多西他賽(艾素)說(shuō)明書(shū)

1、警告：中毒性死亡，肝毒性，中性粒細(xì)胞減少，超敏反應(yīng)，體液潴留1. 在具有肝功能異常的患者，接受高劑量治療的患者，以及既往使用過(guò)鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療再接受多西他賽 單藥100mg/m 2治療的患者中，治療相關(guān)死亡的發(fā)生率增加。2. 對(duì)于出現(xiàn)膽紅素 > 正常值(ULN )上限的患者，或者 AST和/或ALT>1.5 x ULN合并堿性磷酸酶>2.5 xULN的患者，應(yīng)該避免使用多西他賽。存在膽紅素升高或轉(zhuǎn)氨酶異常伴堿性磷酸酶升高的患者發(fā)生4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，感染，嚴(yán)重的血小板減少，嚴(yán)重胃炎，嚴(yán)重皮膚毒性以及中毒性死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高。僅存在轉(zhuǎn)氨酶>1.5 x

2、ULN的患者4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率更高，但中毒性死亡的發(fā)生率不高。因此，在每個(gè)周期開(kāi)始給予多西他賽之前應(yīng)進(jìn)行膽紅素、AST或ALT以及堿性磷酸酶檢查。3. 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1500 cells/ mm 3的患者應(yīng)避免給予多西他賽。為了監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生以免 其發(fā)展至嚴(yán)重程度導(dǎo)致感染，應(yīng)對(duì)所有接受多西他賽治療的患者進(jìn)行頻繁的血細(xì)胞計(jì)數(shù)。4. 在接受了 3天的地塞米松預(yù)治療的患者，報(bào)道了嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為全身性皮疹/紅斑，低血壓和/或支氣管痙攣，或非常罕見(jiàn)的致命性過(guò)敏癥。一旦發(fā)生，應(yīng)立即停藥并給予適當(dāng)?shù)木戎?。既往有?duì)多西他賽或其他含吐溫-80制劑嚴(yán)重過(guò)敏史的患者應(yīng)避免使用。5.

3、在接受了 3天的地塞米松預(yù)治療的患者中有6.5% (6/92 )報(bào)道嚴(yán)重的體液潴留。表現(xiàn)為以下一種或多種事件：不能耐受的外周水腫，全身性紅斑，心臟壓塞，需要積極引流的胸腔積液，呼吸困難，明顯的腹部膨脹(因?yàn)楦顾??！舅幤访Q】通用名稱：多西他賽注射液商品名稱：艾素？英文名稱：Docetaxel Injection漢語(yǔ)拼音：Duoxitasai Zhusheye【成份】本品主要成份為多西他賽，其化學(xué)名稱為2aR- (2a a,4 B,4a B,6 B,9 a, (aR, '),11 a,12 a,12a a,12ba)-瑋(1,1-二甲基乙氧基)羰基氨基卜a-羰基苯丙酸12b-乙酰氧-1

4、2-苯甲酰氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10, 11,12,12a,12b-十二氫-4,6,11-三羥基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亞甲基-1H-環(huán)癸五烯并3,4苯并 1,2-b氧雜丁環(huán)-9-基酯。分子式：C43H53NO 14分子量：807.88本品輔料為20%枸櫞酸溶液和聚山梨酯-80?！拘誀睢勘酒窞榈S色至黃色澄明的黏稠液體?！具m應(yīng)癥】乳腺癌：1. 適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療；2. 多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗用于HER2基因過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療，此類(lèi)患者先期未接受過(guò) 轉(zhuǎn)移性乳腺癌癥的化療；3. 多西他賽聯(lián)合阿霉素及環(huán)磷酰胺用于淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺

5、癌患者的術(shù)后輔助化療。非小細(xì)胞肺癌：適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療，即使是在以順鉑為主的化療失敗后。前列腺癌：多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍用于治療激素難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌?！疽?guī)格】多西他賽注射液：0.5ml:20mg，多西他賽注射液溶劑：1.5ml多西他賽注射液：1.5ml:60mg，多西他賽注射液溶劑：4.5ml多西他賽注射液：2.0ml:80mg，多西他賽注射液溶劑：6.0ml【用法用量】 多西他賽只能用于靜脈滴注。推薦劑量：一般性多西他賽的推薦劑量為每 3周75 mg/m 2,滴注i小時(shí)。為減輕體液潴留，除有禁忌外，所有病人在接 受多西他賽治療前均必須預(yù)服藥物，此類(lèi)藥物只能包括

6、口服糖皮質(zhì)激素類(lèi)，如地塞米松，在多西他賽滴注 1天前服用，每日16mg（例如：每日2次，每次8 mg），持續(xù)3天。只有醫(yī)生才能修改治療方案。多西 他賽不能用于中性粒細(xì)胞數(shù)目低于1500/mm 3的病人。多西他賽治療期間，如果病人發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少且中性粒細(xì)胞數(shù)目持續(xù)1周以上低于500/mm 3，出現(xiàn)嚴(yán)重或蓄積性皮膚反應(yīng)或外周神經(jīng)癥狀，多西他賽的劑量應(yīng)酌情遞減。治療前列腺癌時(shí)，同時(shí)給予強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍，推薦化療前用藥劑量及方案為：患者在接受多西他賽治療 前12小時(shí)，3小時(shí)及1小時(shí)，口服地塞米松 8mg（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF ）以減輕藥物血液毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

7、 乳腺癌在可以手術(shù)的淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌輔助化療中，推薦劑量為：給予阿霉素50mg/m 2及環(huán)磷酰胺500mg/m 2， 1小時(shí)后，給予多西他賽 75mg/m 2，每3周1次，進(jìn)行6個(gè)周期（見(jiàn)治療中調(diào)整劑量）。 治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者時(shí)，多西他賽單一用藥的推薦劑量為100mg/m 2。一線用藥時(shí)，多西他賽75mg/m 2聯(lián)合阿霉素50mg/m 2（見(jiàn)安全處置建議）。與曲妥珠單抗聯(lián)合用藥時(shí)，多西他賽推薦劑量為：100mg/m 2,每3周1次，曲妥珠單抗每周1次。在一項(xiàng)關(guān)鍵臨床研究中，多西他賽首次靜脈給藥應(yīng)于曲妥珠單抗第1次用藥后1天。如果患者對(duì)前次曲妥珠單抗劑量耐受良好，多西他賽以后的用藥

8、應(yīng)緊隨曲妥珠單抗靜脈輸注之后給藥。曲妥珠單抗的用法及用 量見(jiàn)其產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。非小細(xì)胞肺癌治療非小細(xì)胞肺癌時(shí)，對(duì)于前期未經(jīng)治療的患者治療非小細(xì)胞肺癌推薦劑量為多西他賽75mg/m 2，并立即給予順鉑75mg/m 2靜脈輸注30-60分鐘。對(duì)于前期鉑類(lèi)治療失敗的患者，多西他賽推薦劑量為單一 用藥 75mg/m 2。前列腺癌推薦劑量為多西他賽 75 mg/m 2,每3周一療程，連續(xù)口服強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍每日2次，每次5mg。治療中調(diào)整劑量：一般性：多西他賽應(yīng)用于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1500/mm 3的患者。多西他賽治療期間，如果患者發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，且中性粒細(xì)胞數(shù)目<500/mm 3持續(xù)1周以上

