醫(yī)療器械全生命周期風(fēng)險(xiǎn)管理

1、代碼：代碼：1003610036 工商管理碩士專業(yè)學(xué)位論文工商管理碩士專業(yè)學(xué)位論文 醫(yī)療器械全生命周期風(fēng)險(xiǎn)管理醫(yī)療器械全生命周期風(fēng)險(xiǎn)管理 培養(yǎng)單位：國(guó)際商學(xué)院培養(yǎng)單位：國(guó)際商學(xué)院 專業(yè)名稱：工商管理碩士專業(yè)名稱：工商管理碩士 研究方向：研究方向：企業(yè)管理企業(yè)管理 作作 者：者：李李 欣欣 指導(dǎo)教師：指導(dǎo)教師：王玉榮王玉榮 教授教授 論文日期：二一論文日期：二一五五年年四四月月 Application of lifecycle risk management to medical devices 學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明 本人鄭重聲明： 所呈交的學(xué)位論文， 是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，本人

2、鄭重聲明： 所呈交的學(xué)位論文， 是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨(dú)立進(jìn)行研究工作所取得的成果獨(dú)立進(jìn)行研究工作所取得的成果.除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文不含任何其他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過(guò)的作品成果本論文不含任何其他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過(guò)的作品成果.對(duì)本文對(duì)本文所涉及的所涉及的研究研究工作工作做出重要貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體，均已在文做出重要貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明中以明確方式標(biāo)明.本人完全意識(shí)到本聲明的法律本人完全意識(shí)到本聲明的法律責(zé)任責(zé)任由本人承由本人承擔(dān)擔(dān). 特此聲明特此聲明 學(xué)位論文作者簽名：學(xué)位論文作者簽名： 年年 月月 日日 學(xué)位論文版權(quán)使用授

3、權(quán)書學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書 本人完全了解對(duì)外經(jīng)濟(jì)貿(mào)易大學(xué)關(guān)于收集、保存、使用學(xué)位本人完全了解對(duì)外經(jīng)濟(jì)貿(mào)易大學(xué)關(guān)于收集、保存、使用學(xué)位論文的規(guī)定，同意如下各項(xiàng)內(nèi)容：按照學(xué)校要求提交學(xué)位論文的論文的規(guī)定，同意如下各項(xiàng)內(nèi)容：按照學(xué)校要求提交學(xué)位論文的印刷本和電子版本；學(xué)校有權(quán)保存學(xué)位論文的印刷本和電子版，印刷本和電子版本；學(xué)校有權(quán)保存學(xué)位論文的印刷本和電子版，并采用影印、縮印、掃描、數(shù)字化或其它手段保存論文；學(xué)校有并采用影印、縮印、掃描、數(shù)字化或其它手段保存論文；學(xué)校有權(quán)提供目錄檢索以及提供本學(xué)位論文全文或部分的閱覽服務(wù)；學(xué)權(quán)提供目錄檢索以及提供本學(xué)位論文全文或部分的閱覽服務(wù)；學(xué)校有權(quán)按照有關(guān)規(guī)定向

4、國(guó)家有關(guān)部門或者機(jī)構(gòu)送交論文校有權(quán)按照有關(guān)規(guī)定向國(guó)家有關(guān)部門或者機(jī)構(gòu)送交論文; ; 學(xué)校學(xué)?？梢圆捎糜坝?、縮印或者其它方式合理使用學(xué)位論文，或?qū)W(xué)位可以采用影印、縮印或者其它方式合理使用學(xué)位論文，或?qū)W(xué)位論文的內(nèi)容編入相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)供檢索；保密的學(xué)位論文在解密后遵論文的內(nèi)容編入相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)供檢索；保密的學(xué)位論文在解密后遵守此規(guī)定守此規(guī)定. . 學(xué)位論文作者簽名：學(xué)位論文作者簽名： 年年 月月 日日 導(dǎo)師簽名：導(dǎo)師簽名： 年年 月月 日日 I 摘 要 風(fēng)險(xiǎn)管理是醫(yī)療器械質(zhì)量管理的重要組成部分，也是醫(yī)療器械市場(chǎng)準(zhǔn)入和上市后監(jiān)管的重要文獻(xiàn)。本文綜合討論了 ISO14971 和美國(guó) HHE 風(fēng)險(xiǎn)管理的理論框

5、架和實(shí)踐原則，致力于建立一套融合了多方標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)要求的風(fēng)險(xiǎn)管理方法。以市場(chǎng)領(lǐng)先的國(guó)際跨國(guó)醫(yī)療器械公司的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)為研究對(duì)象，大量利用實(shí)際案例， 對(duì)本文推薦的風(fēng)險(xiǎn)管理方法， 進(jìn)行了檢驗(yàn)。 在研究過(guò)程中， 大量使用 Minitab等統(tǒng)計(jì)計(jì)算工具，使得整套方法的計(jì)算量大大減少，易用性大大提高，使其可以廣泛應(yīng)用于各種醫(yī)療器械生產(chǎn)商。利用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的結(jié)果和輸出，從多維度闡述了美國(guó)，中國(guó)和歐盟市場(chǎng)對(duì)于醫(yī)療器械產(chǎn)品不良事件上報(bào)體系的原則和差異。也針對(duì)于這些差異提出了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)上報(bào)標(biāo)準(zhǔn)。為國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械企業(yè)走出去提供了豐富的經(jīng)驗(yàn)和解決方案。 本文適應(yīng)了各主要國(guó)家和地區(qū)不斷加強(qiáng)后市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)管理的大趨勢(shì)，提出了后市場(chǎng)風(fēng)

6、險(xiǎn)管理的三大實(shí)踐創(chuàng)新：第一，通過(guò) 6原則，為損害的發(fā)生概率提供定量化的范圍指標(biāo)。第二，通過(guò)統(tǒng)計(jì)推斷的靈活應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)利用產(chǎn)品上市后的客戶抱怨統(tǒng)計(jì)量推斷醫(yī)療器械全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)變化。第三，為大型的，診斷類的，以醫(yī)院為安裝對(duì)象的醫(yī)療器械提供以病例數(shù)為基數(shù)的統(tǒng)計(jì)模型，使得抽樣統(tǒng)計(jì)的基數(shù)更加貼近實(shí)際使用情況。同時(shí)，由于數(shù)據(jù)來(lái)源受限，和醫(yī)療器械的種類龐雜，也有以下兩點(diǎn)不足：第一，只針對(duì)于為大型的，診斷類的，以醫(yī)院為安裝對(duì)象的醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法進(jìn)行了研究，對(duì)于一些植入類，治療類醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)踐研究不足。第二，本文所采用的單日平均病例數(shù) 95%保守估計(jì)值分析法本身存在一定的不足，由于不同醫(yī)院總體

7、的差異會(huì)間接影響到估計(jì)的準(zhǔn)確性，依此進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)會(huì)受到一定的影響。 關(guān)鍵詞：醫(yī)療器械，風(fēng)險(xiǎn)管理，不良事件上報(bào)，ISO14971，統(tǒng)計(jì)推斷，6 管理 II Abstract Risk management is an important part of medical quality management, an important literature for medical device Pre-market clearance and registration. This paper comprehensively discusses the theoretical framework

