阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征及腦卒中臨床特征及關(guān)系分析

1、阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與腦卒中的臨床特征與關(guān)系分析中文摘要目的：腦卒中已成為影響人類健康的最嚴(yán)重慢性病之一，具有突發(fā)性和嚴(yán)重性的特點(diǎn)，存在明顯的三高（發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高）現(xiàn)象，越來越多的證據(jù)顯示阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征為腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究比較急性腦梗死合并阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和不合并阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的急性腦梗死患者，血糖、血脂、肝腎功能、超敏C 反應(yīng)蛋白、電解質(zhì)、凝血功能、血液流變學(xué)檢查、身體質(zhì)量指數(shù)、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分、 Essen評分、 CISS 分組的差異，分析其與臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性， 探討急

2、性腦梗死合并阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的臨床特征。 此外，并進(jìn)一步研究和分析急性腦梗死合并阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的關(guān)系。方法：本研究為前瞻性觀察研究，通過連續(xù)收集2009 年 5 月-2014 年 6 月我院神經(jīng)內(nèi)科病房住院治療的的急性腦梗死患者， 同意并能配合做夜間多導(dǎo)睡眠圖 (Polysomnography, PSG)監(jiān)測者 160 例。根據(jù)是否合并阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征將患者分為阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組106 例（觀察組），男61 例，女 45 例，平均年齡（ 58.87±12.65）歲，其中腦卒中合并輕度 OSAHS 患者 25 例，腦卒中合并

3、中度 OSAHS 43 例，腦卒中合并重度 OSAHS 38 例 ;無阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組 (對照組 )54 例，男性 33 例，女性 21 例，平均年齡（59.33±13.20）歲。入院當(dāng)天對每位患者進(jìn)行 BMI 評分、AHI 評分、NIHSS評分、 Essen評分，CISS 分組，次日空腹下采靜脈血來檢測血糖、血脂、肝腎功能、超敏 C 反應(yīng)蛋白、電解質(zhì)、凝血功能、 血液流變學(xué)檢查。 生化指標(biāo)及 NIHSS評分、 Essen評分， CISS 分組之間進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。結(jié)果：阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組患者的BMI 評分、 AHI 評分、NIHSS 評分均明顯高于無阻塞型

4、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組患者。兩組患者的 Essen評分比較，差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P>0.05）。阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組患者的 LAA 、CS 比例均高于無阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組患者，而OE、 UE 比例均低于無阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組患者。阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組患者的總膽固醇水平明顯高于無阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組患者；而兩組患者的血糖、 甘油三酯、高密度膽固醇、低密度膽固醇水平比較，差異均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組患者的超敏C 反應(yīng)蛋白水平明顯高于無阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組患者。

5、而兩組患者的血尿酸水平比較，差異均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者的電解質(zhì)水平（ Plasma Na+、Plasma K+、Plasma Ca2+、Plasma Cl-）比較，差異均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。而阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組患者的 Urine Na+、Urine Cl- 水平明顯高于無阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組患者， 兩組患者的尿電解質(zhì)中 Urine K+ 、Urine Cl- 水平差異均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P>0.05）。阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組患者的纖維蛋白原水平明顯高于無阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組患者， 凝血酶原時(shí)

6、間、部分活化凝血活酶時(shí)間明顯少于無阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組患者。阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組患者的血漿粘度、 全血還原粘度、 紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞聚集指數(shù)均明顯高于無阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組患者。血脂、超敏 C 反應(yīng)蛋白、尿電解質(zhì)、凝血功能、血液流變學(xué)檢查與 NIHSS 評分、 Essen評分、 CISS 分組之間成正相關(guān)。結(jié)論： 血脂、超敏 C 反應(yīng)蛋白、尿電解質(zhì)、凝血功能、血液流變學(xué)檢查與 NIHSS 評分、Essen評分、CISS 分組之間成正相關(guān)； 阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征是導(dǎo)致缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；炎癥反應(yīng)、凝血異常及血液流變學(xué)等改變可能是阻塞型睡眠呼吸

7、暫停低通氣綜合征獨(dú)立導(dǎo)致缺血性腦卒中的機(jī)制。關(guān)鍵詞： 阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；腦卒中；關(guān)系；可能機(jī)制AbstractObjective: Stroke has become one of the most serious chronic diseases to human health, has the characteristics of sudden and serious, there are obvious threehigh (high incidence rate, high disability rate, high mortality) phenomenon, more