9、，出現(xiàn)重度或蓄積性皮膚反應(yīng)或重度外周神經(jīng)癥狀，多西他賽的劑量應(yīng)由100mg/m 2減至75mg/m 2，及/或由75mg/m 2減至60mg/m 2。若患者在60mg/m 2劑量時(shí)仍然出現(xiàn)以上癥狀，應(yīng)停止治療。乳腺癌輔助化療（包括中性粒細(xì)胞減少發(fā)在關(guān)鍵的臨床研究中，接受乳腺癌輔助化療的患者，岀現(xiàn)并發(fā)性中性粒細(xì)胞減少 生時(shí)間延長(zhǎng)，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，或感染 ），在所有以后的用藥周期中，推薦預(yù)防使用 G-CSF（如：第 4天至第11天）。若患者持續(xù)出現(xiàn)以上反應(yīng)，應(yīng)堅(jiān)持使用 G-CSF，并將多西他賽劑量減少至 60mg/m 2。 然而，臨床實(shí)踐中中性粒細(xì)胞減少可能較早出現(xiàn)。因此應(yīng)權(quán)衡患者中性粒細(xì)胞

10、減少的危險(xiǎn)及當(dāng)前使用的推 薦劑量而使用G-CSF。如果未使用G-CSF，多西他賽劑量應(yīng)由75減至60mg/m 2,發(fā)生3級(jí)或4級(jí)口腔 炎的患者應(yīng)將劑量減至 60mg/m 2。聯(lián)合順鉑治療對(duì)于起始劑量為多西他賽 75mg/m 2聯(lián)合順鉑的患者，且前期療程中曾出現(xiàn)血小板最低值25000/mm3，或曾岀現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，或曾岀現(xiàn)嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性，下一療程的多西他賽劑量應(yīng)減為65mg/m 2。順鉑劑量調(diào)整，見(jiàn)其產(chǎn)品介紹。對(duì)于曲妥珠單抗劑量調(diào)整，見(jiàn)其產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。特殊人群：肝功能有損害的患者：根據(jù) 100mg/m 2多西他賽單藥治療的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，ALT和/或AST超過(guò)正常值上限1.5倍，同時(shí)堿

11、性磷酸酶超過(guò)正常值上限2.5倍的患者，多西他賽的推薦劑量為75mg/m 2（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】及【藥代動(dòng)力學(xué)】）。對(duì)于血清膽紅素超過(guò)正常值上限和/或ALT及AST超過(guò)正常值上限3.5倍并伴有堿性磷酸酶超過(guò)正常值上限6倍的患者，除非有嚴(yán)格的使用指征，否則不應(yīng)使用，也無(wú)減量使用建議。無(wú)肝功能有損害患者接受多西他賽聯(lián)合治療的數(shù)據(jù)。臨用前將多西他賽所對(duì)應(yīng)的溶劑全部吸入對(duì)應(yīng)的溶液中，輕輕振搖混合均勻，將混合后的藥瓶室溫放置5分鐘，然后檢查溶液是否均勻澄明，根據(jù)計(jì)算病人所用藥量，用注射器吸入混合液，注入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液的注射瓶或注射袋中，輕輕搖動(dòng)，混合均勻，最終濃度不超過(guò)0.9mg/ml

12、 ?！静涣挤磻?yīng)】從以下單藥及聯(lián)合用藥的患者中，收集了與多西他賽很可能或可能相關(guān)的不良反應(yīng)：1312名患者接受100mg/m 2,以及121名患者接受75mg/m 2多西他賽單藥治療。258名患者接受75mg/m 2多西他賽聯(lián)合阿霉素 50mg/m 2治療。406名患者接受75mg/m 2多西他賽聯(lián)合順鉑 75mg/m 2治療。92名患者接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療。332名患者接受多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍治療。744名患者接受多西他賽與阿霉素及環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療。主要根據(jù)NCI通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（3級(jí)=G3，3-4級(jí)=G3/4 ; 4級(jí)=G4）及COSTART術(shù)語(yǔ)來(lái)描述反應(yīng)類(lèi)型及嚴(yán) 重程度。部分

13、表格中“重度”系沿用較早完成的臨床研究原始資料中的描述，是根據(jù)研究者的主觀判定，其定義為3級(jí)和/或3-4級(jí)的不良事件。頻度定義為：非常常見(jiàn)（1/10），常見(jiàn)（1/100 ，1/10）;不常見(jiàn)（1/1000，1/100）;少見(jiàn)（1/10000，1/1000）;罕見(jiàn)（1/10000）。在每個(gè)頻度組按嚴(yán)重程度由高到低的順序列岀不良反應(yīng)。多西他賽單藥治療最常見(jiàn)報(bào)告的不良反應(yīng)為：中性粒細(xì)胞減少可逆轉(zhuǎn)且不蓄積（見(jiàn)【用法用量】及【注意事項(xiàng)】）；減少至最低點(diǎn)的中位時(shí)間為7天，發(fā)生重度中性粒細(xì)胞減少 （500/mm 3）的中位持續(xù)時(shí)間為 7天，貧血、脫發(fā)、惡心、嘔吐、口腔炎、腹瀉和虛弱。當(dāng)多西他賽與其它化療藥物

14、聯(lián)合使用時(shí)可增加多 西他賽不良事件的嚴(yán)重程度。在聯(lián)合曲妥珠單抗治療中，列出10%的不良事件（所有級(jí)別）報(bào)告。在曲妥珠單抗聯(lián)合組對(duì)比多西他賽單 藥組，SAE發(fā)生率（40%比31%）及4級(jí)AE（34%比23%）的發(fā)生率增高。多西他賽常見(jiàn)不良反應(yīng)如下：免疫系統(tǒng)異常過(guò)敏反應(yīng)大多發(fā)生在多西他賽開(kāi)始輸注的最初幾分鐘內(nèi)，通常是輕度至中度的。最常報(bào)告的癥狀是伴或不伴有瘙癢的紅斑及皮疹，胸悶，背痛，呼吸困難及藥物性發(fā)熱或寒顫。重度反應(yīng)包括，低血壓和/或支氣管痙攣或全身皮疹/紅斑，停止輸注并進(jìn)行對(duì)癥治療后即可恢復(fù)（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。神經(jīng)系統(tǒng)異常當(dāng)岀現(xiàn)重度外周神經(jīng)毒性癥狀時(shí)，應(yīng)減少多西他賽的劑量（見(jiàn)【用法用量】及【

