多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病與國人特點

1、多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病與國人特點?886?CHINESEJOURNALOFPRACTICALINTERNALMEDICINEJun2006Vo1.26No?12多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病與國人特點邱錄貴【文章編號】loo52'942OO6)12一o88603【中圈分類號】R5搿一甜赫糍糕,-邱錄貴,男,42歲.教授,主任醫(yī)師,博士生導師.1991年畢業(yè)于中國協(xié)和醫(yī)科大學,l9961999年作為高級訪問學者在美國進修.現(xiàn)為中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學血液學研究所血液病醫(yī)院移植中心副主任,血液腫瘤科主任,并兼任天津市臍帶血造血干細胞庫主任.主要研究方向:造血干細胞移植臨床與相關(guān)基礎研究,惡性淋巴系統(tǒng)

2、增殖性疾病的臨床與基礎研究.多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種比較常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤.MM在我國尚未受到應有的重視,迄今沒有本病的確切流行病學資料,對其發(fā)病的病因,病理機制缺乏系統(tǒng)深入研究,臨床上多數(shù)患者得不到早期診斷和規(guī)范治療,療效和預后較差.本文主要介紹MM的流行病學,臨床表現(xiàn),診斷和預后及發(fā)病機制等發(fā)病學研究進展,并比較國內(nèi)外資料分析中國人MM的特點.1流行病學在西方國家MM大約占所有惡性腫瘤的1%,占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%,在美國已經(jīng)上升成為僅次于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的第二大常見血液系統(tǒng)惡性腫瘤.MM的發(fā)病率因國家,人種的不同而有較大差別.根據(jù)WHO2000年發(fā)布的資料,1993-1

3、995年間年齡標準化(074歲)后的MM年發(fā)病率(以每l0萬男性人群計,下同):按地理分布發(fā)病率最高的是北美(3.54.5),作者單位:中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學血液學研究所血液病醫(yī)院,天津300020Email:drqiu99medmail.COIII 其次是西歐和北歐及南太平洋地區(qū)(2.53.5),而亞洲國家(以色列除外)最低(0.52.0).按人種分析,發(fā)病率最高的北美黑人達到7.0以上(無非洲資料),其次是北美白人為4.05.5,歐洲和其它地區(qū)的白人略低,而亞洲人種最低(0.52.0).最能說明人種差異的是美國MM的發(fā)病率,美國非西班牙裔白人發(fā)病率為3.94.0,西班牙裔白人為4.

4、25.6,黑人為7.17.5,亞裔的發(fā)病率分別為:華人1.7,菲律賓人3.3,日本人2.9,朝鮮人2.0.美國主要亞裔的MM發(fā)病則高于其原根國家,表明MM的發(fā)病除了人種差異外,與生活環(huán)境和生活方式亦有重要關(guān)系.我國尚無MM發(fā)病率的確切流行病學調(diào)查資料,一般估計與周邊的東南亞和日本的發(fā)病率相近,約為1/10萬.MM屬于中老年性疾病.在歐美國家發(fā)病高峰為6575歲,中位發(fā)病年齡為68歲,男性多于女性.我國目前,臨床報告的MM的發(fā)病高峰年齡明顯低于歐美.J.例如,中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院統(tǒng)計的432例MM的中位發(fā)病年齡為57歲(2087歲),發(fā)病年齡高峰為5565歲,其中40歲以下占10.8%,顯著

5、高于歐美文獻報告,男女之比為2.35:1,與歐美報告相似.我國MM發(fā)病年齡明顯較歐美國家低的可能因素:(1)人均壽命較歐美低510歲.(2)由于受經(jīng)濟和醫(yī)療條件的限制,部分甚至大部分(特別在農(nóng)村)老年患者未能得到診斷.(3)人種和自然環(huán)境的差異.2臨床發(fā)病學特點2.1臨床表現(xiàn)MM的主要臨床表現(xiàn)包括:(1)骨骼疼痛和病理性骨折.主要為溶骨性病變所致,也可因瘤體壓迫脊柱或神經(jīng)以及或淀粉樣物質(zhì)沉積所致.以此為首發(fā)表現(xiàn)者往往先就診于骨科,誤診和誤治率極高.(2)惡性漿細胞的克隆性增生取代正常骨髓后導致的造血異常包括貧血,白細胞,血小板減少等.其中以貧血引起的乏力和頭暈為最常見的臨床表現(xiàn).(3)由于中性

6、粒細胞減少,正常免疫球蛋白減少和B,T淋巴細胞的發(fā)育缺陷造成的免疫缺陷等導致的反復感染,特別是老年肺炎,也是MM一中國實用內(nèi)科雜志2OO6年6月第26卷第12期常見的臨床表現(xiàn),患者往往在感染或呼吸科就診,也易被延誤診治.(4)多余的輕鏈從尿中排出及高鈣和高尿酸血癥等導致的蛋白尿和腎功能不全,是MM的主要臨床特征.部分無骨痛及貧血癥狀,而僅表現(xiàn)為蛋白尿和(或)腎功能不全的患者,易被誤診為"腎炎"而延誤診治.(5)異常漿細胞產(chǎn)生的免疫球蛋白或輕鏈(M成分)的大量沉積引起的高黏血癥,高球蛋白血癥,淀粉樣變和出,凝血功能的異常等表現(xiàn).(6)高鈣和高尿酸血癥等.我們回顧性總結(jié)分析的4

