帕尼單抗說(shuō)明書(shū)

1、.·處方資料的重點(diǎn) 這些重點(diǎn)不包括安全和有效使用Vectibix所需的所有資料。請(qǐng)參閱下文Vectibix完整處方資料。 近期主要變更 - 紅色表示修改 黑框警告 05/2010劑量和給藥方法：推薦劑量和劑量調(diào)整(2.1) 05/2010警告和注意事項(xiàng)：皮膚學(xué)毒性(5.1) 03/2011警告和注意事項(xiàng)：輸注反應(yīng)(5.2) 05/2010警告和注意事項(xiàng)：眼毒性(5.7) 03/2011 適應(yīng)證和用途 （1）Vectibix是一種表皮生長(zhǎng)因子受體拮抗劑適用于單藥治療用或氟嘧啶fluoropyrimidine，奧沙利鉑 oxaliplatin，和伊立替康irinotecan化療方案后疾病

2、進(jìn)展的轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌。批準(zhǔn)是根據(jù)無(wú)進(jìn)展生存；沒(méi)有資料證實(shí)用 Vectibix改善疾病相關(guān)癥狀或增加生存。(1) （2）轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌試驗(yàn)的回顧性子組分析對(duì)在密碼子12或13內(nèi)有KRAS突變腫瘤患者未曾顯示治療效益，有這些突變結(jié)腸直腸癌的治療不建議使用Vectibix。(1, 12.1, 14) 劑量和給藥方法 （1）每14天給予6 mg/kg，60分鐘靜脈輸注( 1000 mg)或90分鐘(> 1000 mg)。(2)（2）輸注反應(yīng)：對(duì)輕度反應(yīng)減慢輸注速率50%；對(duì)嚴(yán)重輸注反應(yīng)終止輸注。依賴于反應(yīng)的嚴(yán)重性和/或持久性，永遠(yuǎn)終止Vectibix。(2.1) （3）皮膚學(xué)毒性：對(duì)嚴(yán)重或不能耐受毒性不

3、給藥；如毒性改善可用半量恢復(fù)。(2.1) 劑型和規(guī)格 （1）單次使用小瓶(20 mg/mL)：100 mg/5 mL，200 mg/10 mL，400 mg/20 mL(3) 禁忌證 無(wú)(4) 警告和注意事項(xiàng) （1）皮膚學(xué)毒性：不用或終止Vectibix和監(jiān)視嚴(yán)重皮膚學(xué)毒性患者炎癥或感染后遺癥。限制暴露陽(yáng)光。(5.1, 5.6) （2）輸注反應(yīng)：對(duì)嚴(yán)重輸注反應(yīng)停止輸注。(5.2) （3）與化療聯(lián)用增加毒性：Vectibix 不適用與化療聯(lián)用。(5.3) （4）肺纖維化：在發(fā)生間質(zhì)性肺疾病，肺炎，或肺浸潤(rùn)患者中終止Vectibix。(5.4) （5）電解質(zhì)耗竭/監(jiān)視：Vectibix治療期間和完

4、成后共8周監(jiān)測(cè)電解質(zhì)和開(kāi)始適當(dāng)治療。(5.5)·（6）眼毒性：監(jiān)查角膜炎或潰瘍性角膜炎的證據(jù)。對(duì)急性或惡化角膜炎中斷或終止Vectibix。(5.7) 不良反應(yīng) 最常見(jiàn)不良反應(yīng)( 20%)是皮膚毒性(即，紅斑，痤瘡樣皮炎，瘙癢，表皮剝脫，皮疹，和裂紋)，甲溝炎，低鎂血癥，疲乏，腹痛，腹痛，腹瀉，和便秘。(6) 為報(bào)告懷疑不良反應(yīng)，聯(lián)系A(chǔ)mgen Inc公司電話1-800-77-AMGEN (1-800-772-6436)或FDA電話1-800-FDA-1088或/medwatch. 特殊人群中的使用 （1）妊娠：根據(jù)動(dòng)物資料，可能致胎兒危害。(8.1)鼓勵(lì)醫(yī)生將

5、妊娠患者納入Amgen公司妊娠監(jiān)察計(jì)劃通過(guò)電話1-800-772-6436 (1-800-77-AMGEN)。(8.1) （2）哺乳母親：終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對(duì)母親的重要性。(8.3) 完整處方資料 1 適應(yīng)證和用途 Vectibix是適用作為單藥為治療對(duì)或含氟嘧啶-，奧沙利鉑-，和伊立替康-化療方案后疾病進(jìn)展的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)-表達(dá)，轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌(mCRC)見(jiàn)臨床研究(14)。Vectibix作為單藥為治療EGFR-表達(dá)，轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌的有效性是根據(jù)無(wú)進(jìn)展生存見(jiàn)臨床研究(14)。當(dāng)前，沒(méi)有資料證實(shí)用Vectibix改善疾病相關(guān)癥狀或增加生存。 轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌試驗(yàn)的回顧性子組分析未曾