8、 and more evidence of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome is an independent riskfactor for stroke. This study compared the acute cerebral infarction complicated with obstructive sleep apnea syndrome and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome in patients with acute cerebral infarction with l

9、ow syndrome, blood glucoseand blood lipid, liver and kidney function, high sensitive C reactive protein, electrolytes, blood coagulation function, blood rheology examination, BMI, AHI, NIHSS score, Essen score the difference, CISS packet, and analyze its correlation with the clinical indexes between

10、, to investigate the acute cerebral infarction complicated with obstructive sleep apneahypopnea syndrome patients. Inaddition，and further study andanalysisof acutecerebralinfarctioncomplicatedwith obstructive sleep apnea hypopnea syndrome clinical features.Methods: Inour prospective observational st

11、udy, the patients ofacute cerebralinfarctionwith neural Departmentofinternalmedicineinourhospital ward consecutivelyadmitted, agreeand can cooperatetodo nightpolysomnography (polysomnography, PSG) of 160 cases of monitoring. According to whether the obstructive sleep apnea hypopnea syndrome patients

12、 were divided into obstructive sleep apnea hypopnea syndrome group 106 cases, male 61 cases, female 45 cases, mean age(58.87 + 12.65). Among them, stroke patients with mild OSAHS 5 cases, 43 cases of stroke patients with moderate OSAHS, 38cases of stroke patients with severe OSAHS; non obstructive s

13、leep apnea hypopnea syndrome group (control group) 54 cases. Male 33 cases, female 21 cases, mean age (59.33 +13.20) years old. On the day of admission for eachpatient BMI score, AHI score, NIHSS score, Essenscore, CISS group, fasting blood glucose, lower vein to detect blood lipid, liver and kidney

14、 function, high sensitive Creactive protein, electrolyte, blood coagulation function, blood rheology examination. Biochemical index and NIHSS score, Essen score, correlation analysis between CISSpacket.Results: The obstructive sleep apnea hypopnea syndrome patients BMI score, AHI score, NIHSS score

15、were significantly higher than that in non obstructive sleep apnea hypopnea syndrome patients. Comparison of two groups of patients with Essenscore, the difference was not statistically significant (P>0.05). Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome patientsLAA, CS ratio were higher than that of

16、non obstructive sleep apnea hypopnea syndrome patients, and OE, UE ratio were lower than nonobstructive sleep apnea hypopnea syndrome patients. Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome combined total cholesterol level was significantly higher than that of non obstructive sleep apnea hypopnea syndro

17、me patients;andthe two group of patients with blood glucose, triglyceride, high density lipoprotein cholesterol, low density cholesterol level comparison, the difference was not significant (P>0.05). Obstructive sleep apneahypopnea comprehensive highsensitivity C reactive proteinlevels in patient

18、s with syndrome group was significantly higher than that in non obstructive sleep apnea hypopnea syndrome patients. But the blood uric acidlevel were compared between the two groups, the difference was not statistically significant (P>0.05).The electrolyte level in patients of the two groups (Pla

19、sma Na+, Plasma K+, Plasma Ca2+, Plasma Cl-) comparison, the difference was not statisticallysignificant (P>0.05). Andobstructivesleep apnea hypopnea syndrome patients ofUrine Na+, Urine Cl- levels were significantly higher thanthat of non obstructivesleep apnea hypopnea syndrome group patients,

20、differences inUrine K+, Urine Cl-levels of urinary electrolyte ofthe patients in thetwo groups were not found inthe statistical significance (P>0.05). Obstructivesleep apnea hypopnea syndromepatients with fibrinogen levelswere significantlyhigher than that of nonobstructivesleep apneahypopneasynd

21、rome patients, prothrombintime, activatedpartialthromboplastin time issignificantlylessthanthe non obstructive sleepapneahypopneasyndrome patients. Obstructive sleep apnea hypopnea syndromegroupcomprehensiveplasmaviscosity, wholeblood reduction viscosity inpatients,hematocrit,erythrocyteaggregation

22、index weresignificantlyhigherthanthosewithout obstructive sleep apnea hypopnea syndrome patients. Bloodlipids, highsensitive C reactive protein, urinary electrolyte, blood rheology, coagulation function examination and NIHSS score, Essenscore between the positive correlation, CISS packet.Conclusion:

23、Serum lipids, high sensitive C reactive protein, urinary electrolyte, bloodrheology,coagulation function examinationand NIHSS score, Essen score, CISSbetween packet positive correlation; obstructive sleep apnea hypopnea syndrome is the result of an independent risk factor for ischemic stroke; inflam

24、mation, coagulopathy and blood rheology changes may be the obstructive sleep apnea hypopnea syndrome independent mechanisms leading to ischemic stroke.Keywords: obstructivesleep apneahypopnea syndrome;stroke; relationship;mechanism前 言1 立論依據(jù)腦卒中已成為影響人類健康的最嚴(yán)重慢性病之一，具有突發(fā)性和嚴(yán)重性的特點(diǎn)，存在明顯的三高（發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高）現(xiàn)象

25、1-3 。在世界范圍內(nèi)，腦卒中依然是死亡率最高、 傷殘調(diào)整生命年丟失最多的疾病之一。資料顯示，腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率的特點(diǎn)。中國每年新發(fā)腦卒中患者約 200 萬人，其中 70%80%的腦卒中患者因?yàn)闅埣膊荒塥?dú)立生活。阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 ( obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)，是指以睡眠呼吸結(jié)構(gòu)異常伴低通氣為特征的一類疾病， 其實(shí)阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征是指在睡眠中出現(xiàn)反復(fù)的上氣道阻塞， 通常伴有動脈血氧飽和度降低，其嚴(yán)重程度多以呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI) 評定 4-6 。隨著年齡增長，

26、 阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征發(fā)生率增高，同時(shí)危險(xiǎn)性也隨之增高。阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征在所有人群中， 阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征在成年男性的發(fā)病率大約為 3%-7%，成年女性的發(fā)病率大約2%-5%。調(diào)查發(fā)現(xiàn)大量缺血性腦卒中以及短暫腦缺血發(fā)作 (transient ischemicattacks，TIA) 患者存在阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，其比例大于50%。近年來，阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與急性腦梗死之間的關(guān)系備受關(guān)注，越來越多的證據(jù)顯示阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征為腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素7-9 。隨著各國專家學(xué)者對阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)阻塞

27、型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征尤其是重度阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征顯著增加腦卒中發(fā)生的幾率。 目前對于阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者致急性腦梗死發(fā)生機(jī)制的病理生理研究亦越來越廣泛，此類研究的深度和廣度將有助于臨床醫(yī)師更好的對該類患者進(jìn)行早期預(yù)防和治療，為防治急性腦梗死的進(jìn)一步發(fā)展提供更直接的證據(jù)和手段。2 國內(nèi)外研究進(jìn)展2.1 阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與腦卒中的關(guān)系表面上腦卒中多發(fā)生在清晨醒后，實(shí)際上夜間睡眠期常是腦卒中的始發(fā)時(shí)段。據(jù)統(tǒng)計(jì)， 13% 44%的腦卒中發(fā)生在睡眠中，只是患者醒后方才發(fā)現(xiàn)癥狀。Lranzo 等10對睡眠期間發(fā)病的腦卒中患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中的發(fā)生僅與夜間睡

28、眠呼吸異常有關(guān)，與其他腦卒中危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)。阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征在腦卒中患者中普遍存在，可以發(fā)生在腦卒中之前或之后。 Lranzo 等10 在對 50 例腦卒中患者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，31 例( 62%)在腦卒中發(fā)生后第一晚出現(xiàn)睡眠呼吸障礙， 并推測這與早期神經(jīng)系統(tǒng)的進(jìn)行性損害有關(guān)。Bassetti 等11的研究發(fā)現(xiàn)， 在 128 例短暫性腦缺血發(fā)作和腦卒中患者中，62. 5%的患者伴有阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征， 而對照組僅為 12.5 %，患者的平均 AHI 為 28，miniSpO2 為 82 %，而在對照組中，平均 AHI 為 5，miniSpO2為 90 %，兩者差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)

29、意義。流行病學(xué)調(diào)查顯示，睡眠呼吸暫停是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 Yaggi 等12調(diào)查了 1022 例腦卒中患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 697 例( 68%) 存在阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；在校正了年齡、性別、種族、吸煙、飲酒、體重指數(shù)以及是否患有糖尿病、血脂異常、心房顫動和高血壓等因素的影響后， 阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征仍然與腦卒中顯著相關(guān)， 且阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征越重， 腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)度越大。 Bassetti 等 11的臨床調(diào)查結(jié)果顯示，腦卒中人群和短暫性腦缺血發(fā)作人群睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度是一致的。 以上研究提示阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征是腦卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2.2

