DPP酶的生理功能及藥理作用

1、僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.DPP酶的生理功能及藥理作用僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.目錄目錄 DPP酶的生理功能酶的生理功能 DPP酶的藥理作用酶的藥理作用僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.DPP4與腸促胰素成為與腸促胰素成為T2DM治療靶點(diǎn)的研發(fā)歷程治療靶點(diǎn)的研發(fā)歷程其他底物其他底物DPP4酶酶家族成員家族成員:DPP8/9/FAP腸道對(duì)胰腺腸道對(duì)胰腺分泌的影響分泌的影響CD26/DPP4腸促胰腸促胰素效應(yīng)素效應(yīng)GLP-1和和GIP是是人類腸促胰素人類腸促胰素酶的作用酶的作用非酶的作用非酶的作用代謝代謝細(xì)胞增殖、趨化細(xì)胞增殖、趨化免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)GLP-1和和GIP是是人體內(nèi)人體

2、內(nèi)DPP4唯唯一底物一底物T2DM治療靶點(diǎn)治療靶點(diǎn)(二肽基肽酶二肽基肽酶)DPP4抑制劑抑制劑GLP-1受受體激動(dòng)劑體激動(dòng)劑CD26：T細(xì)胞表面活化抗原細(xì)胞表面活化抗原DPP4：二肽基肽酶：二肽基肽酶FAP：成纖維細(xì)胞激活蛋白成纖維細(xì)胞激活蛋白DPP8：二肽基肽酶二肽基肽酶-8 DPP9：二肽基肽酶二肽基肽酶-9垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽(PACAP)、胃泌素釋放肽胃泌素釋放肽(GRP)、神經(jīng)肽、神經(jīng)肽(NPY)、生長(zhǎng)激素釋放激素、生長(zhǎng)激素釋放激素、GLP-2等等Gorrell MD. Clin Sci (Lond) 2005; 108: 277-292 Hopsu-Ha

3、vu VK, Glenner GG. Histochemie 1966; 7: 197-201 Bauvois B, et al. Br J Cancer 1999; 79: 1042-1048 僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.腸促胰素的研發(fā)歷程腸促胰素的研發(fā)歷程首次觀察到腸道對(duì)胰腺分泌的影響首次提出腸促胰素概念通過口服和靜脈注射葡萄糖兩項(xiàng)研究證實(shí)腸促胰素效應(yīng)證實(shí)GIP是一種人類腸促胰素1902年年1932年年1964年年1973年年證實(shí)腸促胰素在T2DM中的作用1986年年GLP-1是一種人類腸促胰素1987年年發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)DPP4酶降解酶降解GLP-1和和GIP1995年年Creutzfel

4、dt W. TRegul Pept. 2005;128:8791.Bayliss WM, Starling EH. J Physiol. 1902;28:325353.La Barre J. Bull Acad R Med Belg. 1932;12:620634.Elrick H. J Clin Endocrinol Metab. 1964;10761082.McIntyre N, Holdsworth CD, Turner DS. Lancet. 1964;41:2021.Nauck M, Stockmann F, Ebert R, et al. Diabetologia. 1986;29

5、:4652.Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, et al. Lancet. 1987;2:13001304.Deacon CF,et al. Diabetes. 1995;44:11261131.僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.DPP4及及DPP4抑制劑的研發(fā)歷程抑制劑的研發(fā)歷程Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Nov 24;95(24):14020-4.Eur. J. Biochem.1993;214:829-835.Curr Top Med Chem. 2007;7(6):579-95.Wiedeman, Paul.Medi

6、cal Chemistry.2007;45: 7173.Kuhn, Bernd.Current Topics in Medicinal Chemistry2007;7 (6): 609619. Curr Top Med Chem. 2007;7(6):557-68.首次發(fā)現(xiàn)DPP4 /CD26DPP4 /CD26具有酶的作用和非酶作用不同結(jié)構(gòu)的DPP4抑制劑公布1966年年1993年年1994年年1995年年DPP4抑制劑同時(shí)抑制DPP8/9，可能存在不良反應(yīng)2005年年首個(gè)DPP4抑制劑西格列汀獲批上市(FDA)2006年年全球已上市的全球已上市的DPP4抑制劑：抑制劑：西格列汀西格列汀維格