6、顯示Vectibix在腫瘤密碼子12或13內(nèi)有KRAS突變患者中有治療效應(yīng)。不建議使用Vectibix為治療有這些突變的結(jié)腸直腸癌。見(jiàn)臨床研究(14)和臨床藥理學(xué)(12.1)。 2 劑量和給藥方法 2.1 推薦劑量和調(diào)整劑量 Vectibix的推薦劑量是6 mg/kg，歷時(shí)60分鐘靜脈輸注給藥，每14天。劑量高于1000 mg應(yīng)90分鐘給藥見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)。Vectibix輸注期間應(yīng)可獲得治療嚴(yán)重輸注反應(yīng)的適當(dāng)醫(yī)療資源。 對(duì)輸注反應(yīng)的調(diào)整劑量 見(jiàn)黑框警告，警告和注意事項(xiàng)(5.2)和不良反應(yīng)(6.1)，(6.3) 對(duì)該輸注期間輸注反應(yīng)，在經(jīng)受輕或中度(1或2級(jí))患者減低輸注速率50%。

7、經(jīng)受嚴(yán)重輸注反應(yīng)患者終止輸注。依賴于反應(yīng)的嚴(yán)重性和/或持久性，永遠(yuǎn)終止 Vectibix。 對(duì)皮膚學(xué)毒性調(diào)整劑量 見(jiàn)見(jiàn)黑框警告，警告和注意事項(xiàng)(5.2)和不良反應(yīng)(6.1) （1）對(duì)3級(jí)或更高皮膚學(xué)毒性或被認(rèn)為不能耐受不用Vectibix。如2級(jí)在1個(gè)月內(nèi)毒性不改善，永遠(yuǎn)終止Vectibix。（2）如皮膚學(xué)毒性改善至2級(jí)，和不用不超過(guò)兩劑Vectibix患者癥狀性改善，可以在原劑量的50%恢復(fù)治療。如毒性復(fù)發(fā)，永遠(yuǎn)終止Vectibix。如毒性不復(fù)發(fā)，隨后Vectibix的劑量可以按原先劑量的25%增量增加直至達(dá)到推薦劑量6 mg/kg。2.2 配制和給藥 不要靜脈推注或丸注給予Vectibix

8、。配制 用無(wú)菌術(shù)配制輸注溶液如下：（1）非腸道給藥產(chǎn)品在給藥前應(yīng)肉眼觀測(cè)有無(wú)顆粒物質(zhì)和變色。盡管Vectibix應(yīng)是無(wú)色，溶液可能含小量可見(jiàn)半透明至白色，無(wú)定形蛋白質(zhì)，帕尼單抗微粒(將被過(guò)濾取出，見(jiàn)下文)。不要搖振。如觀察到Vectibix變色不要給予。（2）為劑量6 mg/kg抽吸需要量的Vectibix。（3）用0.9%氯化鈉注射液，USP稀釋至總體積100 mL。高于1000 mg劑量應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液，USP稀釋至150 mL。最終濃度不要超過(guò)10 mg/mL。 （4）輕輕倒置混勻稀釋溶液。不要搖振。給藥 （1）用低蛋白結(jié)合0.2 m或0.22 m在線濾器給藥。 （2）必須通過(guò)輸

9、注泵給予Vectibix。1）給予Vectibix前和后用0.9%氯化鈉注射液，USP沖洗輸注線，避免與其它藥品或靜脈溶液混合。不要將Vectibix與混合，或與其它藥品混合輸注給藥。含帕尼單抗溶液內(nèi)不要加入其它藥物。2）通過(guò)外周靜脈線或留置導(dǎo)管歷時(shí)60分鐘輸注。劑量高于1000 mg輸注歷時(shí)90分鐘。 如貯存在室溫，配制6小時(shí)內(nèi)使用稀釋好的Vectibix輸注溶液，或如貯存在2°至8°C (36°至46°F)在24小時(shí)內(nèi)。不要凍結(jié)。遺棄剩余在小瓶?jī)?nèi)任何未使用部分。3 劑型和規(guī)格 100mg帕尼單抗在5 mL(20 mg/mL)單次使用小瓶. 200mg