30、 阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征導(dǎo)致腦卒中的可能機(jī)制間歇性低氧和高碳酸血癥阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者睡眠時(shí)的間歇性低氧血癥和高碳酸血癥 13使呼吸中樞對低氧和高碳酸血癥的敏感性逐漸下降，腦血管自動調(diào)節(jié)受損，呼吸暫停發(fā)作時(shí)， 患者腦脊液壓力較清醒松弛狀態(tài)下明顯升高，且與呼吸暫停時(shí)間呈正相關(guān)。睡眠結(jié)構(gòu)破壞和交感神經(jīng)張力增高阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者由于睡眠期間低氧和二氧化碳的升高所致的化學(xué)性刺激或呼吸增加所引起的機(jī)械性刺激，可以產(chǎn)生呼吸性微覺醒、睡眠片斷化、 睡眠剝奪，導(dǎo)致交感神經(jīng)活性增高。 過度的交感神經(jīng)活性增強(qiáng)進(jìn)一步激活腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)( RAAS) ，導(dǎo)致縮血管活

31、性物質(zhì)明顯增多，舒血管物質(zhì)與縮血管物質(zhì)比例失調(diào)，明顯增加發(fā)生高血壓、靶器官損害、心血管病及猝死的危險(xiǎn)性。血液黏滯度增高，血流動力學(xué)改變阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者易發(fā)生腦血流量下降和顱內(nèi)壓增高，可導(dǎo)致腦灌注不足和腦部血循環(huán)障礙，促發(fā)腦卒中。 Netzer 等14 發(fā)現(xiàn)阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者較正常人腦血流量下降> 50%，而腦血流的下降與睡眠呼吸暫停持續(xù)時(shí)間和低氧程度有關(guān)。睡眠過程中反復(fù)發(fā)生的呼吸障礙，導(dǎo)致血流急速變化，血流剪切力明顯改變，加速血管病變，促進(jìn)腦卒中的發(fā)生。阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者長期慢性缺氧可引起繼發(fā)性紅細(xì)胞增多，血液黏滯度增加，血流減慢。血管內(nèi)

32、皮在缺血缺氧情況下受損，血小板被激活，激活的血小板 顆粒與致密顆粒釋放的活性物質(zhì)使血小板進(jìn)一步聚集，隨后發(fā)生纖維蛋白沉積，形成微血栓。同時(shí)，睡眠過程中的低氧、再復(fù)氧機(jī)制可引起炎癥因子及黏附分子增多， 促進(jìn)白細(xì)胞黏附，進(jìn)一步加重微循環(huán)的瘀滯及病變。阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者紅細(xì)胞容積、血漿纖維蛋白原和全血黏度明顯增高，是腦卒中發(fā)病的重要原因。紅細(xì)胞比容 ( Hct) 是指紅細(xì)胞在全血中所占的容積百分比，是決定血液黏滯度的重要因素。有研究發(fā)現(xiàn)阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的 Hct 水平明顯升高，且與阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的嚴(yán)重程度呈正相關(guān) 15 。由于阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣

33、綜合征患者反復(fù)發(fā)生夜間低氧， 使得機(jī)體為保持足夠的氧供，反應(yīng)性的生成更多的促紅細(xì)胞生成素， 血液中紅細(xì)胞含量增加， 導(dǎo)致血液黏滯度增加， Hct 水平升高。高血液黏滯度使血流緩慢，甚至停滯，血小板聚集，加快了靜脈血栓的形成，促發(fā)腦血管事件的發(fā)生 16。而且，阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者本身常合并有肥胖、 高血壓、高脂血癥、 糖尿病等多種并發(fā)癥，這些并發(fā)癥又可以加重阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者本身的血液高黏滯度，導(dǎo)致腦組織血流緩慢，使靜脈血栓更易形成，從而造成局部缺血、缺氧，促進(jìn)腦卒中的發(fā)生。動脈粥樣硬化近年來，多項(xiàng)研究表明阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的程度與顱外動脈粥樣硬化斑塊及