7、列汀維格列汀沙格列汀沙格列汀阿格列汀阿格列汀利格列汀利格列汀2012年年新的以N取代的甘氨酰氰基吡咯烷衍生物問世，成為熱門研究領(lǐng)域DPP4的X線結(jié)構(gòu)公布，詳細(xì)介紹了其結(jié)合位點(diǎn)2003年年僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.DPP4廣泛分布于人體各組織器官?gòu)V泛分布于人體各組織器官uDPP4是一個(gè)多功能的細(xì)胞表面是一個(gè)多功能的細(xì)胞表面II型糖蛋白型糖蛋白u(yù)在人在人體體中，中，DPP4廣泛存在于多種細(xì)胞和組織中廣泛存在于多種細(xì)胞和組織中Eur. J. Biochem. 214, 829-835 (1993)T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞（CD26）血液中血液中(可溶形式，可溶形式，DPP4)腎臟刷狀緣細(xì)腎臟刷狀緣

8、細(xì)胞表面胞表面肝細(xì)胞表面肝細(xì)胞表面(GPIIO/OX-61)僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.DPP4(二肽基肽酶二肽基肽酶-IV)簡(jiǎn)介及其生理功能簡(jiǎn)介及其生理功能u是一種細(xì)胞表面絲氨酸二肽酶是一種細(xì)胞表面絲氨酸二肽酶u從從N-末端第二位上存在脯氨酸或丙氨酸的肽鏈上末端第二位上存在脯氨酸或丙氨酸的肽鏈上分離出分離出N-末端二肽末端二肽u表達(dá)廣泛，血循環(huán)中也有活性形式表達(dá)廣泛，血循環(huán)中也有活性形式Front Biosci.2008;13:3168-80.u 酶的活性：裂解酶的活性：裂解Xaa-Pro二二肽肽u T細(xì)胞表面抗原與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合，影響細(xì)胞表面抗原與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合，影響T細(xì)胞的增殖和趨

9、化細(xì)胞的增殖和趨化u 與腺苷脫氨酶結(jié)合（與腺苷脫氨酶結(jié)合（ADAbp），參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的），參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和侵襲遷移和侵襲生理功能生理功能DPP4酶滅活腸促胰素的機(jī)制僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.DPP酶的家族成員酶的家族成員FEBS J. 2010;277(5):1126-44. 絲氨酸蛋白酶家族S9S9A脯氨酰肽鏈內(nèi)切酶（PEP / POP）S9B二肽基肽酶二肽基肽酶（DPP酶）酶）S9C?；乃饷窼9D谷氨酰肽鏈內(nèi)切酶DPP6DPP10僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.FAP的表達(dá)及酶的生理功能的表達(dá)及酶的生理功能u 52氨基酸序列氨基酸序列(人類酶人類酶)和底物特異性與

10、和底物特異性與DPP4相似相似u 具有二肽酶活性和明膠酶活性，可參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、黏附和具有二肽酶活性和明膠酶活性，可參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、黏附和轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移u 選擇性地表達(dá)于上皮癌，愈合傷口的肉芽組織，骨和軟組織肉瘤等選擇性地表達(dá)于上皮癌，愈合傷口的肉芽組織，骨和軟組織肉瘤等Scandinavian Journal of Immunology, 54, 249-264.國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志.2012.39(3):235-238.與與DPP8和和DPP4不同之處在于不同之處在于:只有只有FAP具有明膠酶的活性，從具有明膠酶的活性，從而決定了其作為腫瘤治療靶點(diǎn)而決定了

11、其作為腫瘤治療靶點(diǎn)明膠酶（gelatinase）或稱型膠原酶（typecollagenase）屬于金屬蛋白酶家族成員，是能夠降解型膠原的特異的一種基質(zhì)水解酶，其活性與腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.DPP8和和DPP9的分布及酶的生理功能的分布及酶的生理功能u26%與與DPP4相同相同uDPP-8/9蛋白定位于細(xì)胞質(zhì)蛋白定位于細(xì)胞質(zhì)中中uDPP-8/9均表達(dá)于均表達(dá)于人體血液人體血液中的中的淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞和單核細(xì)胞、動(dòng)物睪丸和精子細(xì)胞等動(dòng)物睪丸和精子細(xì)胞等uDPP-9還在還在腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞中表達(dá)中表達(dá)uDPP8/9具有參與具有參與免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答，以及