8、and practice principle of ISO14971 and USA HHE risk management, committed to the establishment with multi standards and regulatory requirements for risk management approach integrated. The recommended risk management methods in this paper is proved by the market leading international medical device

9、company risk management activities as the research object, and the extensive use of the actual case. In the course of the study, the Minitab statistical calculation tool is broadly applied. Therefore, the calculation is significantly reduced, and ease of use is greatly improved. As a result, it can

10、be widely utilized in various medical equipment manufacturers. Based on the outcome of the risk assessment, the adverse event report principle and difference amonge American, China and EU are discussed from multiple dimension. The different adverse event report criteria based on risk assessment are

11、developed respectively. And comprehensive experience and solution are provided for the domestic medical equipment companies. This paper adapts the tendency that the main countries and regions continue to strengthen post market risk management, and invents three innovative practice about post market

12、risk assessment: firstly, probability quantitative range for occurrence of harm is raised up through the 6 Sigma principle. Secondly, realize statistical variable on basis of complaint to infer risk change in span of medical device whole lifecycle by flexible application of statistical inference. Th

13、irdly, for the medical device which is large, diagnosis, installed in hospital, the more realistic and accurate statistical model for patient flow is developed. On the other hand, due to limited data source, and medical equipment sort complexity, there are two insufficiency as following: firstly, ri

14、sk assessment only for medical device which is large, diagnosis, installed in hospital, is investigated, but risk management practice for some implant, treatment medical device is not adequately researched. Secondly, average daily patient flow estimation in 95% confidence interval is impacted by the

15、 difference of the hospital population, which may slightly affect the accuracy of risk assessment. Key words: medical device, risk management, adverse event report, ISO14971, Statistical inference, 6 management. 1 目目 錄錄 第 1 章 引言 . 1 1.1 研究背景和研究意義 . 1 1.2 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀 . 3 1.3 研究方法和研究?jī)?nèi)容 . 5 第 2 章 醫(yī)療器械全生命周期

16、風(fēng)險(xiǎn)管理 . 6 2.1 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)分析的標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī) . 6 2.1.1ISO14971 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用 .6 2.1.2 美國(guó) FDA 健康危害評(píng)估 （Health Hazard Evaluation） .8 2.2 醫(yī)療器械全生命周期風(fēng)險(xiǎn)管理 . 11 2.2.1 產(chǎn)品上市前的風(fēng)險(xiǎn)管理 .12 2.2.2 產(chǎn)品上市后的風(fēng)險(xiǎn)管理 .15 2.2.3 產(chǎn)品上市前和市后的風(fēng)險(xiǎn)管理的差異和比較 .18 第 3 章 后市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)管理的限制及創(chuàng)新 . 20 3.1 發(fā)生概率的量化指標(biāo) . 20 3.1.1 發(fā)生概率的量化指標(biāo)在標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)中的定義 .20 3.1.2 具有廣泛性的發(fā)生概

17、率的量化指標(biāo) .21 3.2 發(fā)生概率的計(jì)算方法以及基數(shù)的建立 . 23 3.2.1 從裝機(jī)數(shù)到病例數(shù).23 3.2.2 如何計(jì)算病例數(shù).24 3.3 用樣本數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)控制 . 29 3.3.1 檢驗(yàn)總體比率的統(tǒng)計(jì)推斷模型 .30 3.3.2 利用統(tǒng)計(jì)推斷進(jìn)行后市場(chǎng)分析 .31 第 4 章 實(shí)證案例與分析 . 37 4.1 單一不良事件的后市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) . 37 4.1.1 產(chǎn)品上市前的風(fēng)險(xiǎn)管理文件和預(yù)期用途： .37 4.1.2 產(chǎn)品的裝機(jī)情況和病例數(shù) .38 2 4.1.3 不良事件/客戶抱怨生成 .40 4.2 季度風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)分析 . 43 4.2.1 篩選 2013 年

18、 10 月 1 日到 12 月 31 日新出現(xiàn)的客戶抱怨 .43 4.2.2 決定截止 2013 年 12 月 31 日所有裝機(jī)完成病例數(shù) .45 第 5 章 利用后市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)進(jìn)行不良事件上報(bào) . 48 5.1 美國(guó)不良事件上報(bào)體系 . 48 5.1.1 對(duì)于需要上報(bào)的故障進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) .49 5.1.2 美國(guó) FDA 不良事件上報(bào)的時(shí)限要求 .50 5.1.3 美國(guó) FDA 海外不良事件上報(bào)的要求： .51 5.2 中國(guó)不良事件上報(bào)體系 . 51 5.3 歐盟不良事件上報(bào)體系 . 52 5.3.1 歐盟不良事件上報(bào)標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)等價(jià)級(jí)別 .53 5.3.2 歐盟不良事件上報(bào)的時(shí)限要求 .54

19、5.3.3 歐盟海外不良事件上報(bào)的要求 .54 第 6 章結(jié)論及建議 . 55 6.1 本文結(jié)論 . 55 6.2 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理改進(jìn)建議 . 55 6.3 創(chuàng)新及不足 . 56 參考文獻(xiàn) . 57 致 謝 . 59 個(gè)人簡(jiǎn)歷 在讀期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文與研究成果 . 60 1 第 1 章 引言 1 1.1.1 研究背景研究背景和和研究意義研究意義 改革開放 30 年，醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)取得舉世矚目的成就， 醫(yī)療器械行業(yè)也在緊隨發(fā)展的大潮，蓬勃發(fā)展，市場(chǎng)從無(wú)到有，從小到大，從外資進(jìn)口產(chǎn)品的蜂擁而入，到如今進(jìn)口/國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品的百花齊放，形成了有序競(jìng)爭(zhēng)，協(xié)調(diào)發(fā)展，服務(wù)民生的欣欣向榮的行業(yè)發(fā)展態(tài)勢(shì)。但是與此同時(shí)

20、，醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理，全生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控，不良事件和市場(chǎng)召回事件的評(píng)估/監(jiān)管等新的問(wèn)題也不斷涌現(xiàn)。 醫(yī)療器械不良事件報(bào)告數(shù)量與嚴(yán)重傷害發(fā)生數(shù)量 2013 年較 2012 年同比顯著增加1，見表 1.1 和圖 1.1。 表表 1 1.1.1 20132013 年可疑不良事件報(bào)告數(shù)量與年可疑不良事件報(bào)告數(shù)量與 20122012 年比較情況年比較情況 報(bào)告類型報(bào)告類型 報(bào)告數(shù)量報(bào)告數(shù)量 年度增長(zhǎng)率年度增長(zhǎng)率（% %） 20122012 年年 20132013 年年 可疑醫(yī)療器械不良事件報(bào)告表 （醫(yī)療器械不良事件補(bǔ)充報(bào)告表） 181255 （634） 238650 （705） 31.7 （11