34、狹窄程度密切相關(guān)，阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者易于發(fā)生動脈粥樣硬化。多項(xiàng)研究證據(jù)表明頸動脈內(nèi)膜中層厚度( intima-mediathickness， IMT ) 是反映頸動脈粥樣硬化斑塊形成早期的重要指標(biāo)，其與腦血管事件息息相關(guān)， 在此類患者未發(fā)生合并癥時(shí)即可測得該指標(biāo)的升高。研究者通過B 型超聲測量頸動脈的IMT ，發(fā)現(xiàn)阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的頸動脈 IMT 明顯增加，且與疾病的嚴(yán)重性呈正相關(guān) 17 ，反映了阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者發(fā)生動脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。 由阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征引起的慢性間歇性缺氧、氧化應(yīng)激及慢性缺氧 / 再氧合過程都為動脈粥

35、樣硬化斑塊的形成提供了一定的條件。 形成的粥樣斑塊可通過多種機(jī)制導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)生。 由于頸動脈是腦動脈血流的主要來源， 其血管壁硬化程度亦間接的反映了腦動脈的硬化程度 18 。因此，阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者發(fā)生動脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)性升高， 在缺血性腦卒中事件的發(fā)生中起著重要的作用。高血壓阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者常并發(fā)高血壓和睡眠期血壓的明顯波動，阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征是出血性腦血管意外的重要發(fā)病原因。大量的研究已經(jīng)證明阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)，而且阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的嚴(yán)重程度與高血壓的發(fā)病率呈線性相關(guān) 19-20 。綜合國

36、內(nèi)外大量流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，50%-90%的阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者合并高血壓，其可能機(jī)制包括交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)、腎素- 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)功能障礙、內(nèi)皮功能損害、全身炎癥、氧化應(yīng)激及血管損傷等 21-22 。升高的血壓可使腦內(nèi)細(xì)小動脈硬化和痙攣，局部缺血， 導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生。同時(shí)，高血壓還可通過對內(nèi)皮功能的損傷、 動脈粥樣硬化形成及血栓形成等途徑增加缺血性腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)性 23。血管內(nèi)皮功能受損血管內(nèi)皮是一層覆蓋于人體血管管腔表面的扁平細(xì)胞，其不僅僅是血液和組織間的屏障， 更是人體內(nèi)最大的具有強(qiáng)大的內(nèi)分泌、自分泌、旁分泌功能的器官24 。血管內(nèi)皮細(xì)胞 ( EC) 分泌的多種

37、生物活性物質(zhì)在抗血小板聚集、抗凝和纖溶方面、調(diào)節(jié)血管壁張力、 調(diào)節(jié)血管通透性及維持血管張力和結(jié)構(gòu)方面起著舉足輕重的作用。其中包括具有內(nèi)皮舒張作用的一氧化氮 ( NO) 、內(nèi)皮收縮功能的內(nèi)皮素 1 ( ET-1) 、前列環(huán)素 ( PGI2) 及其他具有抗凝血、抗血小板的生物活性物質(zhì)。阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者長期反復(fù)的低氧狀態(tài)增加了ET-1 的水平，進(jìn)一步激活 ET-1 信號通路 25。同時(shí)長期的低氧亦可增加交感神經(jīng)的興奮性，激活 RAAS 系統(tǒng)，從而直接或間接的導(dǎo)致了內(nèi)皮功能的損害。不僅如此，由阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征引起的血脂紊亂、 氧化應(yīng)激、高血壓和胰島素抵抗等均可加重血管內(nèi)

38、皮功能障礙 26 。受損的血管內(nèi)皮又是動脈粥樣硬化形成的重要病理機(jī)制 27 ，進(jìn)一步使腦動靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)性增加，腦卒中事件的發(fā)生率增加。血小板的活化和聚集促進(jìn)了腦動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，加之內(nèi)皮細(xì)胞功能受損導(dǎo)致的自身腦血管內(nèi)的舒血管物質(zhì)分泌減少、縮血管物質(zhì)分泌增多，三者共同參與了腦卒中發(fā)生發(fā)展的病理過程。而腦血管疾病發(fā)生后對內(nèi)皮細(xì)胞的破壞也加重了血管內(nèi)皮受損的程度，兩者互為因果，形成惡性循環(huán)。氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是機(jī)體在遭受有害刺激時(shí)，氧化能力和抗氧化防御能力失衡，活性氧 ( ROS) 在機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)蓄積引起細(xì)胞毒性反應(yīng)， 最終導(dǎo)致細(xì)胞或組織損傷的病理過程。研究顯示阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合

