乳腺癌內分泌治療藥物概況精編

1、乳腺癌內分泌治療藥物概況乳腺癌是女性屮常見的惡性腫瘤，全球每年約有120萬婦女患乳腺癌，50 萬人死于該疾病。據國家衛(wèi)生部信息中心公開資料顯示，在沿海城市如上海等地 區(qū)，乳腺癌發(fā)病率居女性腫瘤第一位，每年有12萬15萬名乳腺癌患者需要觀 察和治療。乳腺癌的內分泌治療一般用于乳腺癌術后復發(fā)轉移的預防（輔助治療）以及 復發(fā)轉移后的緩解治療。乳腺癌內分泌治療藥物品種較多，根據作用機理可分為 抗雌激素、芳香酶抑制劑（ai）、促黃體生成激素釋放激素（lhrh）類似物和 孕激素這四類，其中抗雌激素和ai在乳腺癌內分泌治療屮山冇主導地位。1抗雌激索通過與雌激素受體（er）結合，阻斷雌激素對其受體的作用。1他

2、莫昔芬（tam）tam于20世紀60年代合成，1977年被美國fda批準用于絕經后婦女轉 移性乳腺癌的治療。隨后的臨床試驗還發(fā)現，tam可以抑制絕經前婦女er陽 性的乳腺癌牛長，延長無病生存期，減少乳腺癌患者對側乳腺癌的發(fā)病率?？谇? tam己被用作絕經前后婦女乳腺癌內分泌治療的首選藥物，而不考慮其分期因 素1,2。tam的主要不良反應包括月經失調、閉經、陰道出血、外陰瘙癢、 了宮內膜增生、了宮內膜息肉和了宮內膜癌；tam也會引起血脂水平變化并潛 在損害心血管系統(tǒng)。1.2托瑞米芬tam的衍牛物。多年的基礎和臨床研究表明，托瑞米芬的抗腫瘤機理與tam 相似，它治療乳腺癌的療效肯定，且高劑量時對部

3、分er陰性患者也冇效。與tam 不同，托瑞米芬反可提高血清高密度脂蛋白膽固醇水平，臨床應用未發(fā)現會致骨 髓抑制及嚴重心、肝、腎功能異常，長期服用的安全性和耐受性都很好。托瑞米 芬的常見不良反應有面部潮紅、多汗、子宮出血、白帶、疲勞、惡心、皮疹、瘙 癢、頭暈和抑郁等。但既往患有子宮內膜增生癥或嚴重肝衰竭患者禁止長期服用 托瑞米芬；冇血栓性病史者一般也不宜接受托瑞米芬治療3。1.3雷洛昔芬屬選擇性er調節(jié)劑，它對骨等組織的er激動劑樣作用可保護骨骼和心臟 的功能，使骨礦物質密度增加，血中低密度脂蛋口和總膽固醇水平降低，而其在 乳房屮呈現的er拈抗性質則可經由與er結合，從而抑制雌激素依賴性乳腺癌

4、細胞的生長。雷洛昔芬于1997年獲fda批準用于預防絕經后婦女骨質疏松癥， 1999年又被批準用于骨質疏松癥治療。近期完成的一項出美國國家癌癥研究所 組織對近2萬名婦女進行的大型臨床研究證實，停經婦女連續(xù)5年每天服用雷洛 昔芬或tam都可使她們患乳腺癌的風險減少近一半。同時，與tam相比，雷 洛昔芬組的子宮內膜癌和血栓病例數分別少36%和29%o已向fda巾請以使雷 洛昔芬獲準治療此適應證，未來有望替代tam而成為絕經后婦女預防乳腺癌的 首選藥物。2ai通過抑制芳香酶的活性，阻斷卵巢以外組織中雄烯二酮和睪酮經芳香化作用 轉化成雌激素，由此達到抑制乳腺癌細胞生長、治療腫瘤的目的。ai僅適用于 絕

5、經后患者，根據化學結構口j分為非當體類和當體類藥物兩類。2.1非笛體類ai2.1.1氨魯米特對er陽性患者更有效，對骨轉移者的療效較tam好，對肝轉移者療效較 差。氨魯米特早先曾一度用作絕經后轉移性乳腺癌經tam治療失敗后的標準二 線治療藥物，后因其不良反應較嚴重并常致患者因此中止治療，故現已不常用。 氨魯米特也不應聯用tam,否則療效不增而不良反應卻會增加。2.1.2來曲啤對芳香酶具冇選擇性和競爭性的強力抑制活性。dombernowsky等4報 道了一項旨在比較兩種劑量的來曲哩（0.5 mg/d和2.5 mg/d）與口服甲地孕酮 （ma） 160 mg/d二線治療er或孕激索受體（pr）陽性

