究顯示,大約 30%
35、;的患者存在慢性的銅綠假單胞菌定植,及由該菌感染所致的急性加重發(fā)作;因此,該種病原體的鑒定,對于指導(dǎo)患者將來的急性加重發(fā)作治療,有重要意義。 治療抗生素治療,清除氣道分泌物,治療合并的支氣管痙攣等,是治療此類支氣管擴(kuò)張癥急性加重的基本方法??股刂委熞话氵m用于癥狀有急性加重發(fā)作的患者,此類加重發(fā)作的特點是患者咳嗽加劇,痰液的性質(zhì)或量發(fā)生改變,呼吸困難,并有發(fā)熱和身體不適。從理論上講,在開始抗生素治療前,應(yīng)先將患者的痰液提交微生物實驗室進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。2.3.3 吸入抗生素治療經(jīng)驗性治療可根據(jù)患者先前的細(xì)菌培養(yǎng)史,及其銅綠假單胞菌感染的潛在風(fēng)險,來進(jìn)行抗生素的選擇
36、。如果從患者急性加重發(fā)作期間收集的痰液中分離到病原微生物,則應(yīng)根據(jù)相應(yīng)的抗菌譜,改用對所分離病原微生物有效的抗生素。并應(yīng)選用高劑量且可穿透呼吸道分泌物的抗生素。輕度急性加重發(fā)作可以在門診采用口服藥物治療。而重度急性加重發(fā)作,由耐口服抗生素微生物所致的慢性支氣管感染,以及對口服抗生素治療沒有反應(yīng)的患者,則需要靜脈給藥。對于病情較輕(FEV160% 的預(yù)計值)、且每日咳痰量相對較少(20 毫升 / 天)的患者,可以選用非抗銅綠假單胞菌的抗生素作為其起始治療;而對于那些病情更重的患者,在等待其痰培養(yǎng)結(jié)果期間,就應(yīng)先開始經(jīng)驗性的抗假單胞菌藥物治療(表
37、2)。具體地說:1)如果患者沒有以前的細(xì)菌學(xué)資料,其一線治療可以選擇阿莫西林 / 克拉維酸 2 克,一天兩次。其替代方案是莫西沙星 400 毫克 / 天,或左氧氟沙星 750 毫克 / 天。2)對于存在流感嗜血桿菌慢性定植的重癥支氣管擴(kuò)張患者而言,其可能需要高劑量的口服抗菌治療方案(例如,阿莫西林 1 克,每日三次)。3)對于有銅綠假單胞菌定植的患者,可選用環(huán)丙沙星(750 毫克 /12 小時)或左氧氟沙星(750
38、毫克 /24 小時);但老年患者在應(yīng)用該方案時應(yīng)謹(jǐn)慎。此外,也可選用一種具有抗假單胞菌作用的- 內(nèi)酰胺類藥物靜脈應(yīng)用。抗生素治療應(yīng)一直用到患者膿痰消失,或至少應(yīng)用 10 天。對于銅綠假單胞菌感染的患者,其服用抗生素的時間應(yīng)持續(xù) 1421 天。表 2. 非 CF 性支氣管擴(kuò)張急性加重發(fā)作的治療急性加重的類型一線治療替代治療輕度急性加重發(fā)作阿莫西林-克拉維酸:875/125毫克,每8小時1次,口服。阿莫西林:1-2克/8小時,口服。環(huán)丙沙星:750毫克/12小時,口服;或阿奇霉素:500毫
39、克/24小時,口服。假單胞菌菌株感染所致輕度急性加重發(fā)作環(huán)丙沙星:750毫克/ 12小時,口服。左氧氟沙星:750毫克/24小時,口服。重度急性加重發(fā)作阿莫西林克拉維酸:12克/8小時,靜脈注射。頭孢曲松鈉:2克/24小時,靜脈注射。假單胞菌菌株感染所致重度急性加重發(fā)作頭孢他啶:2克/8小時,靜脈注射+妥布霉素:510毫克/公斤/24小時,靜脈注射?;蚨“房敲顾兀?520毫克/公斤/ 24小時,靜脈注射。亞胺培南:1克/ 8小時;哌拉西林他唑巴坦:4克/8小時;氨曲南:2克/ 8小時;頭孢吡肟2克/ 8小時;美羅培南2克/ 8小時;或環(huán)丙沙星400毫克/12小時,靜脈注射+丁胺卡那霉素:15