21、.2） 醫(yī)療器械不良事件年度匯總報(bào)告表 1381 1805 30.7 數(shù)據(jù)來(lái)源：國(guó)家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2013 年度） 。 1國(guó)家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2013 年度） 2 圖圖 1.11.1 20132013 年可疑不良事件報(bào)告數(shù)量與年可疑不良事件報(bào)告數(shù)量與 20122012 年比較情況年比較情況 根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械召回公示網(wǎng)站顯示2，2014 年 1月到 2014 年 10 月，已經(jīng)累計(jì)發(fā)生醫(yī)療器械召回 61 例，已經(jīng)超過(guò) 2013 年全年的 55 例醫(yī)療器械召回。 與此同時(shí)，國(guó)家加快發(fā)布以下相關(guān)法律管理?xiàng)l例，以加大對(duì)整個(gè)行業(yè)的監(jiān)管和督導(dǎo)：第一，醫(yī)療器械

22、不良事件監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)管理辦法（試行）3國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部 2008 年 12 月 29 日； 第二，醫(yī)療器械召回管理辦法（試行） 4已于 2010 年 6 月 28 日經(jīng)衛(wèi)生部部務(wù)會(huì)議審議通過(guò)，予以發(fā)布，自 2011 年 7 月 1 日起施行；第三， 醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例已經(jīng) 2014 年 2 月 12 日國(guó)務(wù)院第 39 次常務(wù)會(huì)議修訂通過(guò)，現(xiàn)將修訂后的醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例5公布，自 2014 年 6 月 1 日起施行。 因此，如何讓醫(yī)療器械在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的有效管理下，合理有效的識(shí)別，評(píng)估，控制產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品上市后所引起的不良事件，醫(yī)療事故，進(jìn)行有

23、效監(jiān)管，在評(píng)價(jià)，對(duì)醫(yī)療器械企業(yè)發(fā)起的市場(chǎng)召回進(jìn)行有效引導(dǎo)，監(jiān)督，成為當(dāng)下整個(gè)行業(yè)的行業(yè)關(guān)注熱點(diǎn)。 本文具有重要的理論意義與現(xiàn)實(shí)意義。第一，中國(guó)是第一人口大國(guó)，且日益呈現(xiàn)老齡化趨勢(shì)，醫(yī)療健康日益成為國(guó)家和人民的共同訴求。同時(shí)，中國(guó)已經(jīng)成為世界第二經(jīng)濟(jì)體，人均 GDP 突破 7000 美金，有能力投資和消費(fèi)醫(yī)療健康。第二，醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展，需要健全的法規(guī)環(huán)境和監(jiān)管機(jī)制，以保證醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全和有效。風(fēng)險(xiǎn)管理不能只停留在產(chǎn)品注冊(cè)的文件審核范疇，需要將風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)化，標(biāo)準(zhǔn)化，危害情景細(xì)則化，從而實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)管理從產(chǎn)品設(shè)計(jì)階段平滑過(guò)渡到產(chǎn)品上市后，以形成真正意義上的全生命周期風(fēng)險(xiǎn)管理。第三，利用全生

24、命周期風(fēng)險(xiǎn)管理的量化結(jié)果和輸出，科學(xué)指導(dǎo)醫(yī)療器械不良事件以及后續(xù)的市場(chǎng)召回的認(rèn)定和上報(bào)監(jiān)管機(jī)構(gòu)。避免漏報(bào)，誤報(bào)，瞞報(bào)。第四，全面回溯了美國(guó)，歐洲的風(fēng)險(xiǎn)管理方法，標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)，并聯(lián)系中國(guó)新近出臺(tái)監(jiān)督管理?xiàng)l例，通過(guò)行業(yè)領(lǐng)頭企業(yè)，例如通用電氣醫(yī)療（GE healthcare） ，飛利浦醫(yī)療（Philips Healthcare） ，的實(shí)際操作案例，全面闡述風(fēng)險(xiǎn)的全生命周期管理，以及后市場(chǎng)監(jiān)管的法規(guī)符合。一 2國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械召回公示網(wǎng)站 http:/ 3中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部 令第 82 號(hào) 醫(yī)療器械召回管理辦法（試行） 4國(guó)食藥監(jiān)械2011425 號(hào)附件醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)工作指南（試行

25、） 5中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令 第 650 號(hào)醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例 3 方面， 為致力于走出國(guó)門的醫(yī)療企業(yè)提供美國(guó)， 歐盟的法規(guī)介紹和操作實(shí)例；另一反面，又為中國(guó)剛剛出臺(tái)的醫(yī)療器械監(jiān)督管理辦法提供系統(tǒng)的操作柱腳，加快該法規(guī)條例在行業(yè)中的實(shí)施，并加速向國(guó)際水平靠攏和趨同。 醫(yī)療器械上市之后監(jiān)管的核心是醫(yī)療器械全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)管理，醫(yī)療器械不良事件的認(rèn)定，市場(chǎng)召回的決定以及分類，都是依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理特別是上市后風(fēng)險(xiǎn)管理在評(píng)價(jià)結(jié)果所作出的科學(xué)客觀決策。因此，本文致力于以下風(fēng)險(xiǎn)管理理論和事件的研討和突破：第一，借鑒美國(guó)和歐洲的成熟醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)，建立符合中國(guó)法規(guī)要求的通用風(fēng)險(xiǎn)管理的評(píng)價(jià)機(jī)制；第二

26、；建立醫(yī)療器械產(chǎn)品上市前風(fēng)險(xiǎn)管理矩陣文件，并成為后市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)管理的基點(diǎn)與判據(jù)；第三，產(chǎn)品上市后，通過(guò)收集客戶抱怨，甄別所呈現(xiàn)的危害情景，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理矩陣文件，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行在評(píng)價(jià)。以實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的全生命周期管理；第四，利用風(fēng)險(xiǎn)管理的再評(píng)價(jià)結(jié)果，進(jìn)行不良事件的認(rèn)定和上報(bào)決定；第五，利用風(fēng)險(xiǎn)管理的再評(píng)價(jià)結(jié)果，進(jìn)行市場(chǎng)召回決定和分類判定。 1.1.2 2 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀 目前國(guó)內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)管理停留在產(chǎn)品注冊(cè)階段的風(fēng)險(xiǎn)管理總結(jié)報(bào)告的階段。其實(shí)質(zhì)是因?yàn)橐瓿舍t(yī)療器械的注冊(cè)和市場(chǎng)準(zhǔn)入，而提交的風(fēng)險(xiǎn)綜合總結(jié)評(píng)估報(bào)告。由于其過(guò)于注重風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)論（一般為“風(fēng)險(xiǎn)可接受”） ，沒有對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的危害源，形成條件，構(gòu)成原