10、 帕尼單抗在10 mL(20 mg/mL)單次使用小瓶. 400mg 帕尼單抗在20 mL(20 mg/mL)單次使用小瓶. 4 禁忌證 無(wú) 5 警告和注意事項(xiàng) 5.1 皮膚學(xué)毒性 在研究1中，有mCRC接受Vectibix患者中90%患者發(fā)生皮膚學(xué)毒性并且16%是嚴(yán)重(NCI-CTC 3級(jí)和更高)。臨床表現(xiàn)包括，但不限于，痤瘡樣皮炎，瘙癢，紅斑，皮疹，皮膚剝脫，甲溝炎，干皮膚，和皮膚裂紋。嚴(yán)重皮膚學(xué)毒性的發(fā)展，隨后感染并發(fā)癥，包括敗血癥，敗血癥死亡，壞死性筋膜炎，和報(bào)道需要切開(kāi)和引流的膿腫。對(duì)嚴(yán)重或危及生命皮膚學(xué)毒性不用Vectibix。見(jiàn)黑框警告，不良反應(yīng)(6.1)，和劑量和給藥方法(2.

11、1)。 5.2 輸注反應(yīng) 在研究1中，經(jīng)受輸注反應(yīng)4%患者和1%患者中這些反應(yīng)被分級(jí)為嚴(yán)重(NCI-CTC 34級(jí))。Vectibix給藥后可能發(fā)生輸注反應(yīng)，表現(xiàn)為過(guò)敏樣反應(yīng)，支氣管痙攣，和低血壓見(jiàn)黑框警告和不良反應(yīng)(6.1, 6.3)。在臨床研究中，用Vectibix給藥在接近1%患者中發(fā)生嚴(yán)重輸注反應(yīng)。在上市后經(jīng)驗(yàn)中發(fā)生致命性輸注反應(yīng)。對(duì)嚴(yán)重輸注反應(yīng)終止輸注見(jiàn)劑量和給藥方法(2.1)。5.3 用聯(lián)合化療增加毒性 Vectibix不適于與化療聯(lián)用。在研究2的一項(xiàng)中期分析中，添加Vectibix至貝伐單抗bevacizumab和化療聯(lián)用導(dǎo)致總生存減低和 NCI-CTC 35級(jí)(87%相比72%

12、)不良反應(yīng)的發(fā)生率增加見(jiàn)臨床研究(14)。Vectibix-治療患者NCI-CTC 34級(jí)不良藥物反應(yīng)發(fā)生較高率包括皮疹/痤瘡樣皮炎(26%相比1%)，腹瀉(23%相比12%)，脫水(16%相比5%)，主要地發(fā)生在有腹瀉，低鉀 血癥(10%相比4%)，口腔炎/粘膜炎(4%相比<1%)，和低鎂血癥(4%相比0)患者。Vectibix-治療患者(7%相比4%)中 NCI-CTC 35級(jí)肺栓塞發(fā)生較高率和包括三例(< 1%) Vectibix-治療患者中致死事件。作為經(jīng)受毒性的結(jié)果，患者隨機(jī)化至Vectibix，貝伐單抗，和化療在研究頭24周期間，比隨機(jī)化至貝伐單抗和化療患者接受較低相對(duì)

13、平均劑量強(qiáng)度的各種化療藥物(奧沙利鉑，伊立替康，推注5-FU，和/或輸注5-FU)。在一項(xiàng)單組研究中19例患者接受Vectibix與IFL(注為依立替康irinotecan，氟尿嘧啶Fluorouracil和甲酰四氫葉酸 Leucovorin的縮寫，后文也被縮寫為FOLFIRI)聯(lián)用，NCI-CTC 34級(jí)腹瀉的發(fā)生率為58%；此外，一例患者中發(fā)生5級(jí)腹瀉。在一項(xiàng)單組研究中24例患者接受Vectibix加FOLFIRI, the incidence of NCI-CTC 3級(jí)腹瀉是25%。 5.4 肺纖維化 在Vectibix臨床研究中小于1%(2/1467)被納入患者中發(fā)生肺纖維化。在下述初

14、始致死率后，從臨床研究排除有間質(zhì)性肺炎，肺纖維化史，間質(zhì)性肺炎，或肺纖維化證據(jù)患者。所以，不能確定一個(gè)一般人群估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)可能包括這類患者。一例患有特發(fā)性肺纖維化患者接受Vectibix與化療聯(lián)用發(fā)生和四劑Vectibix后肺纖維化惡化后導(dǎo)致死亡。第二例特征是初始給藥后咳嗽和哮鳴8 天，第七劑當(dāng)天勞累性呼吸困難，癥狀持續(xù)和Vectibix用作單藥治療的第11劑后有CT肺纖維化的證據(jù)。另外一例患者在Vectibix與化療聯(lián)用 23劑后死于不確定病源的雙側(cè)肺浸潤(rùn)有缺氧。發(fā)生間質(zhì)性肺疾病，肺炎，或肺浸潤(rùn)患者中永遠(yuǎn)終止Vectibix治療。5.5 電解質(zhì)耗竭/監(jiān)視 在研究1中，在Vectibix組中中位鎂