40、20毫克/公斤/ 24小時,靜脈注射。2.3.4 聯(lián)合抗生素治療如果患者存在以下情況,應(yīng)該選用聯(lián)合抗生素治療。這些情況包括由銅綠假單胞菌耐藥菌株(耐一種或更多的抗假單胞菌抗生素,包括環(huán)丙沙星等)所致的感染;醫(yī)生懷疑患者后續(xù)還需要許多療程的抗生素治療,為了減少耐藥性的發(fā)生等。靜脈使用氨基糖苷類藥只限于以適當(dāng)和充足的劑量,并在符合當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)家和藥師意見的監(jiān)測系統(tǒng)的監(jiān)測下,才可以使用。2.3.5 吸入抗生素治療對于存在慢性銅綠假單胞菌感染的 CF 患者而言,吸入抗生素是其一個有用的治療工具。采用這種療法的理論上優(yōu)勢包括:其可以將高濃度的抗生素送入氣道,并減少
41、藥物的全身吸收及其全身性副作用。Bilton 等評估了在口服環(huán)丙沙星基礎(chǔ)上,添加吸入抗生素治療(妥布霉素),對于銅綠假單胞菌感染所致支氣管擴(kuò)張急性加重發(fā)作患者的療效。結(jié)果顯示,聯(lián)合治療可以改善患者的微生物學(xué)預(yù)后,但不能產(chǎn)生額外的臨床效益。因此,對于全身治療和霧化吸入治療聯(lián)合應(yīng)用的治療策略,還需有進(jìn)一步的研究來驗證其效果。2.3.6 非 CF 性支氣管擴(kuò)張癥患者的慢性支氣管感染對于非 CF 性支氣管擴(kuò)張癥患者而言,其是否應(yīng)長期使用抗生素治療,仍然是一個需要辯論的主題。根據(jù)歐洲呼吸學(xué)會(ERS)/ 歐洲臨床微生物學(xué)和感染性疾病學(xué)
42、會(ECCMID)的意見,總體來看,目前沒有足夠的證據(jù),可用以支持此類患者應(yīng)間歇性長期使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療,以及抗生素(妥布霉素)霧化吸入治療。與此相反,英國胸科學(xué)會(BTS)和西班牙呼吸和胸外科學(xué)會(SEPAR)的非 CF 性支氣管擴(kuò)張癥相關(guān)指南,均推薦為具有下列情況的患者,采用長期的抗生素治療(口服或吸入),這些情況包括:每年有三次或更多次的反復(fù)急性加重發(fā)作;患者氣道內(nèi)存在假單胞菌(特別是耐藥菌株)的慢性定植等。 長期霧化吸入抗生素治療對于氣道內(nèi)存在銅綠假單胞菌慢性定植的患者而言,應(yīng)考慮為其選用抗生素長期霧化吸入治療這一選項。具體的抗生素選擇,
43、應(yīng)以患者的抗生素敏感性試驗結(jié)果為依據(jù)??蛇x的抗生素包括多粘菌素 E 甲磺酸鈉和無佐劑妥布霉素等。鑒于妥布霉素單藥治療時需間歇給藥。也就是其每使用 28 天,需停用 28 天。因此,在該藥停用期間,那些支氣管感染難以控制的患者可能需要加用 28 天的另一種抗生素口服或吸入治療。一項由 Murray 等進(jìn)行的、為期一年的隨機(jī)安慰劑對照研究,評估了慶大霉素吸入治療對于此類患者的咳痰量,急性加重發(fā)作等主、客觀指標(biāo)的影響。結(jié)果顯示,與安慰劑治療相比較,慶大霉素吸入治療可顯著改善患者痰液中的細(xì)菌密度;其對銅
44、綠假單胞菌和其他病原菌的根除率,分別達(dá)到了 30% 和 90% 以上。此外,治療組患者的膿痰量較少,急性加重發(fā)作次數(shù)較低,治療后的首次急性加重發(fā)作時間較遲;而且,其運動能力、以及咳嗽和 QOL 等主觀指標(biāo)也都有改善。一項由 Barker 等進(jìn)行的、為期四周的隨機(jī)對照研究,仔細(xì)評估了 300 毫克妥布霉素(TOBI)吸入治療,對于非 CF 性支氣管擴(kuò)張癥患者的療效。結(jié)果顯示,該療法具有顯著的微生物學(xué)治療效果,其與安慰劑治療相比較,可使患者的銅綠假單胞菌密度減少 4.5