27、因，嚴(yán)重度等級(jí)，發(fā)生概率等做出有效的探討和研究，這樣風(fēng)險(xiǎn)綜合總結(jié)評(píng)估報(bào)告，在履行完醫(yī)療器械的注冊(cè)使命之后，基本上就被束之高閣，根本無(wú)從對(duì)后市場(chǎng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供基點(diǎn)和初始依據(jù)。 當(dāng)出現(xiàn)疑似不良事件時(shí)，由于風(fēng)險(xiǎn)管理文件的先天不良，一般是醫(yī)療器械所屬企業(yè)的技術(shù)人員，陪同醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)，例如國(guó)家藥監(jiān)局，或地方藥監(jiān)局的醫(yī)療器械監(jiān)管司的工作人員，根據(jù)人為的，主觀的意見和經(jīng)驗(yàn)，對(duì)單一事件孤立的做出判定。因此造成不良事件的標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，判定準(zhǔn)側(cè)不一致，醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)取證困難等問(wèn)題。 對(duì)于醫(yī)療器械不良事件所引起的市場(chǎng)召回，更是沒有有效的評(píng)價(jià)機(jī)制。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公示網(wǎng)站6所呈現(xiàn)的市場(chǎng)召回事件，超過(guò)

28、50% 都是進(jìn)口醫(yī)療器械產(chǎn)品。其原因是：進(jìn)口醫(yī)療器械產(chǎn)品，在中國(guó)上市之前，絕 6國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公示網(wǎng)站 http:/ 4 大多數(shù)都已經(jīng)在歐盟，美國(guó)上市和報(bào)備。因此，當(dāng)其出現(xiàn)不良事件時(shí)，根據(jù)歐盟和美國(guó)的評(píng)價(jià)體系，強(qiáng)制要求其必須發(fā)起市場(chǎng)召回。本著一致性原則以及中國(guó)和美國(guó)，歐盟之間的醫(yī)療器械監(jiān)管合作協(xié)議，進(jìn)口醫(yī)療器械廠商才不得不在中國(guó)進(jìn)行市場(chǎng)召回的上報(bào)。從另一個(gè)方面來(lái)講，無(wú)論是國(guó)內(nèi)廠商，還是進(jìn)口廠商，單獨(dú)因?yàn)樵谥袊?guó)出現(xiàn)的不良事件，向中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布并上報(bào)市場(chǎng)召回決定，則少之又少。 美國(guó)和歐盟是醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理和后市場(chǎng)監(jiān)管法規(guī)的先行者和標(biāo)準(zhǔn)制定者，早在上世紀(jì) 80 年代，已經(jīng)有相應(yīng)

29、的文件指南出臺(tái)。初始時(shí)，二者標(biāo)準(zhǔn)和法令差異很大，評(píng)估和管理方法也各有側(cè)重。但是以 ISO149717 醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用（Medical devices Application of risk management to medical devices）第一版在 2000 年 12 月發(fā)布，截止到 2007年 3月第二版發(fā)布， 美國(guó)和歐盟之間已經(jīng)對(duì)醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理達(dá)成廣泛共識(shí)，雙方共同接受 ISO14971 2007 第二版作為風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)和國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)。 美國(guó)食品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱為 FDA）下屬的醫(yī)療器械和輻射健康中心（Center for Devices and Ra

30、diological Health）發(fā)布了健康危害評(píng)估（Health Hazard Evaluation8） ，協(xié)調(diào) ISO14971 標(biāo)準(zhǔn)，為醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供行業(yè)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。 在醫(yī)療器械不良事件和市場(chǎng)召回監(jiān)管和上報(bào)領(lǐng)域，美國(guó)和歐盟的法規(guī)建設(shè)如表 1.2 所示 表表 1.21.2 美國(guó)美國(guó)和歐盟和歐盟醫(yī)療醫(yī)療器械器械后市場(chǎng)后市場(chǎng)監(jiān)管法規(guī)列表監(jiān)管法規(guī)列表 國(guó)家國(guó)家和地區(qū)和地區(qū) 美國(guó)美國(guó) 歐盟歐盟 不良事件監(jiān)管和上報(bào) 醫(yī)療器械上報(bào)9 制造商事故報(bào)告10 市場(chǎng)召回監(jiān)管和上報(bào) 醫(yī)療器械召回上報(bào)11 現(xiàn)場(chǎng)安全糾正措施12 數(shù)據(jù)來(lái)源：根據(jù)資料整體。 7 ISO14971 Medical devices

31、 Application of risk management to medical devices. Second edition 2007-03-01 8 HHE Version 3-1 01/12/2007 9 Code of Federal Regulations Title 21 Part 803 MEDICAL DEVICE REPORTING 10 Directive2007/47/EC MEDDEV 2.12 Market surveillance Manufacturer Incident Report 11 Code of Federal Regulations Title

32、 21 Part 806 12 Directive2007/47/EC MEDDEV 2.12 Market surveillance Field Safety Corrective Action 5 1.3 研究方法和研究?jī)?nèi)容研究方法和研究?jī)?nèi)容 由于本文所研究的課題是醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理和后市場(chǎng)監(jiān)管，因此，美國(guó)，歐盟和中國(guó)的醫(yī)療器械相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)法規(guī)就成為本文重要的理論依據(jù)。 在風(fēng)險(xiǎn)管理部分，主要按照 ISO14971 醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用和 美國(guó)健康危害評(píng)估（HHE）的評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，建立風(fēng)險(xiǎn)管理矩陣文件。 在研究方法和內(nèi)容上，本文主要以風(fēng)險(xiǎn)管理的標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)研究、案例研究和統(tǒng)計(jì)推斷的方式展

33、開，同時(shí)結(jié)合理論文獻(xiàn)的梳理和比較進(jìn)行綜合應(yīng)用，以更科學(xué)規(guī)范的方法得到結(jié)論，重點(diǎn)體現(xiàn)在以下五個(gè)方面： 第一，解讀美國(guó)，歐盟和中國(guó)關(guān)于醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)分析標(biāo)準(zhǔn)的解讀，以及風(fēng)險(xiǎn)管理與后市場(chǎng)不良事件和市場(chǎng)召回的監(jiān)督上報(bào)體系。闡述這三個(gè)主要國(guó)家和地區(qū)的法規(guī)的內(nèi)在聯(lián)系與聯(lián)動(dòng)機(jī)制。 第二， 系統(tǒng)闡述如何按照 ISO14971 標(biāo)準(zhǔn)的要求， 通過(guò)明晰的危害源，危害情景，事件發(fā)生序列/原因，傷害的嚴(yán)重度，傷害的發(fā)生概率，建立風(fēng)險(xiǎn)管理文件矩陣，以打破目前國(guó)內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)綜合總結(jié)評(píng)估報(bào)告 “大而無(wú)用”的困境。為后市場(chǎng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供更加準(zhǔn)確，更加細(xì)致的評(píng)估基點(diǎn)。 第三，利用概率統(tǒng)計(jì)原理，引入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的量化指標(biāo)，并通過(guò)設(shè)計(jì)合適的樣