15、注意事項(xiàng)】）。輕至中度感覺(jué)神經(jīng)癥狀包括感覺(jué)異常，感覺(jué)障礙或疼痛包括燒灼痛。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)事件主要表現(xiàn)為無(wú)力。皮膚及皮下組織異常觀察到通常是輕至中度可逆轉(zhuǎn)的皮膚反應(yīng)，常表現(xiàn)為皮疹，包括主要見(jiàn)于手、足（包括嚴(yán)重的手-足綜合征），或發(fā)生在臀部，臉部及胸部的局部皮疹，常伴有搔癢。皮疹多發(fā)生于輸注多西他賽后一周內(nèi)。較少 見(jiàn)的重度癥狀如：極少導(dǎo)致干擾或中斷多西他賽治療的皮疹繼而脫皮的報(bào)導(dǎo)（見(jiàn)【用法用量】及【注意事項(xiàng)】）。重度的指甲病變，以色素沉著或色素減退為特點(diǎn)，有時(shí)發(fā)生疼痛和指甲脫落。在有些病例中，可 能是多種因素造成了以上這些結(jié)果，例如：患者伴隨的感染，伴隨的其他藥物以及潛在的疾病。全身及注射部位異常注射部

16、位一般為輕度反應(yīng)，包括色素沉著，炎癥，皮膚發(fā)紅或發(fā)干，靜脈炎或滲岀及腫脹。體液潴留包括如外周水腫，也有少數(shù)報(bào)道發(fā)生胸膜腔積液、心包積液，腹水及體重增加。外周水腫通常開(kāi)始于下肢并可能發(fā)展至全身伴體重增加3kg或以上。體液潴留的發(fā)生率及程度是可蓄積的（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。多西他賽100mg/m2單藥:MedDRA系統(tǒng)器官分類(lèi)非常常見(jiàn)不良反應(yīng)>10%患者常見(jiàn)不良反應(yīng)1%-10%患者感染和感染性疾病感染（20%，G3/4 : 5.7%，包括敗血癥及肺炎，致死性占1.7%）感染合并G4中性粒細(xì)胞減少（G3/4 : 4.6%）血液及淋巴系統(tǒng)異常中性粒細(xì)胞減少（96.6%，G4 : 76.4%） 貧血（

17、90.4%，G3/4 : 8.9%）發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（11.8%）血小板減少癥（7.8%，G4 : 0.2%）免疫系統(tǒng)異常過(guò)敏反應(yīng)(25.9%，G3/4 : 5.3%)代謝及營(yíng)養(yǎng)異常厭食(16.8%)神經(jīng)系統(tǒng)異常外周感覺(jué)神經(jīng)癥狀（50%，G3 : 4.1%）外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)事件（13.8%，G3 : 4%）心臟異常心律失常（4.1%，重度0.7%）血管異常低血壓（3.8%）高血壓（2.4%）出血呼吸，胸腔及縱隔異常呼吸困難（16.1%，重度2.7%）胃腸道不適口腔炎(41.8%，G3/4 : 5.3%); 腹瀉(40.6%，G3/4 : 4%); 惡心(40.5%，G3/4 : 4%); 嘔吐

18、(24.5%，G3/4 : 3%);味覺(jué)異常(10.1%，重度0.07%)便秘（9.8%，重度0.2%）;腹痛（7.3%，重度1%）;胃腸道出血（1.4%，重度0.3%）皮膚及皮下組織異常脫發(fā)（79%，重度0.5%）；皮膚反應(yīng)（56.6%，G3/4 : 5.9%）；指甲改變（27.9%，重度2.6%）肌肉骨骼，結(jié)締組織及骨異常肌痛（20%，重度1.4%）關(guān)節(jié)痛（8.6%）全身及注射部位異常體液潴留（64.1%，重度6.5%）；虛弱（62.6%，重度 11.2%）；全身或局部疼痛（16.5%，重度0.8%）注射部位反應(yīng)（5.6%）；無(wú)任何心臟或呼吸系統(tǒng)胸痛事件（4.5%，重度 0.4%）其它G3

19、/4血膽紅素升高（5%）；G3/4血堿性磷酸酶升高（4%）；G3/4 AST 升高（3%）；G3/4 ALT 升高（2%）血液及淋巴系統(tǒng)異常少見(jiàn)：出血事件合并 G3/4血小板減少癥。神經(jīng)系統(tǒng)異常數(shù)據(jù)表明多西他賽100mg/m 2單藥治療后，35.3%具有神經(jīng)毒反應(yīng)患者是可逆轉(zhuǎn)的。在3個(gè)月之內(nèi)自行恢復(fù)。心臟異常不常見(jiàn)：心衰（0.5%）。胃腸道不適不常見(jiàn)：食道炎（1%，重度0.4%）。皮膚及皮下組織異常非常少見(jiàn)：一例脫發(fā)，在研究結(jié)束時(shí)未逆轉(zhuǎn)。73%皮膚反應(yīng)在21天之內(nèi)逆轉(zhuǎn)。全身及注射部位異常至治療中斷的中位累積劑量為超過(guò)1000mg/m 2，至體液潴留恢復(fù)的中位時(shí)間為16.4周（范圍0-42周）。

20、發(fā)生中度及重度體液潴留的起始時(shí)間，預(yù)防用藥患者（中位累計(jì)劑量：818.9 mg/m 2）比未預(yù)防用藥患者（中位累積劑量：489.7mg/m 2）延遲；然而，有報(bào)導(dǎo)在某些患者中，在治療早期發(fā)生體液潴留。肝臟系統(tǒng)在接受多西他賽單藥（100mg/m 2）治療的患者中，觀察到有低于5%的患者出現(xiàn)了血清氨基轉(zhuǎn)移酶AST，ALT，膽紅素和堿性磷酸酶水平的升高，并超過(guò)正常值上限的2.5倍。多西他賽75mg/m 2單藥:MedDRA系統(tǒng)器官分類(lèi)非常常見(jiàn)不良反應(yīng)10%患者常見(jiàn)不良反應(yīng)1%-10%患者感染和感染性疾病感染(10.7%，G3/4 : 5%)血液及淋巴系統(tǒng)異常中性粒細(xì)胞減少（89.8%，G4 : 54

21、.2%）；貧血（93.3%，G3/4 : 10.8%）；血小板減少癥（10%，G4 : 1.7%）發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（8.3%）免疫系統(tǒng)異常過(guò)敏反應(yīng)(2.5%，G3/4 : 0%)代謝及營(yíng)養(yǎng)異常厭食(19%)神經(jīng)系統(tǒng)異常外周感覺(jué)神經(jīng)癥狀（24%，G3 : 0.8%）外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)事件（9.9%，G3 : 2.5%）心臟異常心律失常（2.5%，重度0%）血管異常低血壓（1.7% ）胃腸道不適惡心(28.9%，G3/4 : 3.3%)； 口腔炎(24.8%，G3/4 : 1.7%)； 嘔吐(16.5%，G3/4 : 0.8%)；腹瀉(11.6%，G3/4 : 1.7%)便秘(6.6%)皮膚及皮下組