45、 log10 菌落形成單位 / 毫升(CFU/ml);而這一減少幅度是在 CF患者中所見到的 log10 CFU/ml 減少水平的兩倍。最近開發(fā)的、通過手持式裝置使用的干粉抗生素制劑,擴(kuò)大了我們的抗生素使用視野。在最近一項概念驗證性的多中心研究中,那些預(yù)定義的潛在呼吸道病原菌(包括銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌等)培養(yǎng)陽性的成年人,被隨機(jī)分為 2 組;并分別接受了 28 天的環(huán)丙沙星干粉吸入劑(DPI,32.5 毫克,每日 2 次),或安慰劑治療。結(jié)果顯示,在治療結(jié)束時
46、,環(huán)丙沙星 DPI 組受試者的總痰細(xì)菌負(fù)荷,較安慰劑受試者減少了 3.62 log10 CFU/ml。而對于此類患者長期霧化吸入治療中最佳抗生素的選擇,及其所需的最佳劑量等,還需有進(jìn)一步的研究來加以探討。 長期全身性抗生素治療CF 患者長期使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的有效性,已經(jīng)為這些藥物在非 CF 所致支氣管擴(kuò)張癥患者中的使用提供了理論基礎(chǔ)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(尤其是阿奇霉素)的使用,似乎能減少非 CF 性特發(fā)性支氣管擴(kuò)張癥患者急性加重發(fā)作的頻率和強(qiáng)度,并能減少患者的痰量。因此,其可能代表了該病的
47、一種有效的治療選擇。根據(jù) BTS 的相關(guān)指南,對于存在以下情況的患者,應(yīng)該考慮對其進(jìn)行長期的抗生素治療。這些情況包括:每年有三次或更多次的、需要抗生素治療的急性加重發(fā)作;或急性加重發(fā)作次數(shù)雖少,但卻使患者的發(fā)病率顯著上升等。阿奇霉素是此類治療中經(jīng)驗積累最多的藥物,其用法一般是: 250500 毫克(依體重調(diào)整劑量),口服,每周3 天,連用 36 個月。在過去的一年里,有三個隨機(jī)對照試驗(RCT)已經(jīng)表明,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療可顯著減少非 CF 支氣管擴(kuò)張癥患者的急性加重發(fā)作。在最近發(fā)表的最大的隨機(jī)、雙盲試
48、驗中,141 例在過去一年中至少有過一次肺部疾病急性發(fā)作的成年支氣管擴(kuò)張癥患者,被隨機(jī)分為 2 組,并分別接受了為期 6 個月的阿奇霉素(500 毫克,每周三次),或安慰劑治療。結(jié)果顯示,在 6 個月的治療期間,阿奇霉素和安慰劑組受試者基于事件的急性加重發(fā)作率,分別為每患者0.59、和 1.57 次。但與此相反,該研究的 2 個聯(lián)合主要終點事件:支氣管擴(kuò)張劑前 FEV1 和圣喬治呼吸問卷總得分,在 2 組受試者之間均無顯著性差異。除了這
49、些有據(jù)可查的治療效益,識別上述治療可能導(dǎo)致的臨床意義不確定的呼吸道病原體對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥風(fēng)險也很重要。在細(xì)菌耐藥方面,一個需要特別關(guān)注的領(lǐng)域是,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,在那些可能存在鳥型胞內(nèi)分支桿菌感染的支氣管擴(kuò)張癥患者中的經(jīng)驗性使用。因此,相關(guān)患者在啟動其大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療前,應(yīng)仔細(xì)評估和調(diào)查其這種感染存在的可能性。2.4 哮喘的感染性急性加重發(fā)作哮喘患者的特點是其氣道內(nèi)存在著持續(xù)性的炎癥反應(yīng),后者又會導(dǎo)致其氣道高反應(yīng)性的出現(xiàn),以及反復(fù)的氣道阻塞發(fā)生。而哮喘急性加重發(fā)作(AE),則是引起患者哮喘相關(guān)性發(fā)病、死亡、和醫(yī)療費用支出的主要原因。2.4.1 微生物學(xué)至少