15、水平減低至0.1 mmol/L；低鎂血癥(NCI-CTC 3或4級(jí))2%患者存在需要口服或靜脈電解質(zhì)充實(shí)。開(kāi)始用Vectibix后第6周或更長(zhǎng)發(fā)生低鎂血癥。有些患者發(fā)生 低鎂血癥和低鈣血癥二者。Vectibix治療期間和完成后8周應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者的電解質(zhì)。開(kāi)始適當(dāng)治療如需要，如，口服或靜脈電解質(zhì)充實(shí)。5.6 光敏性 暴露于陽(yáng)光可加重皮膚學(xué)毒性。建議患者當(dāng)接受Vectibix時(shí)用防曬霜和戴帽子和限制陽(yáng)光暴露。·5.7 眼毒性 使用Vectibix曾報(bào)道角膜炎和潰瘍性角膜炎，已知的對(duì)角膜穿孔風(fēng)險(xiǎn)。監(jiān)查角膜炎或潰瘍性角膜炎的證據(jù). 對(duì)急性或惡化角膜炎中斷或終止Vectibix治療。5.8 E

16、GF受體測(cè)試 為選擇適宜用Vectibix治療諾華需要檢測(cè)EGFR蛋白表達(dá)，因?yàn)檫@些是只有被研究患者而對(duì)他們?cè)@示效益見(jiàn)適應(yīng)證和用途(1)和臨床研究 (14)。納入在研究1中結(jié)腸直腸癌患者要求有用Dako EGFR pharmDx® 測(cè)試藥盒免疫組化EGFR表達(dá)的證據(jù)。應(yīng)由已證實(shí)正在精通利用特殊技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行評(píng)估對(duì)EGFR表達(dá)。不適當(dāng)?shù)姆治鲂阅埽ㄊ褂貌皇亲顑?yōu)的固定組織，未能使用特異性試劑，偏離特異性分析指 導(dǎo)，和未能包括確證分析的適當(dāng)對(duì)照，可能導(dǎo)致不可靠的結(jié)果。為鑒定患者用Vectibix治療的合格性和對(duì)分析性能的完整指導(dǎo)說(shuō)明?？蓞⒖糄ako EGFR pharmDx®

17、;測(cè)試藥盒或被FDA批準(zhǔn)的其它測(cè)試藥盒的包裝插件說(shuō)明書(shū)。6 不良反應(yīng) 在說(shuō)明書(shū)的其它節(jié)內(nèi)更詳細(xì)討論以下不良反應(yīng)：（1）皮膚學(xué)毒性見(jiàn)黑框警告,和警告和注意事項(xiàng)(5.1) （2）輸注反應(yīng)見(jiàn)黑框警告,和警告和注意事項(xiàng)(5.2) （3）用聯(lián)合化療增加毒性見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.3) （4）肺纖維化見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.4) （5）電解質(zhì)耗竭/監(jiān)視 見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5) （6）光敏性見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.6) Vectibix的最常見(jiàn)不良事件是有不同表現(xiàn)的皮膚皮疹，低鎂血癥，甲溝炎，疲乏，腹痛，腹痛，和腹瀉，包括腹瀉導(dǎo)致脫水。Vectibix的最嚴(yán)重不良事件是肺纖維化，肺栓塞，嚴(yán)重皮膚學(xué)毒性并發(fā)感染

18、后遺癥和敗血癥死亡，輸注反應(yīng)，腹痛，低鎂血癥，腹痛，嘔吐，和便秘。不良反應(yīng)需要終止Vectibix是輸注反應(yīng)，嚴(yán)重皮膚毒性，甲溝炎，和肺纖維化。6.1 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同條件下進(jìn)行，某藥臨床試驗(yàn)觀察到的不良反應(yīng)率不能與另一藥物臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。但是來(lái)自臨床研究不良反應(yīng)資料的確提供鑒定不良事件出現(xiàn)與使用藥物相關(guān)的基礎(chǔ)和接近的發(fā)生率。來(lái)自15項(xiàng)臨床試驗(yàn)得到的安全性資料其中1467例患者接受Vectibix；其中1293理接受Vectibix單藥治療和174例接受Vectibix 與化療聯(lián)用見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.3)。在表1中和下面其它