22、織異常脫發(fā)(38%)；皮膚反應(yīng)(15.7%，G3/4 : 0.8%)指甲改變(9.9%，重度0.8%)肌肉骨骼，結(jié)締組織及骨異常肌痛(5.8%，重度0%)全身及注射部位異常虛弱(48.8%，重度 12.4%)；體液潴留(24.8%，重度0.8%)；疼痛(10.7%)其它G3/4血膽紅素升咼(<2%)多西他賽75mg/m 2聯(lián)合阿霉素:MedDRA系統(tǒng)器官分類(lèi)非常常見(jiàn)不良反應(yīng)>10%患者常見(jiàn)不良反應(yīng)1%-10%患者不常見(jiàn)不良反應(yīng)(0.1%-1% 患者)感染和感染性疾病感染(35.3%，G3/4 : 7.8%)血液及淋巴系統(tǒng)異常中性粒細(xì)胞減少(99.2%，G4 : 91.7%);貧血(

23、96.1%，G3/4 : 9.4%);發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(34.1%); 血小板減少癥(28.1%，G4 : 0.8%)免疫系統(tǒng)異常過(guò)敏反應(yīng)(4.7%，G3/4 : 1.2%)代謝及營(yíng)養(yǎng)異常厭食(8.5%)神經(jīng)系統(tǒng)異常外周感覺(jué)神經(jīng)癥狀(30.2%，G3 : 0.4%)外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)事件(2.3%，G3 : 0.4%)心臟異常心力衰竭；心律失常(1.2%，重度0%)血管異常低血壓(0.4%)胃腸道不適惡心(64%，G3/4 : 5%); 口腔炎(58.1%，G3/4 : 7.8%);腹瀉(45.7%，G3/4 : 6.2%);嘔吐(45%，G3/4 : 5%);便秘(14.3%)皮膚及皮下組織異

24、常脫發(fā)(94.6%);指甲改變(20.2%，重度0.4%);皮膚反應(yīng)(13.6%，G3/4 : 0%)肌肉骨骼，結(jié)締組織及 骨異常肌痛(8.5%，重度0%)全身及注射部位異常虛弱(54.7%，重度 8.1%);體液潴留(35.7%，重度1.2%);注射部位反應(yīng)(3.1%)疼痛(17.1%)其它G3/4血膽紅素升高(<2.5%);G3/4血堿性磷酸酶升高(<2.5%)G3/4 AST 升高(<1%);G3/4 ALT 升高(<1%)總之，接受多西他賽單藥治療的患者與接受多西他賽聯(lián)合阿霉素治療的患者相比，發(fā)生的不良反應(yīng)是相似的。多西他賽75mg/m 2聯(lián)合順鉑：臨床上重要的

25、治療相關(guān)性不良事件顯示如下。下表中的安全數(shù)據(jù)，來(lái)自于一項(xiàng)隨機(jī)，開(kāi)放，3組方案對(duì)照的臨床試驗(yàn)。在該臨床試驗(yàn)中，807例不能切除的IIIB或者IV期非小細(xì)胞肺癌患者，接受了多西他賽的聯(lián)合治療，這些患者以前沒(méi)有接受過(guò)化療。采用美國(guó)的國(guó)立癌癥研究所制訂的常見(jiàn)毒性標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)這些不良 反應(yīng)進(jìn)行了描述。除血液系統(tǒng)毒性或者另行注明以外，這些不良反應(yīng)被認(rèn)為可能或很可能與治療有關(guān)。MedDRA系統(tǒng)器官分類(lèi)非常常見(jiàn)不良反應(yīng)>10%患者常見(jiàn)不良反應(yīng)1%-10%患者不常見(jiàn)不良反應(yīng)(0.1%-1% 患者)感染和感染性疾病感染(14.3%，G3/4 : 5.7%)血液及淋巴系統(tǒng)異常中性粒細(xì)胞減少(91.1%，G3/4

26、:74.8% ; G4 : 51.5%);貧血(88.6%，G3/4 : 6.9%); 血小板減少癥(14.9%，G3/4 : 2.7% ; G4 : 0.5%)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(4.9%)免疫系統(tǒng)異常過(guò)敏反應(yīng)(10.6%，G3/4 : 2.5%)代謝及營(yíng)養(yǎng)異常厭食(28.8%，重度4.9%)神經(jīng)系統(tǒng)異常外周感覺(jué)神經(jīng)癥狀(40.4%，G3/4 : 3.7%);外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)事 件(12.8%，G3/4 : 2.0%)心臟異常心律失常(G3/4 : 0.7%)心力衰竭血管異常低血壓(G3/4 : 0.7%)胃腸道不適惡心(G3/4 : 9.6%); 嘔吐(G3/4 : 7.6%);腹瀉(41.

27、1%，G3/4 : 6.4%); 口腔炎(23.4%，G3/4 : 2.0%)便秘(9.4%)皮膚及皮下組織異常脫發(fā)(73.6%，G3 : 0.7%); 指甲改變(13.3%，重度0.7%);皮膚反應(yīng)(11.1%，G3/4 : 0.2%)肌肉骨骼，結(jié)締組織及 骨異常肌痛(13.8%，重度0.5%)全身及注射部位異常虛弱(51.5%，重度 9.9%);體液潴留(25.9%，重度0.7%);非感染性發(fā)熱(17.2%，G3/4 :1.2%注射部位反應(yīng)(6.2%);疼痛(5.4%)其它G3/4血膽紅素升高(2.1%);G3/4 AST 升高(0.5%);G3/4 ALT 升高(1.3%)G3/4血堿性

28、磷酸酶升高(0.3%)多西他賽100mg/m2聯(lián)合曲妥珠單抗：下面的表格顯示了在接受多西他賽與曲妥珠單抗聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，發(fā)生率10%的不良事件(所有級(jí)別的)：MedDRA系統(tǒng)器官分類(lèi)非常常見(jiàn)不良反應(yīng)>10%患者血液及淋巴系統(tǒng)異常中性粒細(xì)胞減少(G3/4 : 32%);發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(包括中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱及應(yīng)用抗菌素)或中性粒 細(xì)胞減少性敗血癥(23%)代謝及營(yíng)養(yǎng)異常厭食(22%)精神異常失眠(11%)神經(jīng)系統(tǒng)異常感覺(jué)異常(32%);頭痛(21%);味覺(jué)障礙(14%);感覺(jué)減退(11%)眼部異常流淚增加(21%);結(jié)膜炎(12%)血管異常淋巴水腫(11%)呼吸，胸腔