50、60;80% 的哮喘急性加重發(fā)作是由呼吸道病毒感染所引起。隨著聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)的發(fā)展,人們對更多數(shù)量呼吸道病毒的檢測已成為可能。PCR 檢測具有高度的敏感性和特異性,盡管其未必有定量檢測作用。而包括人類鼻病毒,呼吸道合胞病毒,季節(jié)性流感病毒,人偏肺病毒,冠狀病毒和博卡病毒(Bocavirus)等在內(nèi)的病毒,都可能引發(fā)成人和兒童患者的急性加重發(fā)作。鼻病毒是迄今為止,最常引起哮喘急性加重發(fā)作的呼吸道病毒,由該病毒所致的哮喘急性加重發(fā)作,占到了各年齡段所有哮喘急性加重發(fā)作的 60%。而新的、針對該病毒的抗病毒治療,以及提高宿主對該病毒反應(yīng)能力的可能方法,也正在
51、研究之中。鼻竇炎也是引起哮喘急性加重發(fā)作的一個重要的觸發(fā)因素。在那些細(xì)菌培養(yǎng)陽性的鼻竇炎患者中,肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌占到了 76%。此外,在那些經(jīng)歷了急性加重發(fā)作的哮喘患者中,有大約 75% 的人咽拭子細(xì)菌培養(yǎng)呈卡他莫拉菌陽性。現(xiàn)已證實,成年穩(wěn)定型哮喘患者具有更大的肺炎鏈球菌感染幾率;而且,成人和兒童哮喘都是患者發(fā)生侵襲性肺炎鏈球菌感染(IPI)的危險因素。哮喘患者對肺炎雙球菌似乎存在著某種先天和 / 或獲得性的免疫異常,這也使得流行病學(xué)研究中所報告的二者之間的相關(guān)性,有了一定的生物學(xué)上的合理性。侵襲性肺炎球菌疾病的定義是指,從患者正常的無
52、菌部位分離出肺炎鏈球菌的疾病。與那些無哮喘的對照組相比較,哮喘患者發(fā)生侵襲性肺炎球菌疾病的風(fēng)險增加;而且這種增加趨勢,即使在對肺炎球菌疾病的其他風(fēng)險因素進(jìn)行了統(tǒng)計學(xué)調(diào)整后,也仍然存在(其調(diào)整后的比值比為 2.4)??傊?,這些研究表明了哮喘在 IPI 發(fā)生風(fēng)險中的重要性。而結(jié)合其他的研究,目前強(qiáng)烈支持為哮喘患者接種抗肺炎球菌的疫苗。在成人和兒童患者中,非典型細(xì)菌,如肺炎支原體和肺炎衣原體等,也是其常見的與疾病急性加重發(fā)作相關(guān)的呼吸道病原體。Johnston 等曾對衣原體和支原體感染在慢性哮喘發(fā)病中的的作用,進(jìn)行了綜合的評估,并得出結(jié)論認(rèn)為:盡管針對哮喘與上
53、述病原體之間聯(lián)系的許多研究都是無對照研究,且研究結(jié)果相互矛盾,但已有一些生物機(jī)制可以解釋這種聯(lián)系;而且,抗菌治療在哮喘的管理中可能會起到一定的作用。2.4.2 相關(guān)治療肺炎支原體、肺炎衣原體可能與哮喘的慢性化相關(guān),雖然一些研究支持將大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,用于哮喘急性加重發(fā)作患者非典型病原體的治療,但哮喘患者也可能從這些抗生素的長期治療中獲益。在基于細(xì)胞的研究中,阿奇霉素通過其對干擾素和干擾素刺激基因的誘導(dǎo)作用,而顯示出抗鼻病毒的活性。但與阿奇霉素密切相關(guān)的紅霉素或泰利霉素等,則無這方面的作用。在另一項涉及 278 例哮喘急性加重發(fā)作成人患者的雙盲、隨機(jī)對照研究中,Jo