12、促進(jìn)男性精子發(fā)育的作以及促進(jìn)男性精子發(fā)育的作用用Ajami, K.,et al. Biophys. Acta .2004;1679, 1828Maes, M. B., et al J. Leukocyte Biol. 2007;81, 12521257Schade, J., et al. J. Histochem. Cytochem. 2008;56, 147155J Histochem Cytochem. 2009 June; 57(6): 531541. Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.細(xì)胞核細(xì)胞核細(xì)胞膜細(xì)胞膜僅供內(nèi)部

13、員工參考僅供內(nèi)部員工參考.目錄目錄 DPP酶的生理功能酶的生理功能 DPP酶的藥理作用酶的藥理作用僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.u抑制抑制FAP的作用的作用u抑制抑制DPP8的作用的作用u抑制抑制DPP9的作用的作用u抑制抑制DPP4的作用的作用uDPP4酶抑制劑未來的發(fā)展方向酶抑制劑未來的發(fā)展方向僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.FAP目前主要作為癌癥治療的靶點(diǎn)目前主要作為癌癥治療的靶點(diǎn)uFAP有選擇的在腫瘤基質(zhì)纖維母細(xì)胞中表達(dá)，抑有選擇的在腫瘤基質(zhì)纖維母細(xì)胞中表達(dá)，抑制制FAP的活性可降低瘢痕纖維母細(xì)胞的侵襲性，的活性可降低瘢痕纖維母細(xì)胞的侵襲性，提示提示FAP對(duì)瘢痕瘤的侵襲具有重要作

14、用對(duì)瘢痕瘤的侵襲具有重要作用u主要存在于主要存在于慢性肝疾病慢性肝疾病的早期肝損傷和纖維化組的早期肝損傷和纖維化組織織u在炎癥、創(chuàng)傷、上皮性癌的基質(zhì)中被激活的成纖在炎癥、創(chuàng)傷、上皮性癌的基質(zhì)中被激活的成纖維細(xì)胞中表達(dá)維細(xì)胞中表達(dá)國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志.2012.39(3):235-238.目前主要作為癌癥治療的靶點(diǎn)進(jìn)行研究目前主要作為癌癥治療的靶點(diǎn)進(jìn)行研究?jī)H供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.DPP8和和DPP9的抑制可誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的抑制可誘導(dǎo)免疫應(yīng)答u 已被證明抑制已被證明抑制DPP8/9可誘導(dǎo)可誘導(dǎo)IL-1（刺激免疫應(yīng)答的關(guān)鍵分子）的（刺激免疫應(yīng)答的關(guān)鍵分子）的釋放，從而刺激細(xì)胞因子

15、和趨化釋放，從而刺激細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生因子的產(chǎn)生u 目前其藥理應(yīng)用主要集中在目前其藥理應(yīng)用主要集中在DPP4抑制劑治療抑制劑治療2型糖尿病的安全性考型糖尿病的安全性考慮慮.au/sydnovate/opportunities/pharmaceuticals/summary/Sydnovate_10578_tech_summary.pdf僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.DPP4作為作為2型糖尿病治療靶點(diǎn)的原因型糖尿病治療靶點(diǎn)的原因u人體試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人體試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GIP和GLP-1是DPP4的唯一底物u腸促胰素與食物腸促胰素與食物消化，增強(qiáng)消化，增強(qiáng)葡萄糖依賴性胰

16、島素分泌和和維持正常血糖穩(wěn)態(tài)具有重要作用具有重要作用u腸促胰素還可腸促胰素還可增加細(xì)胞數(shù)量，刺激生長(zhǎng)，分化，增殖和存活u因此因此DPP4作為2型糖尿病治療的新靶點(diǎn)FEBS J. 2010;277(5):1126-44. KIRBY M, et al. Clinical Science (2010) 118, 3141Baetta R，Corsini A. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467. 僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.問題問題證據(jù)證據(jù)結(jié)論結(jié)論底物選擇性底物選擇性DPP4是否參與除是否參與除GLP-1和和GIP以外以外底物的調(diào)節(jié)？底物的調(diào)節(jié)？體外試驗(yàn)中體外試驗(yàn)中