29、及縱隔異常鼻衄(18%);咽喉痛(16%);鼻咽炎(15%);呼吸困難(14%);咳嗽(13%); 鼻液溢(12%)胃腸道不適惡心(43%);腹瀉(43%);嘔吐(29%);便秘(27%) ; 口腔炎(20%);消化不 良(14%);腹痛(12%)皮膚及皮下組織異常脫發(fā)(67%);紅斑(23%);皮疹(24%);指甲異常(17%);指甲毒性(11%)肌肉骨骼，結(jié)締組織及骨異常肌痛(27%);關(guān)節(jié)痛(27%);肢端疼痛(16%);骨痛(14%);背痛(10%)全身及注射部位異常虛弱(45%);外周水腫(40%);發(fā)熱(29%);疲勞(24%);粘膜炎(23%);疼 痛(12%);流感樣虛弱(12

30、%);胸痛(11%);寒戰(zhàn)(11%)其它體重增加(15%)與接受多西他賽單藥治療相比，接受聯(lián)合治療的患者中，嚴(yán)重不良事件(40%比31%)和4度不良事件(34%比23%)的發(fā)生率較高。血液及淋巴系統(tǒng)異常非常常見(jiàn)：在接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療患者中，比多西他賽單藥治療的血液學(xué)毒性增加(用NCI-CTC標(biāo)準(zhǔn)，G3/4中性粒細(xì)胞減少，32%比22%)。需要注意的是該反應(yīng)可能被低估，因?yàn)閱斡枚辔魉?100mg/m 2時(shí)的最低全血計(jì)數(shù)的檢驗(yàn)結(jié)果顯示，97%患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥，其中76%為4級(jí)。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少性敗血癥的發(fā)生率也在多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療組患者中較高 (2

31、3%比17%于多西他賽單藥治療組)。心臟異常在接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗組中報(bào)告有2.2%的患者發(fā)生癥狀性心衰，而多西他賽單藥組為0%。在接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗組，64%前期接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)輔助治療，在多西他賽單藥組僅為55%。全身及注射部位異常常見(jiàn)：嗜睡。多西他賽75mg/m 2聯(lián)合強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍：以下數(shù)據(jù)來(lái)源于332例接受多西他賽(75mg/m 2,每3周一療程)聯(lián)合強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍(5mg，口服，每 日2次)治療前列腺癌的患者(TAX327)。MedDRA非常常見(jiàn)不良反應(yīng)常見(jiàn)不良反應(yīng)系統(tǒng)器官分類(lèi)>10%患者1%-10%患者感染和感染性疾病感染(12.0 %，G3/4 : 3.3%

32、)血液及淋巴系統(tǒng)異常中性粒細(xì)胞減少(40.9%，G3/4 : 32%); 貧血(66.5%，G3/4 : 4.9%)血小板減少(3.4%，G3/4 : 0.6%);發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(2.7%)免疫系統(tǒng)異常過(guò)敏反應(yīng)(6.9%，G3/4 : 0.6%)代謝及營(yíng)養(yǎng)異常厭食(12.7%，G3/4 : 0.6%)神經(jīng)系統(tǒng)異常外周感覺(jué)神經(jīng)癥狀(27.4%，G3/4 : 1.2%) 味覺(jué)錯(cuò)亂(17.5%，G3/4 : 0 % )外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)事件(3.9%，G3/4 : 0%)眼部異常流淚(9.3%，G3/4 : 0.6%)心臟異常左室功能減退(3.9%，G3/4 : 0.3%)呼吸、胸腔及縱隔異常鼻衄(

33、3.0%，G3/4 : 0%);呼吸困難(4.5%，G3/4 : 0.6%);咳嗽(1.2%，G3/4 : 0%)胃腸道不適惡心(35.5%，G3/4 : 2.4%);腹瀉(24.1%，G3/4 : 1.2%);口腔炎 / 咽炎(17.8%，G3/4 : 0.9%);嘔吐(13.3%，G3/4 : 1.2%)皮膚及皮下組織異常脫發(fā)(65.1%);指甲改變(28.3%，G3/4 : 0%)剝脫性皮疹(3.3%，G3/4 : 0.3%)肌肉骨骼，結(jié)締組織及骨異 常關(guān)節(jié)痛(3.0%，G3/4 : 0.3%); 肌痛(6.9%，G3/4 : 0.3%)全身及注射部位異常疲勞(42.8%，G3/4 :

34、3.9%); 體液潴留(24.4%，G3/4 : 0.6%)另一相關(guān)的數(shù)據(jù)來(lái)源于 54例接受多西他賽(75mg/m 2,每3周一療程)聯(lián)合強(qiáng)的松(5mg，口服，每日2次)治療前列腺癌的患者(中國(guó)注冊(cè)研究)，該結(jié)果與TAX327類(lèi)似，未發(fā)現(xiàn)新的不良事件。MedDRA系統(tǒng)器官分類(lèi)非常常見(jiàn)不良反應(yīng)>10%患者常見(jiàn)不良反應(yīng)1%-10%患者感染和感染性疾病感染(7.4 %，G3/4 : 3.7%)血液及淋巴系統(tǒng)異常中性粒細(xì)胞減少(42.6%，G3/4 : 31.5%); 貧血(14.8%，G3/4 : 0%)免疫系統(tǒng)異常過(guò)敏反應(yīng)(3.7%，G3/4 : 0%)神經(jīng)系統(tǒng)異常外周感覺(jué)神經(jīng)癥狀(11.1

35、%，G3/4 : 1.9%)心臟異常心力衰竭(1.9%，G3/4 : 1.9%)呼吸、胸腔及縱隔異常肺部感染(5.6%，G3/4 : 5.6%); 咳嗽(1.9%，G3/4 : 0%)胃腸道不適惡心(22.2%，G3/4 : 1.9%); 腹瀉(11.1%，G3/4 : 0%)口腔炎 / 咽炎(7.4%，G3/4 :1.9%);嘔吐(9.3%，G3/4 : 1.9%)皮膚及皮下組織異常脫發(fā)(31.5%，G3/4 : 5.6%)皮疹(3.7%，G3/4 : 0%);指甲改變(3.7%，G3/4 : 0%)肌肉骨骼，結(jié)締組織及骨異 常骨痛(7.4%，G3/4 : 0%)全身及注射部位異常疲勞(31

36、.5%，G3/4 : 1.9%)多西他賽75mg/m 2聯(lián)合阿霉素及環(huán)磷酰胺：下表給出了在744例淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者治療中出現(xiàn)的不良事件(TEAEs)，這些患者接受了多西他賽75mg/m 2聯(lián)合阿霉素和環(huán)磷酰胺的治療，每3周為一個(gè)療程。MedDRA系統(tǒng)器官分類(lèi)非常常見(jiàn)不良反應(yīng)>10%患者常見(jiàn)不良反應(yīng)1%-10%患者不常見(jiàn)不良反應(yīng)(0.1%-1% 患者)感染和感染性疾病感染(29.2% , G3/4 : 3.2%); 中性粒細(xì)胞減少性感染(17.3%);血液及淋巴系統(tǒng)異常貧血(92.1% , G3/4 : 4.2%);中性粒細(xì)胞減少(71.8% , G3/4 : 65.3%);血小板減