39、征患者由于長期低氧， 體內(nèi)的ROS 水平增加，并誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，增加氧化型低密度脂蛋白( ox-LDL ) 水平28-29 。諸多探討急性缺血性腦卒中與氧化應(yīng)激關(guān)系的研究也指出， 氧化應(yīng)激貫穿了動脈粥樣硬化，特別是頸動脈粥樣硬化導(dǎo)致缺血性腦卒中的整個(gè)過程從多不飽和脂肪酸氧化成為氧化型低密度脂蛋白 ( ox-LDL ) ，到缺血再灌注后基質(zhì)金屬蛋白酶（ MMP ）的激活及其對血腦屏障的破壞 30。其中， ox-LDL 能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種炎性因子和黏附分子， 促進(jìn)血小板黏附、 聚集和血栓形成；同時(shí)， ox-LDL 還能抑制 NO 的釋放，加劇內(nèi)皮功能損害， 促進(jìn)腦卒中事件的發(fā)生。 MMP 可

40、破壞血腦屏障， 使得血管內(nèi)的大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織， 引發(fā)腦水腫、 炎性細(xì)胞浸潤等一系列可導(dǎo)致缺血性腦卒中發(fā)生的反應(yīng)。胰島素抵抗胰島素抵抗 ( IR) 是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。近年來多項(xiàng)基于臨床的橫斷面研究表明，阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與IR 的發(fā)生密切相關(guān)，且隨著阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征病情的加重，IR 亦呈顯著加重的趨勢 31-32 。目前認(rèn)為，阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制包括肥胖、長期反復(fù)的低氧狀態(tài)、 炎性因子水平的變化、 睡眠片段化、 下丘腦垂體一腎上腺軸及生長激素軸功能的改變等

41、 33-34 。 IR 還可通過脂質(zhì)代謝紊亂、高血糖、血管平滑肌細(xì)胞增生、 高尿酸及全身炎癥反應(yīng)等途徑參與缺血性腦卒中的發(fā)生和發(fā)展 35。小結(jié)腦卒中患者易并發(fā)阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，推測原因可能由于中樞神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致呼吸驅(qū)動依賴的化學(xué)感受器及支配上氣道的神經(jīng)反射活動減弱，引起舌根松弛、后墜以及咽喉、軟腭肌肉功能失調(diào)，產(chǎn)生不同程度的張力松弛和肌肉塌陷所致。 腦卒中并發(fā)阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征時(shí)， 動脈血氧飽和度 ( SaO2) 降低，腦血流進(jìn)一步下降， 是導(dǎo)致患者癥狀進(jìn)一步加重， 造成再次腦卒中或神經(jīng)功能恢復(fù)不全的原因 36-38。另外，由于腦梗死后腦細(xì)胞發(fā)生不可逆性損害，大量興

42、奮性氨基酸等神經(jīng)毒性物質(zhì)釋放， 損害了與睡眠有關(guān)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和丘腦等腦組織， 使絕大多數(shù)腦卒中患者發(fā)生不同程度的失眠和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂 39-41。有關(guān)不同部位腦卒中產(chǎn)生睡眠障礙的差異方面研究尚較少。腦干作為呼吸與咽喉部肌肉的調(diào)節(jié)中樞，一旦發(fā)生腦卒中，易造成睡眠呼吸暫停。Autret 等42通過病例回顧和動物模型發(fā)現(xiàn)，腦卒中后患者睡眠紊亂的發(fā)生率很高，而且因梗死部位而異，中位間腦兩側(cè)梗死容易誘發(fā)覺醒狀態(tài)和無快速動眼睡眠相，中央腦橋梗死易產(chǎn)生快速動眼睡眠和無快速動眼睡眠相，而延髓梗死易導(dǎo)致睡眠呼吸暫停。隨著各國專家學(xué)者對阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征尤

43、其是重度阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征顯著增加腦卒中發(fā)生的幾率。 目前對于阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者致缺血性腦卒中發(fā)生機(jī)制的病理生理研究亦越來越廣泛， 此類研究的深度和廣度將有助于臨床醫(yī)師更好的對該類患者進(jìn)行早期預(yù)防和治療， 為防止腦卒中的進(jìn)一步發(fā)展提供更直接的證據(jù)和手段。 同時(shí)，考慮到阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征不僅僅是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 亦是其重要的并發(fā)癥， 臨床醫(yī)師更應(yīng)注重腦卒中患者的鼾史，必要時(shí)做多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測 ( PSG) ，以便及早發(fā)現(xiàn)阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征， 及時(shí)治療，防止形成惡性循環(huán)。 但由于阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征所致腦卒中的病理生理機(jī)制復(fù)雜， 目