34、本量統(tǒng)計(jì)推斷總體的理論應(yīng)用，解決后市場(chǎng)數(shù)據(jù)回歸風(fēng)險(xiǎn)管理全生命周期的問(wèn)題。 通過(guò)后市場(chǎng)的客戶抱怨數(shù)據(jù)，裝機(jī)數(shù)據(jù)，病例數(shù)據(jù)的分析，為后市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)分析提供更加豐富和客觀的數(shù)據(jù)決策依據(jù)。 第四，利用醫(yī)療器械行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)企業(yè)，飛利浦醫(yī)療公司（Philips Healthcare）的風(fēng)險(xiǎn)分析案例，將理論方法和實(shí)際操作融會(huì)貫通，展示醫(yī)療器械全生命周期風(fēng)險(xiǎn)管理的全貌和價(jià)值。 第五，通過(guò)后市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)管理再評(píng)估，以基于數(shù)據(jù)的科學(xué)決策判定不良事件上報(bào)。最終將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與美國(guó)，歐盟和中國(guó)的醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)緊密結(jié)合起來(lái)。 6 第 2 章 醫(yī)療器械全生命周期風(fēng)險(xiǎn)管理 2 2. .1 1 醫(yī)療醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)分析的器械風(fēng)險(xiǎn)分析的標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)

35、和法規(guī)和法規(guī) 2.1.1ISO14971 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用 ISO14971 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用是通用的 ISO 標(biāo)準(zhǔn)， 其專業(yè)性，權(quán)威性，通用性，在世界范圍內(nèi)，得到廣泛的認(rèn)可。美國(guó)與 2007 年也根據(jù)ISO14971 標(biāo)準(zhǔn)修訂了健康危害評(píng)估或健康風(fēng)評(píng)定 （Health Hazard Evaluation or Health Risk Assessment） 。從而讓此標(biāo)準(zhǔn)成為全球通用的醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)。 ISO14971 ISO14971 基本基本邏輯邏輯 ISO14971 的基本邏輯, 如圖 2.1 所示。包括風(fēng)險(xiǎn)分析，風(fēng)

36、險(xiǎn)評(píng)價(jià)，風(fēng)險(xiǎn)控制，生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息四個(gè)要素。根據(jù) ISO14971 2 術(shù)語(yǔ)和定義，其定義分別為： 風(fēng)險(xiǎn)分析(risk analysis)：系統(tǒng)運(yùn)用可用資料，判定危害并估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)。 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)（risk evaluation） ：將估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)同給定的風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)則進(jìn)行比較以判定風(fēng)險(xiǎn)的可接受性的過(guò)程。 風(fēng)險(xiǎn)控制(risk control)：作出決策并實(shí)施措施，以便把風(fēng)險(xiǎn)降低到或維持在規(guī)定水平的過(guò)程。 生產(chǎn)后(post-pruduction)： 產(chǎn)品壽命周期中設(shè)計(jì)和制造之后的部分。 例如：運(yùn)輸，儲(chǔ)存，安裝，產(chǎn)品使用，維護(hù)，修理，產(chǎn)品變更，退出使用和處理。 7 圖圖 2.12.1 風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的示意圖風(fēng)險(xiǎn)管理

37、過(guò)程的示意圖1313 其中，風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)合稱為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定（Risk Assessment） ，它是風(fēng)險(xiǎn)管理的起點(diǎn)。 .2 1.1.2 風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定評(píng)定 風(fēng)險(xiǎn)管理的起點(diǎn)是危害（Hazard） ，根據(jù)醫(yī)療器械的預(yù)期用途/預(yù)期目的(intended use/intended purpose)危害會(huì)產(chǎn)生危害處境 （Hazardous Situation） ,危害呈現(xiàn)危害處境的概率記為 P1，危害處境和使用者，病患，服務(wù)人員出現(xiàn)交互界面時(shí)，危害處境可能導(dǎo)致對(duì)其的損害（Harm） ，這個(gè)可能性記為 P2。損害的嚴(yán)重度和損害的發(fā)生概率（P1P2 概率論的乘法定理）的組合狀態(tài)記為風(fēng)險(xiǎn)。如圖

38、2.2 所示。 根據(jù) ISO14971 術(shù)語(yǔ)，以上過(guò)程中的術(shù)語(yǔ)定義如下： 危害(hazard)：損害的潛在源。 危害處境(hazardous situation)：人員、財(cái)產(chǎn)或環(huán)境接觸到一個(gè)多個(gè)危害的境遇。 損害(harm)： 身體創(chuàng)傷或?qū)θ梭w健康造成的傷害； 或是對(duì)財(cái)產(chǎn)或環(huán)境的損壞。 13 ISO14971 Medical devices Application of risk management to medical devices. Second edition 2007-03-01 8 預(yù)期用途/預(yù)期目的(intended use/intended purpose)：按照制造商提供的

39、規(guī)范、說(shuō)明書和信息，對(duì)產(chǎn)品、過(guò)程和服務(wù)的使用。 風(fēng)險(xiǎn)(residual risk)：損害發(fā)生概率和損害嚴(yán)重程度的組合。 圖圖 2.22.2 損害的嚴(yán)重性和發(fā)生概率進(jìn)行損害的嚴(yán)重性和發(fā)生概率進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定評(píng)定1414 但是 ISO14971 對(duì)損害的嚴(yán)重性和發(fā)生概率的度量準(zhǔn)則并沒有強(qiáng)制規(guī)定。只是在附錄 D 給出了提示性的范例。 真正對(duì)損害的嚴(yán)重性和發(fā)生概率的度量準(zhǔn)則有強(qiáng)制度量標(biāo)準(zhǔn)的是美國(guó) FDA 的健康危害評(píng)估 （Health Hazard Evaluation） 2.1.2 美國(guó) FDA 健康危害評(píng)估 （Health Hazard Evaluation） 在 2.1.1 節(jié)中，已經(jīng)提到，美國(guó)

40、食品藥品監(jiān)督管理局（FDA: Food and Drug Administration）在 2007 年采用 ISO14971 的風(fēng)險(xiǎn)管理準(zhǔn)則以及術(shù)語(yǔ)。其結(jié)果是FDA 將健康危害評(píng)估 （Health Hazard Evaluation） （以下簡(jiǎn)稱為 HHE）修訂為“HHE Version 3-1 01/12/2007”。其基于 ISO14971，有更加細(xì)致的提出了損害的嚴(yán)重度等級(jí)和發(fā)生概率等級(jí)。 14 Annex E of ISO14971 Medical devices Application of risk management to medical devices. Second ed

41、ition 2007-03-01 9 .1 1.2.1 損害損害的嚴(yán)重度等級(jí)的嚴(yán)重度等級(jí) 美國(guó) FDA 根據(jù) HHE，將損害的嚴(yán)重性分為以下 7 個(gè)級(jí)別。見表 2.1 表表 2.12.1 損害損害嚴(yán)重嚴(yán)重度分級(jí)度分級(jí)1515 嚴(yán)重嚴(yán)重程度程度 嚴(yán)重嚴(yán)重傷害傷害/ / 非嚴(yán)重非嚴(yán)重傷害傷害 損害損害的嚴(yán)重度的嚴(yán)重度分級(jí)分級(jí)描述描述 高高 嚴(yán)重傷害 危機(jī)生命的（死亡已經(jīng)發(fā)生或者可能發(fā)生） 導(dǎo)致身體功能的永久性損傷或者永久的身體結(jié)構(gòu)傷害 必須醫(yī)療或者手術(shù)介入治療 非不良傷害 暫時(shí)的或者無(wú)需醫(yī)療介入可自愈的 有限的（短暫的，微小的損傷或者抱怨 沒有不良健康結(jié)果 低低 由于當(dāng)前數(shù)據(jù)的有限性