37、少癥(39.5% , G3/4 : 2.0%);發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(24.6%)。免疫系統(tǒng)異常過(guò)敏反應(yīng)(9.0% , G3/4 :0.9%)代謝及營(yíng)養(yǎng)異常厭食(19.9% , G3/4 : 2.2%)神經(jīng)系統(tǒng)異常味覺(jué)異常(27.3% , G3/4 : 0.7%);外周感覺(jué)神經(jīng)癥狀(23.1% , G3/4 : 0%)外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)事件(2.7% ,G3/4 : 0%);昏厥(0.4% , G3/4 :0%)嗜睡(0.3% , G3/4 :0%)眼部異常流淚增多(21% , G3/4 : 0.9%)結(jié)膜炎(3.8% , G3/4 :0.0%)心臟異常心律失常(2.8% , G3/4 :0.3%)

38、血管異常潮熱(21.4% , G3/4 : 0.9%)低血壓(1.5% , G3/4 : 0%)靜脈炎(0.9% ,G3/4 : 0%);淋巴水腫(0.3% ,G3/4 : 0%)呼吸、胸腔及縱隔異常咳嗽(3.0% , G3/4 : 0%)胃腸道不適惡心(80.4% , G3/4 : 5.1%); 口腔炎(68.4% , G3/4 : 7.1%);嘔吐(42.5% , G3/4 : 4.3%); 腹瀉(30.9% , G3/4 : 3.2%);便秘(24.5% , G3/4 : 0.4%)腹痛(6.5% , G3/4 : 0.5%)大腸炎/腸炎/大腸穿孔皮膚及皮下組織異常脫發(fā)(97.7%);皮

39、膚異常(16.1% , G3/4 : 0.7%);指甲異常(18.4% , G3/4 : 0.4%)肌肉骨骼，結(jié)締組織及骨異常肌痛(22.8% , G3/4 : 0.8%);關(guān)節(jié)痛(15.1% , G3/4 : 0.4%)生殖系統(tǒng)及乳腺異常閉經(jīng)(26.2%)全身及注射部位異常虛弱(79.2% , G3/4 : 11%);非感染性發(fā)熱(36.6%)；外周水腫(26.6%，G3/4 : 0.4%)其它體重增加(12.5%，G3/4 : 0 %) 體重減少 (2.6%，G3/4 : 0.3 %)接受TAC方案治療的744例患者中，與隨訪期內(nèi)13.8%相比，治療期內(nèi)36.7%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件。

40、在1%的治療周期中，因?yàn)榛颊邔绗F(xiàn)血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，而減少了多西他賽的劑量。6%的患者因?yàn)閷绗F(xiàn)不良事件而停止了多西他賽的治療；非感染性和非過(guò)敏性發(fā)熱，是最為常見(jiàn)的停藥原因。有2例患者在他們接受最后一次治療后的 30天內(nèi)死亡；其中1例患者的死亡被認(rèn)為與研究藥物多西他賽有關(guān)。發(fā)熱和感染接受TAC方案治療的患者研究期內(nèi) 36.6%患者出現(xiàn)了非感染性發(fā)熱，29.2%(G3/4 : 3.2%)的患者出現(xiàn)了 感染。研究期內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)因?yàn)閿⊙Y而引起的死亡。胃腸道不良事件除了上面表格中所反應(yīng)的胃腸道不良事件之外，據(jù)報(bào)道，還有7例患者出現(xiàn)了結(jié)腸炎/腸炎/大腸穿孔。治療期內(nèi)，其中2例患者需要停藥；沒(méi)有因?yàn)檫@些事件

41、而導(dǎo)致的死亡。心血管異常研究期內(nèi)報(bào)告有下述治療中岀現(xiàn)的心血管事件：心律失常，所有等級(jí)(6.2%)，低血壓，所有等級(jí)(1.9%)和CHF(3.5%)。研究期內(nèi)TAC組中有26名患者出現(xiàn)CHF，大部分病例在隨訪期內(nèi)報(bào)告。 2名TAC患者 由CHF導(dǎo)致死亡，4名FAC患者由CHF導(dǎo)致死亡。TAC組中第1年CHF風(fēng)險(xiǎn)較高。急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)/骨髓異常增生綜合征發(fā)現(xiàn)：在744例接受多西他賽與阿霉素和環(huán)磷酰胺的患者中，有3例患者(0.4%)發(fā)生了急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)，在736例接受氟尿嘧啶與阿霉素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療的患者中，有1例患者(0.1%)發(fā)生了急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)。隨訪期

42、內(nèi)有一名 TAC患者由于AML死亡。其他持續(xù)存在的反應(yīng)TAC患者中隨訪期間持續(xù)的最常見(jiàn)不良事件為脫發(fā) (92.3%)，虛弱(31.7%)和閉經(jīng)(27.2%)。在這些隨訪期 間持續(xù)的不良事件中1%的患者大部分事件恢復(fù)；然而， TAC患者中閉經(jīng)(59.9%)和淋巴水腫(54.5%)任 然繼續(xù)。上市后經(jīng)驗(yàn)良性及惡性腫瘤(包括囊腫和息肉)當(dāng)與其它化療藥物和/或放療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，罕見(jiàn)與多西他賽相關(guān)的急性骨髓性白血病和骨髓增生異常綜合 征。血液及淋巴系統(tǒng)異常骨髓抑制及其他血液學(xué)不良反應(yīng)有所報(bào)導(dǎo)。可見(jiàn)報(bào)導(dǎo)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)常伴有敗血癥或多器官衰竭。免疫系統(tǒng)異常少見(jiàn)有報(bào)道過(guò)敏性休克病例，極罕見(jiàn)在已經(jīng)接受

43、了化療前用藥處理的患者中導(dǎo)致致命的結(jié)果。神經(jīng)系統(tǒng)異常多西他賽治療后少見(jiàn)驚厥或暫時(shí)性意識(shí)喪失病例。輸注藥物時(shí)有時(shí)岀現(xiàn)此反應(yīng)。眼部異常罕見(jiàn)報(bào)導(dǎo)一過(guò)性的視覺(jué)障礙(閃爍，閃光，盲點(diǎn))，特別在藥物靜脈輸注時(shí)，并伴有過(guò)敏反應(yīng)。停止輸注后 可逆轉(zhuǎn)。特別是在同時(shí)接受其它抗癌藥物的患者中，少見(jiàn)報(bào)導(dǎo)伴或不伴有結(jié)膜炎的流淚，罕見(jiàn)報(bào)導(dǎo)由于淚 管阻塞導(dǎo)致的多淚。耳及迷路異常少見(jiàn)報(bào)道耳毒性、聽(tīng)力損失和/或聽(tīng)覺(jué)喪失，包括其他耳毒性藥物造成的病例。心臟異常少見(jiàn)心肌梗塞報(bào)導(dǎo)。血管異常較少報(bào)導(dǎo)靜脈栓塞事件。呼吸，胸腔及縱隔異常少見(jiàn)報(bào)導(dǎo)急性呼吸窘迫綜合征，間質(zhì)性肺炎及肺纖維化。少見(jiàn)報(bào)導(dǎo)合并放射性化療患者岀現(xiàn)放射性肺炎。胃腸道不適少