17、DPP4可可使多種肽酶分解使多種肽酶分解DPP4不參與除不參與除GLP-1和和GIP以以外底物的調(diào)節(jié)外底物的調(diào)節(jié)GLP-1和和GIP是已知是已知的人體內(nèi)的人體內(nèi)DPP4酶的酶的主要底物肽主要底物肽功能選擇性功能選擇性 DPP4是否參與免是否參與免疫功能的調(diào)節(jié)？疫功能的調(diào)節(jié)？目前未發(fā)現(xiàn)目前未發(fā)現(xiàn)DPP4催催化活性參與化活性參與T細(xì)胞激細(xì)胞激活及干擾免疫功能活及干擾免疫功能的證據(jù)的證據(jù)暫未發(fā)現(xiàn)其參暫未發(fā)現(xiàn)其參與免疫調(diào)節(jié)與免疫調(diào)節(jié)抑制作用選擇性抑制作用選擇性DPP4與與DPP8/9相比，選擇性抑相比，選擇性抑制的重要性如何？制的重要性如何？抑制抑制DPP4的安全性考慮的安全性考慮Diabetes,

18、Obesity and Metabolism, 9, 2007, 153165BMC Immunology 2009, 10:19僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.抑制抑制DPP-8、DPP-9與免疫毒性相關(guān)與免疫毒性相關(guān)DPP-8和和DPP-9被抑制后會(huì)出現(xiàn)一些被抑制后會(huì)出現(xiàn)一些毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)，如脫發(fā)、血小板減少、貧血、，如脫發(fā)、血小板減少、貧血、脾大和多器官病理改變等脾大和多器官病理改變等Diabetes,2005;54:2988-2994.在大鼠在大鼠(10, 30, 100 mg/kg/d治療治療2周周)和狗和狗(單一劑量單一劑量10mg/kg)中選擇性中選擇性抑制劑的毒性反應(yīng)的研究

19、抑制劑的毒性反應(yīng)的研究物種毒性反應(yīng)DPP-8/9選擇性抑制(mg/kg)大鼠脫發(fā)脫發(fā)100 (5/10)血小板減少30 (3/10)貧血無網(wǎng)織紅細(xì)胞減少30 (2/10)脾大10 (4/10)死亡率100 (2/10)狗腹瀉10 (3/3)僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.選擇性選擇性DPP4抑制劑副作用更少抑制劑副作用更少 研究選擇性抑制劑的研究選擇性抑制劑的T細(xì)胞活性細(xì)胞活性Diabetes,2005;54:2988-2994.復(fù)合物濃度復(fù)合物濃度(mol/L)抑制作用比列抑制作用比列選擇性選擇性DPP-4抑制劑抑制劑選擇性選擇性DPP-8/9抑制劑抑制劑Val-boro-Pro(無選擇性

20、的抑制劑無選擇性的抑制劑) 僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.阿格列汀和利格列汀的選擇性更高阿格列汀和利格列汀的選擇性更高參數(shù)西格列汀維格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀給藥劑量100 mg qd50 mg bid 5 mg qd25 mg qd5 mg qd體外DPP4抑制濃度(nmol/L)IC50：19IC50：62IC50：50IC50：24IC50：1DPP4選擇性選擇性抑制DPP4超過DPP-8/9的倍數(shù)26001001001400010000選擇性抑制DPP4超過FAP的倍數(shù)55503001400014000100對(duì)血漿DPP4活性功效(多劑量給藥)在100mg qd劑量下經(jīng)過24小

21、時(shí)抑制率80%在50mg bid劑量下經(jīng)過24小時(shí)抑制率80%在5mg bid劑量下經(jīng)過24小時(shí)抑制率70%在25mg qd劑量下經(jīng)過24小時(shí)抑制率80%在50mg qd劑量下經(jīng)過24小時(shí)抑制率80%對(duì)活性GLP-1水平的功效100mg qd增加2倍50mg bid增加3倍2.5mg qd增加1.5-3倍2.5mg (單一口服劑量)增加2-3倍25mg (單一口服劑量)增加4倍Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.IC50：半數(shù)抑制量：半數(shù)抑制量?jī)H供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.高選擇性的阿格列?。褐睋舾哌x擇性的阿格列?。褐睋艏?xì)胞，強(qiáng)效降糖細(xì)胞，強(qiáng)效降糖1.Drucke