54、hnston 等提供的證據(jù)表明,泰利霉素治療(劑量為 800 毫克 / 天,連用 10 天)可改善相關(guān)患者的癥狀,但這種改善與患者的細(xì)菌學(xué)狀況無關(guān)。對于哮喘急性加重發(fā)作的患者而言,其抗生素治療主要適用于那些以感染性原因為主的急性加重發(fā)作。適合應(yīng)用抗生素治療的這類患者,首先應(yīng)符合以下臨床標(biāo)準(zhǔn),即:發(fā)熱、白細(xì)胞計數(shù)升高、C- 反應(yīng)蛋白水平增加,并有膿痰。其次,在抗生素治療開始前,應(yīng)先行痰細(xì)菌培養(yǎng)。此外,此類患者的首選抗生素是克拉霉索和阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物。2.5 長期的抗生素治療中性粒細(xì)胞性氣道炎癥中在嚴(yán)
55、重哮喘發(fā)病中的作用越來越突出,而有關(guān)重度支氣管哮喘長期預(yù)防性抗菌治療研究的最佳主要終點事件,也應(yīng)是相關(guān)治療對哮喘急性加重發(fā)作的影響。其相關(guān)指標(biāo)包括,急性加重發(fā)作的頻率、急性加重發(fā)作的總次數(shù),或治療后至首次急性加重發(fā)作的時間等。盡管幾個針對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療的短期研究,未能顯示其可以改善輕、中度哮喘患者的肺功能,但嚴(yán)重哮喘的阿奇霉素治療試驗(AZISAST)已經(jīng)證實,阿奇霉素治療(250 毫克,每周三次,連用 6 個月),可顯著減少那些有急性加重發(fā)作傾向的非嗜酸性粒細(xì)胞性重度哮喘患者的急性加重發(fā)作頻率。而由 Simpson 等進(jìn)行的另一項研究也
56、顯示,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療可改善相關(guān)患者的癥狀和生活質(zhì)量;并能調(diào)節(jié)難治性哮喘患者氣道內(nèi)的 IL-8 水平,及其氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞的聚集與激活。一項 Cochrane 綜述研究認(rèn)為,目前還沒有足夠的、有據(jù)可查的證據(jù),來支持或反駁大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在哮喘治療中的應(yīng)用。然而,某些亞組的哮喘患者,似乎可以從長期的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療中獲益;這在那些以氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞性炎癥為主,且對基于指南的常規(guī)治療反應(yīng)不佳的哮喘患者中,更是如此。但上述結(jié)果還需要在針對適當(dāng)顯型嚴(yán)重哮喘患者的,更大的長期 RCT 來加以證實(一個這樣的 RCT,目前正在澳大利亞進(jìn)行)。3. 結(jié)論對 LRTI(包括急性支氣管炎、AECOPD 等)的抗生素治療,目前主要依靠臨床觀察來進(jìn)行。對于 AECOPD 感染原因的判斷,也仍依賴于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗。在 COPD 急性加重發(fā)作的預(yù)防和治療方面,人們對一些新療法治療效果的評估努力,也因為缺少充分的證據(jù),而受到了
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