44、見(jiàn)胃腸道事件如胃腸道穿孔，缺血性腸炎，腸炎及中性粒細(xì)胞減少性小腸結(jié)腸炎引起的脫水。少見(jiàn)腸梗 阻及腸絞痛報(bào)導(dǎo)。肝膽系統(tǒng)異常罕見(jiàn)肝炎報(bào)導(dǎo)，有時(shí)對(duì)先前存在肝臟疾患的患者是致命的。皮膚及皮下組織異常罕見(jiàn)報(bào)導(dǎo)多西他賽伴隨的皮膚型紅斑狼瘡和大皰狀皮疹如多形性紅斑或Stevens-Johnson 綜合征，中毒性表皮壞死松懈癥和硬皮病樣的改變。有些病例中伴隨因素可能導(dǎo)致此類(lèi)事件發(fā)展。在某些情況下，其他 聯(lián)合因素例如：伴隨感染，伴隨用藥和潛在疾病可能也作用于這些異常的發(fā)展過(guò)程。全身及注射部位異常少見(jiàn)報(bào)導(dǎo)放射回憶現(xiàn)象。體液潴留不伴有急性少尿或低血壓。少見(jiàn)報(bào)導(dǎo)脫水及肺水腫發(fā)生。腎臟和泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)腎功能不全和腎衰

45、可見(jiàn)報(bào)導(dǎo)，發(fā)生這些不良反應(yīng)的病例大多為同時(shí)接受了其他腎臟毒性藥物?！窘伞繉?duì)本活性物質(zhì)或任何一種賦形劑過(guò)敏。多西他賽不應(yīng)用于基線中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1500/mm 3的患者。多西他賽不允許用于妊娠婦女。由于沒(méi)有相關(guān)數(shù)據(jù)，多西他賽不應(yīng)用于肝功能有嚴(yán)重?fù)p害的患者（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】及【用法用量】）。當(dāng)其他藥物與多西他賽聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)遵循其他藥物的禁忌?！咀⒁馐马?xiàng)】多西他賽必須在有癌癥化療藥物應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。由于可能發(fā)生較嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)具備相應(yīng)的急救設(shè)施，注射期間建議密切監(jiān)測(cè)主要功能指標(biāo)。治療乳腺癌及非小細(xì)胞癌時(shí)，除非有禁忌證，患者在接受多西他賽治療前需預(yù)防用藥以減輕體液潴留的發(fā)生率和嚴(yán)

46、重程度及減輕過(guò)敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度，預(yù)防用藥包括口服皮質(zhì)類(lèi)固醇，如地塞米松每天16mg（8mg BID），在多西他賽注射一天前開(kāi)始服用，持續(xù)3天（見(jiàn)【用法用量】）。治療前列腺癌時(shí)，患者在接受多西他賽治療前12小時(shí)，3小時(shí)和1小時(shí)，口服地塞米松 8mg（見(jiàn)【用法用量】）。血液學(xué)中性粒細(xì)胞減少是多西他賽治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。中性粒細(xì)胞減少至最低點(diǎn)的中位時(shí)間為7天，但此間隔在多次治療的患者中可縮短。對(duì)所有多西他賽治療的患者應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)。當(dāng)患者的中性 粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至1500/mm 3以上時(shí)才能接受多西他賽的治療（見(jiàn)【用法用量】）。多西他賽治療期間如果發(fā)生重度的中性粒細(xì)胞減少（<500

47、/mm 3并持續(xù)7天或以上），推薦在下一個(gè)療程中減少劑量或采用適當(dāng)?shù)膶?duì)癥處理 （見(jiàn)【用法用量】）。過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)密切注意患者的過(guò)敏反應(yīng)，特別是在第1次及第2次輸注時(shí)。在多西他賽開(kāi)始輸注的最初幾分鐘內(nèi)有可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，因此，應(yīng)準(zhǔn)備好治療低血壓及支氣管痙攣的設(shè)備。已有報(bào)導(dǎo)，在接受過(guò)化療前用藥的 患者中，也會(huì)發(fā)生重度過(guò)敏反應(yīng)，如全身皮疹/紅斑，重度低血壓，支氣管痙攣或罕見(jiàn)的致命的過(guò)敏性反應(yīng)，發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)需立即停止輸注并進(jìn)行對(duì)癥治療。對(duì)已發(fā)生重度過(guò)敏反應(yīng)的患者不能再次應(yīng)用多西他 賽。皮膚反應(yīng)觀察到肢體末端（手掌及腳趾）發(fā)生局部皮膚紅斑伴水腫繼而脫皮現(xiàn)象。有報(bào)導(dǎo)因重度癥狀如皮疹繼而脫皮 導(dǎo)致干擾或中斷多西

48、他賽治療（見(jiàn)【用法用量】）。體液潴留患者可能發(fā)生重度體液潴留，應(yīng)密切注意如胸膜積液，心包積液及腹水的發(fā)生。肝功能有損害的患者使用多西他賽單藥治療 100mg/m 2劑量的患者，如果血清氨基轉(zhuǎn)移酶 （ALT和/或AST）超過(guò)1.5倍正常值 上限，同時(shí)伴有堿性磷酸酶超過(guò) 2.5倍正常值上限，發(fā)生重度不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性升高，如因毒性死亡，包括致死的膿毒癥和胃腸道出血，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，感染，血小板減少癥，口腔炎和乏力。因此， 這些肝功能化驗(yàn)值（LFTs）升高的患者，其多西他賽的推薦劑量為75mg/m 2,并且在基線和每個(gè)周期前要檢測(cè)肝功能（LFTs）（見(jiàn)【用法用量】）。當(dāng)患者血清膽紅素 >

49、 正常值上限且/或ALT及AST>3.5倍正常值上限伴血清堿性磷酸酶 >6倍正常值上 限，除非有嚴(yán)格的使用指證，否則不應(yīng)使用，也無(wú)減量使用建議。目前尚無(wú)嚴(yán)重肝功能損害患者使用多西他賽聯(lián)合用藥的資料。腎功能有損害的患者目前尚無(wú)嚴(yán)重腎功能損害患者使用多西他賽的資料。神經(jīng)系統(tǒng)當(dāng)觀察到重度外周神經(jīng)毒性癥狀時(shí)，應(yīng)減少多西他賽的劑量（見(jiàn)【用法用量】）。心臟毒性在接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療的患者中，特別是在含蒽環(huán)類(lèi)藥物治療（阿霉素或表阿霉素）后，觀察到心力衰竭發(fā)生，可能是中度至重度的，并可能導(dǎo)致死亡（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。當(dāng)患者準(zhǔn)備接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療時(shí)，應(yīng)對(duì)其基礎(chǔ)心臟狀況進(jìn)行評(píng)估。在