42、，危害無(wú)法評(píng)價(jià) 數(shù)據(jù)來(lái)源：美國(guó) FDA HHE Version 3-1 01/12/2007。 ISO14971 在附錄 D 表 D.3 五級(jí)定量的嚴(yán)重度水平的例子中，也給出了相似的定義，這里可以看做是 HHE 對(duì)于 ISO14971 的趨同處理。所不同的是，HHE 的要求是強(qiáng)制的法規(guī)要求，而 ISO14971 表 D.3 五級(jí)定量的嚴(yán)重度水平的例子是提示性范例。 醫(yī)療器械生產(chǎn)商一般會(huì)對(duì) 7 級(jí)分類進(jìn)行簡(jiǎn)化。 首先刪除 “沒有不良健康結(jié)果” 和 “由于當(dāng)前數(shù)據(jù)的有限性，危害無(wú)法評(píng)價(jià)”兩類。其次，根據(jù) FDA“嚴(yán)重不良健康結(jié)果”的定義，并添加數(shù)字等級(jí)代碼（Severity code） ，以簡(jiǎn)化等

43、級(jí)描述。最終，將表 2.1 簡(jiǎn)化為表 2.2 表表 2.22.2 損害程度損害程度等級(jí)代碼等級(jí)代碼 嚴(yán)重嚴(yán)重傷害傷害/ / 非嚴(yán)重非嚴(yán)重傷害傷害 嚴(yán)重嚴(yán)重程度程度代碼代碼 損害損害的嚴(yán)重度的嚴(yán)重度分級(jí)分級(jí)描述描述 嚴(yán)重嚴(yán)重不良不良傷害傷害 4 危機(jī)生命的（死亡已經(jīng)發(fā)生或者可能發(fā)生） 15 HHE Version 3-1 01/12/2007 10 嚴(yán)重嚴(yán)重傷害傷害/ / 非嚴(yán)重非嚴(yán)重傷害傷害 嚴(yán)重嚴(yán)重程度程度代碼代碼 損害損害的嚴(yán)重度的嚴(yán)重度分級(jí)分級(jí)描述描述 3 導(dǎo)致身體功能的永久性損傷或者永久的身體結(jié)構(gòu)傷害 必須醫(yī)療或者手術(shù)介入治療 非非嚴(yán)重嚴(yán)重不良傷害不良傷害 2 暫時(shí)的或者無(wú)需醫(yī)療介入可

44、自愈的 1 有限的（短暫的，微小的損傷或者抱怨 數(shù)據(jù)來(lái)源：作者自制。 本文，將按照表 2.2 中的嚴(yán)重度代碼（4-3-2-1）,對(duì)損害的嚴(yán)重度進(jìn)行度量。 .2 1.2.2 損害損害的的發(fā)生概率發(fā)生概率等級(jí)等級(jí) 同理，根據(jù) FDA HHE，將損害的發(fā)生概率分為以下 7 個(gè)級(jí)別。見表 2.3 表表 2.32.31616 損害損害發(fā)生概率分級(jí)發(fā)生概率分級(jí) 可能可能程度程度 損害損害的的發(fā)生概率發(fā)生概率分級(jí)分級(jí)描述描述 高高 每次都發(fā)生 Every Time 由使用醫(yī)療器械所導(dǎo)致的合理的可能性 Reasonable Probability that Use will Cause 由使用醫(yī)

45、療器械所導(dǎo)致的遠(yuǎn)不可能 Remote Probability that Use will Cause 低低 使用醫(yī)療器械不可能導(dǎo)致任何不良事件 Not Likely that Use will Cause Any Adverse Events 數(shù)據(jù)來(lái)源：美國(guó) FDA HHE Version 3-1 01/12/2007。 16 HHE Version 3-1 01/12/2007 11 醫(yī)療器械生產(chǎn)商通常會(huì)直接采用以上損害的發(fā)生開率等級(jí)。 但是考慮到歐洲的 MEDDEV17，對(duì)不良事件的要求是：可能導(dǎo)致（might have led） ?？紤]到不同語(yǔ)境，Might 和 Likely 存在語(yǔ)言差

46、異，廠商為了避免歧義，會(huì)增加一個(gè)可能性更低的等級(jí)的以對(duì)應(yīng) Might Not。 同時(shí)， 也會(huì)增加可能程度代碼 （Probability Code）以簡(jiǎn)化分級(jí)描述。最終，將表 2.3 轉(zhuǎn)化為表 2.4 表表 2.42.4 損害損害發(fā)生概率發(fā)生概率分級(jí)分級(jí)代碼表代碼表 發(fā)生概率發(fā)生概率代碼代碼 損害損害的的發(fā)生概率分級(jí)發(fā)生概率分級(jí)描述描述 4 4 每次都發(fā)生 Every Time 3 3 由使用醫(yī)療器械所導(dǎo)致的合理的可能性 Reasonable Probability that Use will Cause 2 2 由使用醫(yī)療器械所導(dǎo)致的遠(yuǎn)不可能 Remote Probability that U

47、se will Cause 1 1 使用醫(yī)療器械不可能導(dǎo)致任何不良事件 Not Likely that Use will Cause Any Adverse Events 0 0 絕對(duì)不可能發(fā)生 Inconceivable; not possible, might NOT have led 數(shù)據(jù)來(lái)源：作者自制。 本文，將按照表 2.4 中的發(fā)生概率代碼（4-3-2-1-0）,對(duì)損害的發(fā)生概率進(jìn)行度量。有了 ISO14971 的風(fēng)險(xiǎn)管理準(zhǔn)則和 HHE 對(duì)損害的嚴(yán)重度和發(fā)生概率的度量準(zhǔn)則，就可就可以開始著手進(jìn)行醫(yī)療器械全生命周期風(fēng)險(xiǎn)管理。 2 2.2.2 醫(yī)療器械全生命周期風(fēng)險(xiǎn)管理醫(yī)療器械全生命周

48、期風(fēng)險(xiǎn)管理 醫(yī)療器械全生命周期風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)際是按照 ISO14971 的準(zhǔn)則建立，總的操作流程如圖 2.1 所示。概括來(lái)講，可以分為產(chǎn)品上市前的風(fēng)險(xiǎn)管理和產(chǎn)品上市后的風(fēng)險(xiǎn)管理兩大部分。 17 MEDDEV 2 12-1 GUIDELINES ON A MEDICAL DEVICES VIGILANCE SYSTEM 12 2.1 產(chǎn)品上市前的風(fēng)險(xiǎn)管理產(chǎn)品上市前的風(fēng)險(xiǎn)管理 產(chǎn)品上市前風(fēng)險(xiǎn)管理開始于產(chǎn)品研發(fā)的早期，甚至早于設(shè)計(jì)輸入的確定。根據(jù) ISO13485 7.1 規(guī)劃產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)（Planning of product realization） “組織應(yīng)建立文件化的風(fēng)險(xiǎn)管理要求在產(chǎn)