6、或未知的絕經后晚期乳 腺癌療效的臨床研究。551例患者均為抗雌激素治療失敗后局部復發(fā)或遠處轉移 的乳腺癌患者，其中188例服用0.5 mg來曲略174例服用2.5 mg來曲卩坐，189 人服用ma治療。研究結果顯示，3組的總客觀緩解率依次分別為13%、24%和 16%o其中0.5 mg和2.5 mg劑量治療組z間以及2.5 mg和ma組z間均有顯著 統(tǒng)計學差異，尤以2.5mg劑量組療效更佳。2.5 mg劑量組的緩解期和到治療失 敗的時間也長于其他兩組。在到腫瘤進展的時間上，2.5 mg組優(yōu)于0.5 mg組， 但與ma組無顯著差異。2.5 mg來曲醴組的耐受性明顯優(yōu)于ma組，兩組不良 反應的總發(fā)

7、生率分別為37.4%和48.7%,有統(tǒng)計學差異。2.5 mg來曲畔組發(fā)生嚴 重不良反應、心血管不良反應、體重增加以及因不良反應而終止治療的例數也均 明顯少于ma組。來曲哇用作二線內分泌藥物治療絕經后晚期乳腺癌患者高度 有效且安全。big 1-98試驗是一項比較來曲卩坐和tam用作乳腺癌輔助治療5年療效和安 全性的多中心、隨機、雙肓、iii期國際臨床研究5。研究結果顯示，來曲畔能 夠顯著提高er陽性的絕經后乳腺癌患者的無病生存率，具體數值為 84.0%, 而tam組是81.4% （p = 0.003）,即來曲呼降低復發(fā)風險19%。來曲哇也能較 tam降低遠處轉移風險27% （p= 0.006）及

8、全身治療失?。ǘx為自隨機分組 到全身復發(fā)的時間，包括岀現第二原發(fā)腫瘤或任何原因所致死廣）的風險17%（p二0.02）。big1-98研究證實來曲哩用作輔助內分泌治療貝有很好的療效并且 副作用小，患者依從性高。來曲呼相關不良反應的總發(fā)生率為37.4%,常見不良 反應包括惡心、頭痛、疲乏、外周水腫、潮紅、皮疹、嘔吐、便秘，偶也見致骨 骼肌疼痛、呼吸困難、胸痛、咳嗽、病毒感染、嚴重肝和腎功能損害等癥狀。2.1.3阿那曲哩具有強力芳香酶抑制作用。一項多中心【i期臨床試驗6, 7比較了阿那曲 卩坐與ma治療既往tam失敗患者的療效，結果顯示兩藥的臨床獲益率相似，但 阿那曲呼組在生存率方面明顯優(yōu)于ma組

9、，耐受性也更好，故可替代ma用作 標準二線治療藥物。兩項分別在北美及歐洲地區(qū)進行的大規(guī)模iii期臨床隨機、雙 盲、多屮心研究還比較了阿那曲哇和tam治療絕經后晚期乳腺癌的療效。這兩 項研究數據的合并分析結杲顯示，阿那曲哩治療絕經后婦女晚期乳腺癌的療效至 少和tam相當。其中對已知為er陽性患者，阿那曲呼治療患者到腫瘤進展時 間屮位數比tam明顯更長（pvo.05）。阿那曲哇和tam治療的耐受性相似，但 阿那曲卩坐組的血栓栓塞事件和陰道出血的發(fā)牛率更低。阿那曲哇一線治療絕經后 婦女晚期乳腺癌冇效，并可考慮用作首選一線藥物，特別是對er陽性的患者。 阿那曲哩的不良反應主耍為胃腸道反應（如惡心、嘔葉

10、、腹瀉和厭食）、潮紅、 陰道干燥、皮疹、乏力、抑郁和頭疼；不太常見的副反應有體重增加、外周組織 水腫和出汗等。2.2笛體類ai2.2.1福美坦選擇性ai,不影響腎上腺激索的合成，故用藥期間不需要補充糖皮質激索, 適用于tma等內分泌治療無效的患者。一項iii期臨床試驗顯示，使用福美坦治 療患者28%達到緩解，緩解持續(xù)時間為1333個刀，另有26%患者疾病達到穩(wěn) 定，療效顯著優(yōu)于氨魯米特和mao福美坦為肌內注射劑，每2 wk注射1次， 主要不良反應為注射部位疼痛、潮紅、皮殄和惡心等。2.2.2依西美坦意大利pharmacia公司研究開發(fā)的第三代ai, 1999年在英國首次被批準上 市，此后又陸續(xù)