50、治療期間應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè) 心臟功能（如：每3個(gè)月），有助于確診患者是否發(fā)生心臟機(jī)能紊亂。更多的詳情見(jiàn)曲妥珠單抗說(shuō)明書(shū)。 其他在治療期間及治療結(jié)束后至少三個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取避孕措施。乳腺癌輔助化療時(shí)的其他注意事項(xiàng)并發(fā)中性粒細(xì)胞減少并發(fā)中性粒細(xì)胞減少的患者（包括中性粒細(xì)胞減少發(fā)生時(shí)間延長(zhǎng)，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，或感染），應(yīng)考慮使用G-CSF及減少劑量（見(jiàn)【用法用量】）。胃腸道反應(yīng)早期岀現(xiàn)的癥狀包括：伴或不伴中性粒細(xì)胞減少的腹痛及胃腸道敏感，發(fā)熱，腹瀉。早期可能發(fā)生嚴(yán)重胃 腸道毒性反應(yīng)，應(yīng)迅速診斷及治療。充血性心力衰竭在治療及隨訪期間，應(yīng)對(duì)患者充血性心衰的癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在接受TAC治療的淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者中觀

51、察到治療后第一年的 CHF較高。白血病接受多西他賽，阿霉素及環(huán)磷酰胺 （TAC）的患者中，需要對(duì)發(fā)生遲發(fā)型脊髓發(fā)育不良或骨髓性白血病的危 險(xiǎn)性進(jìn)行血液學(xué)隨訪。4個(gè)及以上淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者在4個(gè)及以上淋巴結(jié)陽(yáng)性患者中觀察到的無(wú)病生存期（DFS）和總生存（OS）的獲益未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，因此TAC在4個(gè)及以上淋巴結(jié)陽(yáng)性患者中的正收益 /風(fēng)險(xiǎn)比在最終分析時(shí)未得到完全證實(shí)。老年一項(xiàng)在首次接受化療的非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的研究（TAX 326），接受多西他賽和順鉑治療的患者中，有148例的年齡大于等于65歲，15例患者的年齡大于等于 75歲；年齡較大的患者與年輕患者進(jìn)行比較 后，發(fā)現(xiàn)二者在治療效果上沒(méi)有差

52、異。接受多西他賽和順鉑治療的老年患者與接受長(zhǎng)春瑞濱和順鉑的老年患者相比，前者腹瀉和3/4度神經(jīng)毒性的發(fā)生率有增多的趨勢(shì)。在一項(xiàng)333名前列腺癌患者接受多西他賽3周治療方案的研究中，209名患者為65歲或以上，68名患者75歲以上。在老年患者和年輕患者中未顯示療效差異。在接受多西他賽3周治療方案的患者中，與小于65歲的患者相比，65歲或以上患者的貧血、感染、指甲改變、厭食和體重減輕的發(fā)生率增高10%以上。安全處置建議：細(xì)胞毒類(lèi)藥物應(yīng)按以下指導(dǎo)操作：藥物配制只能由受過(guò)培訓(xùn)的人員在指定地點(diǎn)操作。多西他賽為一抗癌藥物，當(dāng)與其它有毒化合物同時(shí)使用時(shí)，在處理及配制藥液時(shí)要格外小心。工作臺(tái)表面應(yīng)覆以可丟棄的

53、塑料覆膜紙。穿戴防護(hù)手套及衣服。如果多西他賽注射液，預(yù)注射液或注射溶液接觸了皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果多西他賽注射液，預(yù)注射液或注射溶液接觸了眼睛或粘膜，立即用水徹底清洗。細(xì)胞毒藥物不能由懷孕人員處置。處置廢棄藥品時(shí)要格外小心?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】尚無(wú)多西他賽用于妊娠婦女的資料。多西他賽在兔及鼠中顯示有胚胎及胎兒毒性，及在鼠中降低其生育的 能力。與其他細(xì)胞毒藥物一樣，當(dāng)妊娠婦女使用多西他賽時(shí)可能對(duì)胎兒有損傷。因此，多西他賽不能用于 妊娠婦女。應(yīng)告誡育齡期婦女在接受多西他賽治療時(shí)應(yīng)避免懷孕，一旦懷孕應(yīng)立即通知治療醫(yī)生。多西他賽為親酯性物質(zhì)，但尚未知是否能從人體乳汁中排岀。而且，由于其

54、潛在的對(duì)哺乳嬰兒的不良反 應(yīng)，在多西他賽治療期間應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)?！緝和盟帯慷辔魉悜?yīng)用于兒童和青少年的經(jīng)驗(yàn)有限?！纠夏暧盟帯坷夏耆耍焊鶕?jù)人群的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)果，對(duì)老年人用藥沒(méi)有特殊指導(dǎo)。尚無(wú)年齡70歲患者使用多西他賽聯(lián)合阿霉素及環(huán)磷酰胺治療的資料?！舅幬锵嗷プ饔谩可袩o(wú)正式臨床資料評(píng)估多西他賽與其他藥物的相互作用。體外研究表明多西他賽的代謝可能因合并用藥而改變，這些能誘導(dǎo)、抑制或被細(xì)胞色素P450-3A代謝（從而可能競(jìng)爭(zhēng)性抑制該酶）如環(huán)抱素，特非那定，酮康唑，紅霉素及醋竹桃霉素。當(dāng)患者合并使用以上藥物 時(shí)，因?yàn)闈撛诘娘@著藥物間作用，應(yīng)加以注意。多西他賽的蛋白結(jié)合率高（95%）。盡管尚未正式研究過(guò)多西他賽與其他藥物的體內(nèi)相互作用，體外試驗(yàn) 顯示易與蛋白結(jié)合的藥物如紅霉素，苯海拉明，普萘洛爾，普羅帕酮，苯妥英，水楊酸鹽，磺胺甲惡唑及 丙戊酸鈉不影響多西他賽與蛋白的結(jié)合。此外，地塞米松不影響多西他賽的蛋白結(jié)合率。多西他賽不影響 洋地黃毒苷的蛋白結(jié)合率。多西他賽、阿霉素及環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥時(shí)，對(duì)它們的藥代動(dòng)力學(xué)特性沒(méi)有影響。一項(xiàng)單藥無(wú)對(duì)照研究的有 限的資料提示在多西他賽與卡鉑存在相互作用。當(dāng)聯(lián)合多西他賽時(shí)