44、前研究仍未能完全闡述其發(fā)生和發(fā)展機(jī)制， 故在今后的科學(xué)研究中更應(yīng)加以重視， 以期通過干預(yù)阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，降低腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。3 研究目標(biāo)本研究比較急性腦梗死合并阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和不合并阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的急性腦梗死患者，血糖、血脂、肝腎功能、超敏 C 反應(yīng)蛋白、電解質(zhì)、凝血功能、血液流變學(xué)檢查、 BMI 、AHI 、NIHSS 評分、Essen評分、CISS 分組的差異，分析其與臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性，探討急性腦梗死合并阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的臨床特征。此外，并進(jìn)一步研究和分析急性腦梗死合并阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的關(guān)系。研究對象與方

45、法1 研究對象選擇本研究為前瞻性觀察研究， 連續(xù)入組 2009 年 5 月-2014 年 6 月我院神經(jīng)內(nèi)科病房住院治療的的急性腦梗死患者，同意并能配合做夜間多導(dǎo)睡眠圖 (Polysomnography, PSG)監(jiān)測者 160 例。本研究所有研究對象均獲得患者或家屬的知情同意。1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)急性發(fā)病， 72 小時(shí)以內(nèi)。入院時(shí)意識清楚或嗜睡。符合 1995 年第四屆全國腦血管病會議制定的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)中腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過顱腦計(jì)算機(jī)斷 層掃 描 (computer tomography, CT) 或 磁共 振成像 (magnetic resonanceimaging, MRI) 證實(shí)存在責(zé)任

46、病灶。本次腦梗死發(fā)病在1 周之內(nèi)。1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)短暫性腦缺血發(fā)作， 腦出血或梗死后出血， 中樞性及混合性睡眠呼吸暫停綜合征，嚴(yán)重的全身感染，惡性腫瘤，發(fā)病前 4 周內(nèi)有外科手術(shù)和創(chuàng)傷史，自身免疫病，服用炎癥抑制藥、激素、免疫抑制劑及明顯肝、腎、心功能不全者，不同意或不能配合完成 PSG 監(jiān)測及相關(guān)檢查者，正在使用持續(xù)正壓通氣 (continuouspositive airway pressure, CPAP)治療者。符排除標(biāo)準(zhǔn)中任何 1 條者即不入選本觀察。1.3 選擇對象我院神經(jīng)內(nèi)科病房連續(xù)收治的急性腦梗死患者， 同意并能配合做夜間多導(dǎo)睡眠圖 (polysomnography, PSG)監(jiān)

47、測者 160 例。根據(jù)是否合并阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征將患者分為阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組106 例（觀察組），男 61 例，女 45 例，平均年齡（ 58.87± 12.65）歲，其中腦卒中合并輕度 OSAHS 組 25 例，腦卒中合并中度 OSAHS 組 43 例，腦卒中合并重度 OSAHS 組 38 例;無阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組(對照組 )54 例，男性 33 例，女性 21 例，平均年齡（ 59.33±13.20）歲。兩組間性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1.4 阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)呼吸暫停： 在睡眠狀態(tài)下口鼻氣流停止10s，次數(shù)

48、 30 次/7h。低通氣：在睡眠狀態(tài)下口鼻氣流 <正常氣流強(qiáng)度 50%。低血氧：血氧飽和度下降 >4%，氧減飽和度指數(shù) 10 次 /h。阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征： 在呼吸暫停時(shí)有胸腹呼吸運(yùn)動。中樞性睡眠呼吸暫停綜合征 (central sleep apnea syndrome,CSAS)：在呼吸暫停時(shí)胸腹無呼吸運(yùn)動。睡眠呼吸暫停綜合征程度分級標(biāo)準(zhǔn)：呼吸暫停低通氣指數(shù) (apnea hypopnea index,AHI) 是指每小時(shí)呼吸暫停及低通氣次數(shù)。 輕度 :AHI 5 20 次，伴輕度缺氧，最低血氧飽和度 86%；中度 :AHI 21 40 次，伴中度缺氧，最低血氧飽和度