11、在美國、德國和北歐一些國家上市。依西美坦能與體內芳香卿不 可逆地結合，但它對腎上腺皮質激素和醛固酮的牛物合成均無明顯影響。一項多屮心、隨機臨床試驗在769例經tam治療無效或治療后又復發(fā)的絕 經后婦女乳腺癌患者中比較了依酋美坦25 mg/d和ma40 mg, qid兩方案的臨床 作用8。結果表明，依西美坦治療的總有效率較ma高（分別為15.0%和12.4%）, 屮位生存吋間也明顯大于ma （p = 0.039）o接受依西美坦治療的患者，其腫瘤 再度惡化的時間晚于ma治療患者（分別為20.3 wk和16.6 wk, p = 0.037）,到 治療失敗的時間也較ma組長（分別為16.3 wk和15

12、.7 wk）。依四美坦用作絕經 后婦女晚期乳腺癌二線治療藥物的療效優(yōu)于mao另一項ii期研究考察了依西美 坦25 mg/d與tam 20 mg/d 一線治療的療效，結果顯示依西美坦組的臨床獲益率 為58%,高于tam組的31%,由此提示依西美坦一線治療晚期乳腺癌亦有良好 療效。依西美坦的主要不良反應有失眠、皮疹、全身及腹部疼痛、厭食、嘔吐、 抑郁、脫發(fā)、末梢或雙足腫、便秘和體重下降等。3 lhrh類似物通過負反饋作用抑制下丘腦產牛促性腺激素釋放激素（gnrh），同時還能競 爭性地與垂體細胞膜上的gnrh受體或lhrh受體結合，阻止垂體產生fsh和 lh,從而減少卵巢分泌雌激素。lhrh類似物的

13、代表性約物為戈舍瑞林。戈舍瑞林可抑制腦垂體促黃體生成素的合成，從而引起男性血清睪酮和女性 血清雌二醇水平的下降，但其用藥初期反會致使暫時增加男性血清睪酮和女性血 清雌二醇的濃度。戈舍瑞林適用于用激素治療的絕經前期及絕經期婦女乳腺癌， 它每4 wk用紗1次，可在無組織蓄積的情況下保持有效的血紗濃度，在肝、腎 功能不全患者中的藥代動力學也無明顯變化，故不需要調整劑量?；颊咴诔醮问?用戈舍瑞林后約21（1其血清雌二醇濃度開始受到抑制，后者能隨以后每28 d 1 次的繼續(xù)治療而維持在絕經后水平。戈舍瑞林治療會引起明顯的骨質丟失（6個 月療程結束時椎骨骨礦物密度平均下降4.6%,停藥6個月后恢復到低于基

14、線值 2.6%）,故已知有骨代謝異常的婦女使用戈舍瑞林時應謹慎。戈舍瑞林的其他不 良反應包括皮疹、潮紅、頭痛、抑郁、陰道干燥及乳房大小的變化等。4孕激素通過改變體內內分泌環(huán)境，經負反饋作用抑制垂體產生lh和acth,或通 過pr作用于乳腺癌細胞。此類藥物主要有甲疑孕酮（mpa）和ma,它們對絕 經前及絕經后的患者均有效，其屮對er或pr陽性患者療效更佳。孕激素對tam 治療無效者也有效，對骨轉移的療效優(yōu)于tamo不過，由于孕激素會致肥胖、 乳房脹痛、陰道出血及其可能存在的致血栓癥等副作用，所以很少用于術后內分 泌治療，而主要用于改善食欲、增加體重、保護骨髓功能和提高化療耐受性等。5結語tam長

15、期用作乳腺癌的標準激素治療藥物，ai用于經tam治療后的二線 治療也有近20年的臨床實踐。迄今人量的研究業(yè)已證實，在tam -線治療轉 移性疾病或tam輔助治療后疾病有進展吋，用第三代芳香iw抑制劑作為二線治 療是恰當的。對于具高風險深度靜脈血栓栓塞和肺栓塞病人，ai由于在此方面 的發(fā)生率比tam低，故可用作一線內分泌治療藥物。隨著高選擇性和高效第三 代ai的廣泛應用，ai的臨床重耍性已顯著增加。參考文獻1 cancers du sein. recommendations pour la pratique clinique de saint-paul-de-vence j . oncologi

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