22、r DJ. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12(1):871002.Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;3:365372僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.阿格列汀能延緩腸促胰島素失活阿格列汀能延緩腸促胰島素失活Clin Ther. 2008 Mar;30(3):513-27.活性活性GLP-1濃度濃度自基線的變化自基線的變化(pmol/L)早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐給藥后的時(shí)間給藥后的時(shí)間(h)阿格列汀阿格列汀25mg(n=5)安慰劑安慰劑(n=6)僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.阿格列汀能改善阿格列汀能改善細(xì)胞的功能，促進(jìn)胰島素分泌細(xì)胞的功

23、能，促進(jìn)胰島素分泌 阿格列汀改善肥胖糖尿病大鼠阿格列汀改善肥胖糖尿病大鼠細(xì)胞細(xì)胞功能，增加胰功能，增加胰島素分泌島素分泌Diabetes Obes Metab. 2011 Apr;13(4):337-47Eur J Pharmacol. 2008 Jul 7;588(2-3):325-32. 對(duì)照組對(duì)照組 阿格列汀阿格列汀(0.03%)正常對(duì)照組正常對(duì)照組與對(duì)照組相比，與對(duì)照組相比，#P0.025正常對(duì)照組正常對(duì)照組對(duì)照組對(duì)照組 5mg/kg15mg/kg45mg/kg與對(duì)照組相比，與對(duì)照組相比，*P0.05胰島素增量（pM,0-10min）細(xì)胞細(xì)胞/胰島總面積的比例胰島總面積的比例肥胖大鼠肥

24、胖大鼠僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.阿格列汀改善胰島素敏感性阿格列汀改善胰島素敏感性O(shè)GTT第第10min時(shí)胰島素水平時(shí)胰島素水平IRI(ng/mL)#P 0.025，與對(duì)照組相比，與對(duì)照組相比J. Med. Chem. 2007, 50, 2297-2300對(duì)照組阿格列汀阿格列汀劑量（阿格列汀劑量（mg/kg）僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.評(píng)價(jià)阿格列汀用于評(píng)價(jià)阿格列汀用于2型糖尿病患者的有效性和安全性的型糖尿病患者的有效性和安全性的一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究期研究牽頭醫(yī)院：牽頭醫(yī)院： 301醫(yī)院醫(yī)院參加醫(yī)院：協(xié)和醫(yī)院，同仁

25、醫(yī)院，盛京醫(yī)院，西京醫(yī)院，天津代謝參加醫(yī)院：協(xié)和醫(yī)院，同仁醫(yī)院，盛京醫(yī)院，西京醫(yī)院，天津代謝病醫(yī)院等病醫(yī)院等30家醫(yī)院家醫(yī)院僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.研究研究基本信息基本信息u研究中心：總共30個(gè)u 28 個(gè)在中國(guó)大陸個(gè)在中國(guó)大陸u 1 個(gè)在香港個(gè)在香港u 1 個(gè)在臺(tái)灣個(gè)在臺(tái)灣u治療組：阿洛列汀 vs. 安慰劑u單藥治療組（單藥治療組（N=172）u二甲雙胍聯(lián)合用藥組（二甲雙胍聯(lián)合用藥組（N=188 ）u吡格列酮聯(lián)合用藥組，同時(shí)聯(lián)合吡格列酮聯(lián)合用藥組，同時(shí)聯(lián)合/不聯(lián)合二甲雙胍（不聯(lián)合二甲雙胍（N=120）u樣本量u計(jì)劃入組計(jì)劃入組480例（實(shí)際入組例（實(shí)際入組506例）例）u研究持續(xù)時(shí)