19、節(jié)中描述的數(shù)據(jù)，除了注明，反映暴露于Vectibix給予單藥在推薦劑量和計(jì)劃(每2周6 mg/kg) 在229例mCRC納入在研究1中患者，一項(xiàng)隨機(jī)化，對(duì)照試驗(yàn)。劑量的中位數(shù)是5(范圍：1至26劑量)，和71%患者接受8或更少劑。人群有中位年齡 62歲(范圍：27至82歲)，63%是男性，和99%是白種人與< 1%黑種人，< 1%西班牙裔，和0%其它。皮膚學(xué)，粘膜，和眼毒性 在研究1中，皮膚學(xué)毒性發(fā)生在90%接受Vectibix患者。在16%患者中皮膚毒性是嚴(yán)重(NCI-CTC 3級(jí)和更高)。15%患者中發(fā)生眼毒性和包括，但不限于，結(jié)膜炎(4%)，眼充血(3%)，流淚增加(2%)，

20、和眼/眼瞼刺激(1%)。報(bào)道口腔炎 (7%)和口粘膜炎(6%)。一例患者經(jīng)受粘膜炎癥NCI-CTC 3級(jí)事件。甲溝炎的發(fā)生率為25%和2%患者中是嚴(yán)重。在9%患者中發(fā)生指甲疾患見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)。發(fā)生皮膚學(xué)，指甲，或眼毒性中位時(shí)間是首次劑量Vectibix后14天；至最嚴(yán)重皮膚/眼毒性中位時(shí)間是首次劑量Vectibix后15天；和至解決中 位時(shí)間是末次劑量Vectibix后84天。在11% Vectibix-治療患者中嚴(yán)重毒性 必須中斷劑量見(jiàn)劑量和給藥方法(2.1)。發(fā)生嚴(yán)重皮膚學(xué)毒性，感染并發(fā)癥隨后報(bào)道包括敗血癥，敗血癥死亡，和膿腫需要切除和引流。輸注反應(yīng) 輸注毒性被定義為輸注的24

21、小時(shí)內(nèi)任何事件臨床研究期間被描述為過(guò)敏反應(yīng)或過(guò)敏樣反應(yīng)，或發(fā)生在給藥第一天被描述為過(guò)敏反應(yīng)，過(guò)敏樣反應(yīng)，發(fā)熱，畏寒，或 呼吸困難的任何事件。Vectibix輸注開(kāi)始前30分鐘內(nèi)和完成時(shí)測(cè)量生命征象和體溫。在臨床試驗(yàn)中預(yù)先用藥沒(méi)有被標(biāo)準(zhǔn)化。因此，不知道使用預(yù)防給藥預(yù) 防首次或隨后輸注毒性的發(fā)作。跨越幾項(xiàng)Vectibix單藥治療的臨床試驗(yàn)，3%(43/1336例)經(jīng)受輸注反應(yīng)中接近1%(6/1336例)是嚴(yán)重 (NCI-CTC 34級(jí))。一例患者因嚴(yán)重輸注反應(yīng)被永遠(yuǎn)終止Vectibix見(jiàn)劑量和給藥方法(2.1)。6.2 免疫原性 如同所有治療性蛋白，存在免疫原性的潛能。為檢測(cè)抗-帕尼單抗抗體曾用兩

22、種不同篩選免疫分析Vectibix的免疫原性：一種酸解離橋酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) (ELISA)(檢測(cè)高親和力抗體)和一種Biacore®生物感受器免疫分析(檢測(cè)高和低親和力兩種抗體)。對(duì)帕尼單抗結(jié)合抗體的發(fā)生率(除外給藥前和 短暫陽(yáng)性患者)，當(dāng)用酸解離ELISA 檢測(cè)為3/613例(< 1%)和用Biacore® 分析檢測(cè)為28/613例(4.6%)。對(duì)篩選免疫分析血清檢測(cè)陽(yáng)性患者，進(jìn)行一種體外生物學(xué)分析檢測(cè)中和抗體。除外給藥前和短暫陽(yáng)性患者，10/613例患者(1.6%)有給藥前樣品和3/356例(0.8%)患者有隨訪樣品檢出中和抗體陽(yáng)性。 沒(méi)有發(fā)現(xiàn)用篩選免疫分析發(fā)生對(duì)