49、品實(shí)現(xiàn)的全過(guò)程。從風(fēng)險(xiǎn)管理所產(chǎn)生的記錄應(yīng)予以保持”。 并且 ISO13485 7.3.2 設(shè)計(jì)輸入必須包含“風(fēng)險(xiǎn)管理的輸出（output(s) of risk management）”。因此，在產(chǎn)品設(shè)計(jì)計(jì)劃和設(shè)計(jì)輸入確定之前，就開始風(fēng)險(xiǎn)管理的活動(dòng)。 風(fēng)險(xiǎn)管理是從危害為起點(diǎn)的。醫(yī)療器械有別于其他產(chǎn)品與行業(yè)，ISO14971 附錄 E 表 E.1-危害舉例給出了了醫(yī)療器械所適用的危害集合。 醫(yī)療器械制造商基本會(huì)按照表 E.1-危害舉例 選取適用的危害，作為風(fēng)險(xiǎn)管理的起點(diǎn)。 根據(jù)醫(yī)療器械的預(yù)期用途，危害會(huì)產(chǎn)生不同的危害處境。例如 X 光產(chǎn)品，包括 Xray 數(shù)字影像（Xray Radiography

50、） ，計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computerized Tomography）等， 由于需要產(chǎn)生 X 光，就會(huì)有高壓（一般會(huì)達(dá)到千伏 KV 量級(jí)） 。X 光本身也會(huì)產(chǎn)生電離輻射。 這些都是有特定醫(yī)療器械的預(yù)期用途決定的，在特定危害下所產(chǎn)生的危害處境。因此，不同的預(yù)期用途的醫(yī)療器械，不能共用一套風(fēng)險(xiǎn)管理文件。與此相對(duì)應(yīng)，相同預(yù)期用途的醫(yī)療器械，可以共用一份風(fēng)險(xiǎn)管理文件。在實(shí)際操作中，醫(yī)療器械生產(chǎn)商都會(huì)為相同預(yù)期用途的醫(yī)療器械生成一份共同的風(fēng)險(xiǎn)管理文件，以實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)單和平臺(tái)標(biāo)準(zhǔn)化的目的。 危害處境是是危害轉(zhuǎn)化為損害的條件或誘因。危害處境一定是特定事件序列與人（包括使用者，患者/病人，設(shè)備維護(hù)/服務(wù)人員等）出現(xiàn)

51、交互的處境。這一點(diǎn)在事件序列中選定危害處境是應(yīng)特別注意。 一個(gè)危害， 可以對(duì)應(yīng)多個(gè)危害處境。風(fēng)險(xiǎn)全生命周期管理實(shí)際上就是不斷豐富危害處境，不斷調(diào)整危害處境所造成損害的嚴(yán)重度和發(fā)生概率的迭代過(guò)程。危害處境在產(chǎn)品上市前識(shí)別的越豐富，越能為產(chǎn)品上市后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)提供依據(jù)和基準(zhǔn)。ISO14971 附錄 E 表 E.3-危害，可預(yù)見的事件后果，危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系給出了危害，危害處境和損害之間的示例。大部分醫(yī)療器械生產(chǎn)商都是按照這個(gè)邏輯構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)管理文件的。 有了危害處境和損害，就可以按照?qǐng)D 2.2 所示的流程和步驟，對(duì)每一條危害處境造成的損害進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)（Risk Estimate） 。風(fēng)險(xiǎn)

52、估計(jì)的準(zhǔn)則和標(biāo)準(zhǔn)參照表 2.2 和表 2.4 進(jìn)行。 13 在完成風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)之后，就需要風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)（risk evaluation） ，即將估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)同給定的風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)則進(jìn)行比較以判定風(fēng)險(xiǎn)的可接受性的過(guò)程。簡(jiǎn)單來(lái)講，就是回答風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。ISO14971 并沒有給定風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)則，只是在附錄 D 圖 D.2 和圖D.3 中給出了推薦的范例，因此它是允許醫(yī)療器械制造商自己建立風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)則的。但是美國(guó) FDA CFR803 實(shí)際上規(guī)定了一個(gè)醫(yī)療器械不良事件上報(bào)的準(zhǔn)則。而是否上報(bào)又和產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)是否可接受緊密關(guān)聯(lián)。也即：風(fēng)險(xiǎn)不可接受，則需要向美國(guó)FDA 進(jìn)行不良事件上報(bào)；風(fēng)險(xiǎn)可接受，則不需要向美國(guó) FDA 進(jìn)行不良事

53、件上報(bào)。因此，根據(jù) FDA 不良事件上報(bào)的準(zhǔn)則報(bào)轉(zhuǎn)化為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的準(zhǔn)則。FDA 不良事件上報(bào)是根據(jù) HHE 進(jìn)行的，不良事件上報(bào)的區(qū)域在 HHE 中表示如表 2.5 所示： 表表 2.52.5 美國(guó)美國(guó)不良事件上報(bào)矩陣不良事件上報(bào)矩陣 嚴(yán)重嚴(yán)重度度 嚴(yán)重不良健康結(jié)果嚴(yán)重不良健康結(jié)果 ( (死亡，危及生命，導(dǎo)致死亡，危及生命，導(dǎo)致永久性損傷永久性損傷) ) 醫(yī)療可逆的或短暫的不醫(yī)療可逆的或短暫的不良健康結(jié)果良健康結(jié)果 每次每次都發(fā)生都發(fā)生 不良事件上報(bào) 風(fēng)險(xiǎn)不可接受 不需要不良事件上報(bào) 風(fēng)險(xiǎn)由醫(yī)療器械廠商自己決定 由由使用醫(yī)療器械所導(dǎo)致的使用醫(yī)療器械所導(dǎo)致的合理合理的可能性的可能性 不良事件上報(bào)

54、風(fēng)險(xiǎn)不可接受 不需要不良事件上報(bào) 風(fēng)險(xiǎn)由醫(yī)療器械廠商自己決定 由由使用醫(yī)療器械所導(dǎo)致的使用醫(yī)療器械所導(dǎo)致的遠(yuǎn)不可能遠(yuǎn)不可能 不良事件上報(bào) 風(fēng)險(xiǎn)不可接受 不需要不良事件上報(bào) 風(fēng)險(xiǎn)由醫(yī)療器械廠商自己決定 使用醫(yī)療器械使用醫(yī)療器械不可能導(dǎo)致不可能導(dǎo)致任何不良事件任何不良事件 不需要不良事件上報(bào) 風(fēng)險(xiǎn)由醫(yī)療器械廠商自己決定 不需要不良事件上報(bào) 風(fēng)險(xiǎn)由醫(yī)療器械廠商自己決定 數(shù)據(jù)來(lái)源：作者自制。 將表2.5與帶有損害嚴(yán)重度代碼的表2.8 和損害發(fā)生概率代碼的表2.4對(duì)照，即可得到風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的準(zhǔn)則表 2.6。 發(fā)生概率發(fā)生概率 14 表表 2.62.6 風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定水平矩陣評(píng)定水平矩陣 損害發(fā)生概率 損害嚴(yán)重