26、間u篩選期：最長(zhǎng)篩選期：最長(zhǎng)2周周u安慰劑導(dǎo)入期：安慰劑導(dǎo)入期：4周周u治療期：治療期：16周周25僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.研究流程圖研究流程圖 治療期單藥治療組25 mg SYR-322，每日一次篩選期安慰劑導(dǎo)入期二甲雙胍聯(lián)合用藥組25 mg安慰劑，每日一次治療期間，受試者必須不能服用任何額外的抗糖尿藥物25 mg SYR-322，每日一次隨訪吡格列酮聯(lián)合用藥組25 mg安慰劑，每日一次整個(gè)研究期間，受試者繼續(xù)接受相同劑量的二甲雙胍，治療期間不能給予額外的抗糖尿藥物；25 mg SYR-322，每日一次25 mg安慰劑，每日一次整個(gè)研究期間，受試者繼續(xù)接受相同劑量的吡格列酮或吡格列

27、酮合并二甲雙胍，治療期間不能給予額外的抗糖尿藥物；僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.阿格列汀單藥治療有效降低阿格列汀單藥治療有效降低HbA1c和和FPGA1c自基線的變化自基線的變化(%)在所有組中，與安慰劑相比，在所有組中，與安慰劑相比，p0.001DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2008;31:2315-2317.Covington P, et al. Clin Ther. 2008;30:499512.FPG自基線的變化自基線的變化(mmol/L)僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.以阿格列汀為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療進(jìn)一步降低以阿格列汀為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療進(jìn)一步降

28、低HbA1cA1c自基線的變化自基線的變化(%)在所有組中，與安慰劑相比，在所有組中，與安慰劑相比，p0.001DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2008;31:2315-2317.Covington P, et al. Clin Ther. 2008;30:499512.僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.阿格列汀治療期間低血糖事件的發(fā)生率與安慰劑類似阿格列汀治療期間低血糖事件的發(fā)生率與安慰劑類似受試者數(shù)量受試者數(shù)量 (%) 單藥治療組單藥治療組二甲雙胍二甲雙胍聯(lián)合治療組聯(lián)合治療組吡格列酮吡格列酮聯(lián)合治療組聯(lián)合治療組總計(jì)總計(jì) 安慰劑安慰劑阿洛列汀阿洛列汀安慰

29、劑安慰劑阿洛列汀阿洛列汀安慰劑安慰劑阿洛列汀阿洛列汀安慰劑安慰劑阿洛列汀阿洛列汀 (N=92) (N=92) (N=98) (N=99) (N=63) (N=61) (N=253) (N=252) 至少出現(xiàn)一起低血糖至少出現(xiàn)一起低血糖事件的受試者事件的受試者0 1 (1.1) 1 (1.0) 2 (2.0) 1 (1.6) 1 (1.6) 2 (0.8) 4 (1.6) 輕度至中度輕度至中度0 1 (1.1) 1 (1.0) 2 (2.0) 1 (1.6) 1 (1.6) 2 (0.8) 4 (1.6) 有癥狀的有癥狀的0 1 (1.1) 1 (1.0) 2 (2.0) 1 (1.6) 0 2

30、 (0.8) 3 (1.2) 無癥狀的無癥狀的0 0 0 0 0 1 (1.6) 0 1 (0.4) 重度重度0 0 0 0 0 0 0 0 僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.自基線的改變自基線的改變(kg)單藥治療單藥治療 二甲雙胍加用二甲雙胍加用阿格列汀阿格列汀 吡格列酮加用吡格列酮加用阿格列汀阿格列汀安慰劑安慰劑安慰劑安慰劑阿格列汀阿格列汀 25mgp=0.061p=0.213p=0.326阿格列汀體重變化與安慰劑組無顯著差異僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.研究小結(jié)研究小結(jié) 療效療效 在中國(guó)在中國(guó)2型糖尿病受試者中，阿格列汀單藥治療組聯(lián)合型糖尿病受試者中，阿格列汀單藥治療組聯(lián)合治療均顯著降低治療均顯著降低HbA1c 阿格列汀阿格列汀25mg QD顯著降低顯著降低FPG 安全性安全性 阿洛列汀阿洛列汀25 mg QD低血糖發(fā)生率低低血糖發(fā)生率低 阿格列汀單藥或聯(lián)合治療不增加體重阿格列汀單藥或聯(lián)合治療不增加體重僅供內(nèi)部員工參考僅供內(nèi)部員工參考.阿格列汀不增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)阿格列汀不增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn) 心血管事件發(fā)生率心血管事件發(fā)生率1.Willi