23、帕尼單抗抗體和未發(fā)生患者間藥代動(dòng)力學(xué)圖形或毒性圖形改變的證據(jù)?？贵w形成的發(fā)生率高度依賴于分析發(fā)靈敏度和特異性。此外，在某種分析中觀察到抗體陽(yáng)性的發(fā)生率(包括中和抗體)可能手幾種因素影響，包括分析方法學(xué)，樣品處理，采樣時(shí)間，同時(shí)用藥和所患疾病。因?yàn)檫@些原因，比較對(duì)帕尼單抗抗體的發(fā)生率與對(duì)其它產(chǎn)品抗體的發(fā)生率可能是誤導(dǎo)。6.3 上市后經(jīng)驗(yàn) 下面是帕尼單抗批準(zhǔn)后使用期間曾鑒定不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些反應(yīng)被報(bào)道人群大小不確定，并非總能可靠估算其頻數(shù)或確定與藥物暴露因果關(guān)系。皮膚和皮下組織疾患：血管水腫見(jiàn)黑框警告，劑量和給藥方法(2.1)，和警告和注意事項(xiàng)(5.2)皮膚和皮下組織疾患：皮膚壞死免疫系統(tǒng)疾患：過(guò)

24、敏樣反應(yīng)見(jiàn)黑框警告，劑量和給藥方法(2.1)，和警告和注意事項(xiàng)(5.2)眼疾患：角膜炎/潰瘍性角膜炎見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.7)7 藥物相互作用 未曾用Vectibix進(jìn)行正式藥物-藥物相互作用研究。8 特殊人群中的使用 8.1 妊娠 妊娠類別C。 在妊娠婦女中沒(méi)有Vectibix的研究。在處理食蟹猴的生殖研究中，用1.25至5倍推薦人類劑量帕尼單抗導(dǎo)致顯著胚胎致死率和流產(chǎn)；但 是，在子代中未注意到有其它致畸胎的證據(jù)見(jiàn)生育和發(fā)育毒性(13.3)。妊娠期間只有如潛在效益合理地大于對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)才應(yīng)使用Vectibix。根據(jù)動(dòng)物模型，EGFR涉及產(chǎn)前胎兒發(fā)育和可能對(duì)正在發(fā)育中胚胎的正常器官形成，增殖

25、和分化很重要。已知人IgG跨越胎盤屏障；所以，帕尼單抗可能從母親轉(zhuǎn)運(yùn)至正在發(fā)育中的胎兒，而當(dāng)給予妊娠婦女有致胎兒危害的潛能。鼓勵(lì)在Vectibix治療期間成為妊娠婦女納入Amgen公司的妊娠監(jiān)察計(jì)劃?；颊呋蚱溽t(yī)生應(yīng)電話1-800-772-6436 (1-800-77-AMGEN)納入。 8.3 哺乳母親 不知道帕尼單抗是否被排泄至人乳；然而，人IgG被排泄至人乳。發(fā)表的資料提示母乳喂養(yǎng)時(shí)抗體不大量進(jìn)入新生兒和嬰兒循環(huán)。因?yàn)樵S多藥物排泄致人乳和因?yàn)?哺乳嬰兒來(lái)自Vectibix嚴(yán)重不良反應(yīng)潛在可能，應(yīng)做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對(duì)母親的重要性。如哺乳被中斷，根據(jù)帕尼單抗均數(shù)半衰 期，

26、不應(yīng)早于在末次劑量Vectibix兩個(gè)月前恢復(fù)哺乳見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)。8.4 兒童使用 尚未確定Vectibix在患兒中的安全性和有效性。尚未在兒童患者中研究Vectibix藥代動(dòng)力學(xué)圖形。8.5 老年人使用 在研究1中229例接受Vectibix mCRC患者其中96例(42%)是65歲。盡管臨床研究未包括足夠數(shù)量老年患者以確定他們的反應(yīng)是否不同于較年輕患者。老年患者和較年輕患者間Vectibix的安全性和有效性無(wú)明顯差別。10 藥物過(guò)量 劑量接近推薦劑量的兩倍(12 mg/kg)導(dǎo)致皮膚毒性，腹瀉，脫水，和疲乏的不良反應(yīng)。11 一般描述 Vectibix(帕尼單抗)是一種重組，人類I

27、gG2 kappa單克隆抗體，特異性結(jié)合至人表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)。帕尼單抗有接近分子量147 kDa。帕尼單抗在在遺傳工程化哺乳動(dòng)物(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢)細(xì)胞中生產(chǎn)。 Vectibix是一種無(wú)菌，無(wú)色，pH 5.6至6.0液體為靜脈(IV)輸注，可能含小量可見(jiàn)半透明至白色，無(wú)定形，蛋白白質(zhì)的帕尼單抗微粒.。每個(gè)單次使用5 mL小瓶含100 mg帕尼單抗，29 mg氯化鈉，34 mg醋酸鈉，和注射用水，USP。每個(gè)單次使用10 mL小瓶含200 mg帕尼單抗，58 mg氯化鈉，68 mg醋酸鈉，和注射用水，USP。每個(gè)單次使用20 mL小瓶含400 mg帕尼單抗，117 mg氯化鈉，136 m