49、 80% 85%；重度 :AHI 41 次，伴重度缺氧，最低血氧飽和度 79%。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)中一條，AHI>5, 并伴隨夜間低氧血癥即可診斷阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)中、條， AHI>5 ，并伴夜間低氧血癥可診斷 CSAS。同時(shí)存在阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征及 CSAS 診斷為混合性睡眠呼吸暫停綜合征。1.5 相關(guān)定義復(fù)發(fā)性腦梗死是指既往有 1 次或 1 次以上腦梗死病史，且影像學(xué) (顱腦 CT 或顱腦 MRI) 證實(shí)顱內(nèi)陳舊梗死病灶。1.6 檢查方法對入組患者進(jìn)行資料收集， 包括：性別、年齡、既往史、身高、體重、血糖、血脂、入院時(shí)的美國國立衛(wèi)生研究院

50、卒中量表 (National Institutes of Health StrokeScale, NIHSS)、Essen卒中風(fēng)險(xiǎn)評分量表 （Essen Stroke Risk Score，ESRS）、中國缺血性卒中亞型（ Chinese ischemic stroke subclassification, CISS）等。于入院第2 天早晨空腹取血查血糖、血脂、肝腎功能、超敏C 反應(yīng)蛋白、電解質(zhì)、凝血功能、血液流變學(xué)檢查等生化指標(biāo)。于住院1 周內(nèi)進(jìn)行PSG 監(jiān)測。使用便攜式多導(dǎo)睡眠檢測儀進(jìn)行夜間PSG 監(jiān)測。需由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)人員操作，患者于檢查當(dāng)日中午避免午睡，當(dāng)晚禁服催眠藥物， 并禁行其他

51、監(jiān)測及檢查， 監(jiān)測時(shí)間是晚 9 時(shí)至次日早晨 6 時(shí)，因某種原因夜間睡眠時(shí)間小于7h 者，于次日晚重復(fù)監(jiān)測。收集指標(biāo)包括 :體質(zhì)量指數(shù) (body mass index, BMI) 、AHI 。BMI= 體重（ KG）/身高 2(m2)。2 研究方法2.1 研究設(shè)計(jì)回顧性分析我院急性腦梗死合并阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的臨床資料，對照組為同期不合并阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的急性腦梗死的患者。對所有搜集的急性腦梗死患者的性別、年齡、既往史、身高、體重進(jìn)行分析，入院當(dāng)天給予 NIHSS 評分、 Essen評分， CISS 分組。并且次日對兩組患者血糖、血脂、肝腎功能、超敏 C 反應(yīng)蛋

52、白、電解質(zhì)、凝血功能、血液流變學(xué)檢查、 BMI 、AHI 、NIHSS 評分、 Essen評分、 CISS 分組進(jìn)行相關(guān)回歸分析。期間進(jìn)行夜間 PSG 監(jiān)測，并對其進(jìn)行分析。2.2 觀察指標(biāo)入院當(dāng)天對每位患者進(jìn)行BMI 評分、 AHI 評分、 NIHSS 評分、 Essen評分，CISS 分組，次日空腹下靜脈血來檢測血糖、血脂、肝腎功能、超敏C 反應(yīng)蛋白、電解質(zhì)、凝血功能、血液流變學(xué)檢查。3 質(zhì)量指控檢查核對原始病歷，嚴(yán)格遵照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)， 確保為每一份病歷符合要求。制定簡單全面的病歷調(diào)查表，如實(shí)填寫相關(guān)數(shù)據(jù)， 全部調(diào)查病歷統(tǒng)一整理， 建立數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)一編碼入機(jī)操作。4 統(tǒng)計(jì)方法統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用

53、SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)分析，計(jì)量資料用 x2 構(gòu)成表示，采用單因素方差分析，方差齊性檢驗(yàn)采用Levene 法，方差齊性時(shí)用 Bonferroni 法兩兩比較，方差非齊時(shí)用 Tamhane's T2或 Dunnett's T3法兩兩比較，生化指標(biāo)及NIHSS 評分、 Essen 評分， CISS 分組之間進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，正態(tài)分布并方差齊性時(shí)采用Pearson關(guān)聯(lián)性分析，方差不齊時(shí)用Spearson關(guān)聯(lián)性分析，有相關(guān)性者根據(jù)數(shù)據(jù)情況選擇線性或logistic 回歸。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為 a=0.05，當(dāng) P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。技術(shù)流程圖腦卒中診斷（ 167 例）PSG 檢查單純性腦卒中組（對照組）阻