55、度 1 2 3 4 4 不可接受 不可接受 不可接受 不可接受 3 可接受 不可接受 不可接受 不可接受 2 可接受 須進(jìn)一步分析 不可接受 不可接受 1 可接受 可接受 須進(jìn)一步分析 不可接受 0 可接受 可接受 可接受 可接受 數(shù)據(jù)來(lái)源：作者自制。 在嚴(yán)重度發(fā)生概率=31 或者 22 時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的結(jié)果是“須進(jìn)一步分析”。首先它是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)不可接受的狀態(tài)，但是可以進(jìn)一步分析，主要是指風(fēng)險(xiǎn)收益分析（Risk Benefit Analysis） ，即權(quán)衡病患所接受的風(fēng)險(xiǎn)和其所受到的利益的對(duì)比。如果利益大于風(fēng)險(xiǎn)，則風(fēng)險(xiǎn)降級(jí)為可接受；如果風(fēng)險(xiǎn)大于利益，則風(fēng)險(xiǎn)升級(jí)為不可接受。風(fēng)險(xiǎn)收益分析的例子：X 光

56、和 CT 掃描，都使用致電離輻射（ionizing radiation emitting） ，對(duì)于病人或患者都屬于一種潛在的風(fēng)險(xiǎn)和損益。但是利用 X 光的投射效應(yīng)，可以生成用于臨床診斷的人體解剖圖像，CT 掃描更加可以生成人體解剖斷層圖像。 根據(jù)這些圖像，病人或者患者可以盡早并不需要細(xì)胞活檢的情況下，對(duì)病灶進(jìn)行篩查，診斷和定位。這顯然是一種收益。當(dāng)X 光的計(jì)量在可控范圍之內(nèi)時(shí)（閾值通常50 mSv） ，這種診斷收益大于風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，還有很多這方面的例子，比如癌癥的放療，化療等。本文將按照表 2.6 作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)準(zhǔn)則。 當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)完成之后，針對(duì)不可接受和“須進(jìn)一步分析”的風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制。I

57、SO14971 給出的風(fēng)險(xiǎn)控制方法為： a. 通過(guò)設(shè)計(jì)得到的固有安全性； b. 醫(yī)療器械本身或在生產(chǎn)過(guò)程中的防護(hù)措施； c. （告知）安全信息 顯然，從風(fēng)險(xiǎn)控制的有效性上 abc。從風(fēng)險(xiǎn)控制的機(jī)理上分析，a 通過(guò)設(shè)計(jì)得到的固有安全性可以降低危害處境發(fā)生的概率（P1） ，而 b 醫(yī)療器械本身或在生產(chǎn)過(guò)程中的防護(hù)措施和 c（告知）安全信息只能降低危害處境導(dǎo)致?lián)p害的概率（P2） 。 當(dāng)然， 對(duì)于一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)可以單獨(dú)使用或者混合使用以上 3 中分先控制方法。15 在確定了控制方法之后，應(yīng)將控制方法在產(chǎn)品設(shè)計(jì)的適當(dāng)階段進(jìn)行實(shí)施。在實(shí)施之后，還應(yīng)該對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制方法的有效性進(jìn)行驗(yàn)證。 當(dāng)依次對(duì)每一個(gè)不可接受的危害

58、處境完成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)控制之后，對(duì)全部的剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性進(jìn)行評(píng)價(jià)。如果不可接受，則繼續(xù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制，直到全部剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受完成為止。 將以上的整個(gè)過(guò)程，全部歸檔為風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。 2.2 產(chǎn)品上市產(chǎn)品上市后后的風(fēng)險(xiǎn)管理的風(fēng)險(xiǎn)管理 產(chǎn)品上市之后，醫(yī)療器械廠商應(yīng)密切跟蹤產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)可接受狀態(tài)。首先應(yīng)建立后市場(chǎng)信息反饋收集系統(tǒng)；其次，建立后市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)體系，根據(jù)采集到的后 市場(chǎng)信息，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)體系。最后，所有對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告的更新，維護(hù)，調(diào)整，應(yīng)及時(shí)歸檔入風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，以保證全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)管理的及時(shí)性和有效 性。整個(gè)過(guò)程如圖 2.3 所示： 圖圖 2.32.3 后市場(chǎng)后市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)在評(píng)價(jià)

59、示意圖風(fēng)險(xiǎn)在評(píng)價(jià)示意圖 .12.2.1 建立后市場(chǎng)信息反饋收集系統(tǒng)建立后市場(chǎng)信息反饋收集系統(tǒng) 產(chǎn)品上市之后，醫(yī)療器械生產(chǎn)商依靠供應(yīng)鏈，市場(chǎng)和客戶服務(wù)部門的信息渠道，建立后市場(chǎng)信息反饋收集系統(tǒng)。密切關(guān)注一下信息源：第一，客戶抱怨；第二，新的或修訂的標(biāo)準(zhǔn)/法規(guī)；第三，生產(chǎn)和供應(yīng)商的缺陷信息；第四，市場(chǎng)上的相似醫(yī)療器械的公認(rèn)的信息。 后市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)體系 全生命周期風(fēng)險(xiǎn)管理文件 是否有事先未認(rèn)知的危害或危害處境出現(xiàn) 是否有某個(gè)危害處境造成的估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)（一個(gè)或多個(gè)）變得不可接受 客戶抱怨 新的或修訂的標(biāo)準(zhǔn)/法規(guī) 生產(chǎn)和供應(yīng)商的缺陷信息 市場(chǎng)上的相似醫(yī)療器械的公認(rèn)的信息 更新 維護(hù) 更改 調(diào)

60、整 后市場(chǎng)信息反饋收集系統(tǒng) 16 其中，客戶抱怨最為重要和敏感?？蛻舭ㄡt(yī)療器械操作者、使用者，病人，患者，或?qū)ζ餍蛋惭b、使用和維護(hù)負(fù)責(zé)的人。依據(jù) FDA QSR 820.3b 的定義，客戶抱怨是指：任何書面的，電子的，或者口頭的溝通以表達(dá)與已經(jīng)上市/發(fā)布產(chǎn)品相關(guān)的關(guān)于識(shí)別，質(zhì)量，耐久度，可靠性，安全，有效性或者性能方面的缺陷18。因此，任何識(shí)別，質(zhì)量，耐久度，可靠性，安全性，有效性和性能符合度都可能觸發(fā)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)水平的變化。 此外，由于各主要國(guó)家，包括美國(guó)，中國(guó)和歐盟，都建立的市場(chǎng)召回的公告制度。因此，醫(yī)療器械生產(chǎn)商應(yīng)跟蹤各個(gè)國(guó)家醫(yī)療器械主管機(jī)構(gòu)所公示的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手相似產(chǎn)品的市場(chǎng)召回信息。對(duì)引起的