28、g醋酸鈉，和注射用水，USP。12 臨床藥理學(xué) 12.1 作用機(jī)制 EGFR是一種穿越膜糖蛋白是I型受體酪氨酸激酶子家族的成員，包括EGFR，HER2，HER3，和HER4。EGFR是在正常表皮組織，包括皮膚和毛 發(fā)囊中構(gòu)成性表達(dá)。在某些人癌中EGFR過(guò)表達(dá)，包括結(jié)腸和直腸癌。EGFR與其正常配基相互作用(如，EGF, 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-)導(dǎo)致磷酸化和激活一系列細(xì)胞內(nèi)蛋白，轉(zhuǎn)而調(diào)節(jié)涉及細(xì)胞生長(zhǎng)和生存，運(yùn)動(dòng)，和增殖基因的轉(zhuǎn)錄。通過(guò)EGFR導(dǎo)致激活野生型KRAS蛋白信 號(hào)傳導(dǎo)。但是，在有激活KRAS體細(xì)胞突變的細(xì)胞中，突變體KRAS蛋白繼續(xù)活化和似乎與EGFR調(diào)節(jié)無(wú)關(guān)。帕尼單抗與正常和腫瘤細(xì)胞二者上的

29、EGFR特異性結(jié)合，和競(jìng)爭(zhēng)性抑制對(duì)EGFR配基的結(jié)合。非臨床研究顯示帕尼單抗與EGFR的結(jié)合阻止配基-誘導(dǎo)的受體 自身磷酸化和受體-伴隨激酶的激活，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制，誘導(dǎo)凋亡，減低促炎性細(xì)胞因子和血管生長(zhǎng)因子生成，和EGFR的內(nèi)化作用。體外分析和體內(nèi)動(dòng)物研 究顯示帕尼單抗抑制表達(dá)EGFR選擇性人腫瘤細(xì)胞株生長(zhǎng)和生存。12.3 藥代動(dòng)力學(xué) 單藥給予帕尼單抗表現(xiàn)為非線性藥代動(dòng)力學(xué)。帕尼單抗單劑量1小時(shí)輸注給藥后，濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)的增加大于劑量正比例方式，和當(dāng)劑量從0.75增加至9 mg/kg帕尼單抗的清除率(CL)從30.6減低至4.6 mL/day/kg。但是，劑量超過(guò)2 mg/

30、kg，帕尼單抗的AUC以接近劑量正比例方式增加。 推薦給藥方案(6 mg/kg每2周給予1次1-小時(shí)輸注)后，通過(guò)第三次輸注，帕尼單抗?jié)舛冗_(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，均數(shù)(± SD)峰和谷濃度分別為213 ± 59和39 ± 14 g/mL。均數(shù)(± SD) AUC0-tau和CL分別是1306 ± 374 gday/mL和4.9 ± 1.4 mL/kg/day。消除半衰期是接近7.5 days (范圍：3.6至10.9 days)。進(jìn)行一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析以開(kāi)拓選擇性協(xié)變量對(duì)帕尼單抗藥代動(dòng)力學(xué)的潛在影響。結(jié)果提示年齡(2188 歲)，性別，種族

31、(15%非白種人)，輕至中度腎功能不全，輕至中度肝功能不全，和抗瘤細(xì)胞中EGFR膜染色強(qiáng)度(1+，2+，3+)對(duì)帕尼單抗的藥代動(dòng) 力學(xué)無(wú)明顯影響。未曾在腎或肝受損患者中進(jìn)行正式的帕尼單抗的藥代動(dòng)力學(xué)研究。13 非臨床毒理學(xué) 13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損 未曾進(jìn)行帕尼單抗的致癌性或致突變性研究。不知道帕尼單抗是否能損傷人類生育力。雌性食蟹猴每周用1.25至5倍推薦人用劑量的帕尼單抗處理(根據(jù)體重) 在正常周期發(fā)生延長(zhǎng)月經(jīng)周期和/或無(wú)月經(jīng)。帕尼單抗-處理雌猴中月經(jīng)周期不規(guī)則伴有峰孕酮和17-雌二醇水平二者減低和延遲。大多數(shù)動(dòng)物中終止帕尼單抗 處理后正常月經(jīng)周期恢復(fù)。未確定對(duì)月經(jīng)周期不規(guī)則

32、和血清即使水平無(wú)影響劑量水平。未曾研究帕尼單抗對(duì)雄性生育力的影響。但是，來(lái)自用帕尼單抗處理26周， 劑量達(dá)接近5-倍推薦人用劑量(根據(jù)體重)的雄性食蟹猴，在生殖器官中未觀察到顯微鏡下的不良效應(yīng)。13.2 動(dòng)物毒理學(xué)和/或藥理學(xué) 每周給予帕尼單抗至食蟹猴共4至26周導(dǎo)致皮膚學(xué)發(fā)現(xiàn)。包括皮炎，膿皰形成和剝脫性皮疹，和繼發(fā)于細(xì)菌感染和敗血癥的死亡在劑量1.25至5-倍較高(根據(jù)體重)于推薦人用劑量。13.3 生育和發(fā)育毒性 妊娠食蟹猴在器官形成期時(shí)(妊娠天GD2050)每周用帕尼單抗處理。來(lái)自帕尼單抗-處理母獸的新生幼猴血清未檢測(cè)到帕尼單抗，在GD 100天出生的子代中14/27只幼猴存在抗-帕尼單

33、抗抗體滴度。注意到無(wú)胎猴畸形或其它子代致畸胎證據(jù)。但是，在接近1.25至5 倍推薦人用劑量(根據(jù)體重)發(fā)生顯著增加胎猴致死和流產(chǎn)。14 臨床研究 Vectibix單藥治療 研究1在463例有EGFR-表達(dá)，結(jié)腸或直腸轉(zhuǎn)移癌(mCRC)患者一項(xiàng)開(kāi)放，多國(guó)，隨機(jī)化，對(duì)照試驗(yàn)研究Vectibix的安全性和療效。用或含一種 氟嘧啶，奧沙利鉑，和伊立替康方案治療后需要有進(jìn)展患者；對(duì)75%患者由獨(dú)立審評(píng)委員會(huì)(IRC)確證進(jìn)展。所有患者被要求有EGFR表達(dá)定義為用 Dako EGFR pharmDx®試驗(yàn)盒在 1%抗瘤細(xì)胞中膜染色至少1+?；颊弑浑S機(jī)化1:1接受帕尼單抗劑量6 mg/kg每2周給

34、予1次加最佳支持醫(yī)護(hù)(BSC)(n = 231)或單獨(dú)BSC(n = 232)直至研究者確定疾病進(jìn)展。根據(jù)ECOG體力狀態(tài)(01相比2)和地理區(qū)域(西歐，東/中歐，或其它)隨機(jī)化分層。根據(jù)研究者確定疾病進(jìn)展，在單 獨(dú)BSC組中患者是合格接受帕尼單抗和被隨訪直至IRC確認(rèn)疾病進(jìn)展。無(wú)進(jìn)展生存(PFS)，客觀緩解，和緩解時(shí)間的分析是根據(jù)對(duì)賦予治療盲態(tài)的IRC確 認(rèn)的事件。463例患者中，63% 是男性，中位年齡為62歲，40%是65歲或以上，99%是白種人，86%有基線ECOG體力狀態(tài)0或1，和67%有結(jié)腸癌。以前對(duì)轉(zhuǎn)移疾病治療中位數(shù)為 2.4。19%患者腫瘤對(duì)EGFR膜-染色強(qiáng)度為3+，51%為

35、2+，和30%為1+。有EGFR膜染色腫瘤細(xì)胞百分率在以下類別> 35%，> 20%35%，10%20%，和1%< 10%分別是38%，8%，31%，和22%。根據(jù)IRC確定疾病進(jìn)展，接受Vectibix患者與單獨(dú)接受BSC患者比較觀察到PFS統(tǒng)計(jì)顯著延長(zhǎng)。在Vectibix組中PFS均數(shù)為96天和單獨(dú)BSC-組中為60天。下面圖1展示結(jié)果。在一系列的敏感性分析中，包括一種為確定潛在偏倚調(diào)整, 即，在非研究指定時(shí)間點(diǎn)評(píng)估進(jìn)展疾病，接受Vectibix患者與單獨(dú)接受BSC患者比較PFS仍顯著延長(zhǎng)。232例隨機(jī)化至單獨(dú)BSC患者中75%患者在研究者確定疾病進(jìn)展后交叉接受Vectibix；至交叉中位時(shí)間為8.4周(0.326.4周)。IRC 確定19例隨機(jī)化至Vectibix患者是部分緩解，對(duì)總緩解率8%(95% CI：5.0%，12.6%)。IRC確定對(duì)照組沒(méi)有患者客觀緩解。緩解中位時(shí)間為17周(95% CI：16周，25周)。研究組間總生存無(wú)差別。Vectibix與貝伐單抗和化療聯(lián)用 在研究2中，一項(xiàng)隨機(jī)化，開(kāi)放，多中心試驗(yàn)轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌一線治療中(n = 1053)，患者被隨機(jī)化1:1至Ve