7、32例患者中,乏力與骨痛是首診時最常見的主訴(分別占60.9%和54.9%),其次為出血和發(fā)熱(分別占20.8%和16.0%),伴有肝,脾和淋巴結(jié)腫大的分別為15.7%,9.7%和8.3%.初診時8l%患者有貧血(Hb100g/L),高黏血癥,高鈣血癥,高尿酸血癥及腎功能不全及淀粉樣變等并發(fā)癥的比例分別為60.1%,9.1%,39.4%,21.1%和1.1%一.2.2診斷MM的診斷是針對有癥狀的進展期患者而言.目前MM的診斷推薦WHO制定的診斷標準,確定MM的診斷至少需要一個主要指標和一個次要指標,或者至少包括;(1)和(2)的3個次要指標J.主要指標:(1)骨髓中漿細胞明顯增多(&g

8、t;30%).(2)組織活檢證實為骨髓瘤.(3)單克隆免疫球蛋白(M蛋白)的出現(xiàn):IgG>35g/L,IgA>20L,24h尿中出現(xiàn)大量單一(單克隆)輕鏈(本周蛋白)>1.0g.次要指標:(1)骨髓中漿細胞增多(10%一30%).(2)血清中有單克隆免疫球蛋白(M蛋白)的出現(xiàn),但未達到上述標準.(3)出現(xiàn)溶骨性病變.(4)免疫球蛋白水平降低(<50%正常值),Igc<6g/L;gA<1g/L;IgI<0.5L.典型的llbl診斷并不困難.但在診斷MM時應注意以下幾點:(1)MM細胞分布不均,應進行

9、多部位骨髓穿刺,應盡可能進行骨痛部位穿刺.(2)血清M蛋白的量對于診斷有時是不可靠的,但如果血清M蛋白質(zhì)量濃度>20L則強烈提示惡性漿細胞病.(3)有一部分24h尿中輕鏈>1g的患者,如果沒有進展為其他的漿細胞的征象則不能診為MM,可診斷為特發(fā)性本周蛋白尿癥.須特別提出的是由于國內(nèi)本病的發(fā)病率相對較低,一般臨床醫(yī)生認識不足,極易使本病漏診,誤診,尤其易因骨痛,蛋白尿和腎功能損害而在骨科和腎病科誤診為骨肉瘤,骨轉(zhuǎn)移瘤和腎病.本病被誤診的其他疾病還有慢性腎炎,頸椎病,腰椎間盤突出,腰肌勞損,營養(yǎng)不良性貧血等.國內(nèi)有報告MM的誤診率高達69.1%J.2.3分型和分期完整的

10、MM診斷應該包括分型和分期.MM按M蛋白類型分為IgC,IgA,IgD,Igll,IgE,輕鏈,未分泌,雙克隆等亞型,國外報告IgC型約占50%一6O%,IgA型和輕鏈型各占20%,IgD和未分泌型各占l%左右,而IgE型僅個案報告.北京協(xié)和醫(yī)院和我院系列臨床分析顯示:IgD型的比例顯著高于國外報告,分別?887?為11.7%和5.2%4-5.IgG型多具有典型MM特點,預后相對較好;IgA型易出現(xiàn)高鈣血癥和高黏滯血癥,髓外浸潤較常見,預后較IgG型差;輕鏈型特點是瘤細胞僅合成免疫球蛋白輕鏈而不合成重鏈,大量輕鏈自尿中排除,尿中出現(xiàn)大量本周蛋白.因此,易并發(fā)腎功能不全,骨骼損害嚴重,病程進展較

11、迅速,預后較IgC型和IgA型差;IgD型患者發(fā)病年齡偏輕,以50歲以下男性多見,易出現(xiàn)肝脾腫大,淀粉樣變常見,易合并高鈣血癥和腎功能不全,骨質(zhì)硬化多見,生存期短,預后不良.MM的臨床分期目前仍主要采用DurieSalmon分期系統(tǒng),依據(jù)血紅蛋白質(zhì)量濃度,血清鈣質(zhì)量濃度,M蛋白水平,溶骨性病變的程度等參數(shù)對總體腫瘤負荷作出評估,將MM分為I,期.每期又可根據(jù)腎功能水平再分為A組(正常)和B組(異常).根據(jù)血清B:一MG水平與骨髓瘤的預后密切相關(guān),血清白蛋白水平與骨髓瘤細胞的生長因子IL一6呈負相關(guān).IIIF(國際MM基金會)提出了一個較為簡便的分期系統(tǒng)(Bataille分期),即:I期,血清1

12、32一MG<6.0mg/L,血清白蛋白>30g/L;期血清132一MG6.0me,/L,血清白蛋白>30g/L;期血清132一MG6.0me,/L,血清白蛋白30g/L.MM起病緩慢隱匿,早期臨床表現(xiàn)不明顯,易被忽視,就診時常為中晚期.在我院初診的360例患者的Dur-ieSalmon分期為:I期11例(3.1%),A期46例(12.8%),B期l3例(3.6%),A期144例(40%),IllB87例(24.1%).其中期患者接近2/3,明顯高于國外報道的40%一50%J.表明我國多數(shù)患者缺乏系統(tǒng)的醫(yī)療保健不能及時發(fā)現(xiàn),就診時已進入疾病晚期.3MM的

13、臨床預后因素不同MM患者的病程和預后各異,在診斷時了解和分析患者的各種預后因素,對預后和生存期作出評估,有助于制定個體化的治療方案.3.1年齡和臨床分期年輕患者預后相對較好.患者年齡>65歲是預后不良明顯因素.早期診治是MM的一個重要的預后良好因素,而B期的患者中位生存期則不到2年.我院的資料顯示,雖然我國MM患者的中位年齡較歐美國家年輕約l0歲,但中位生存期只有27個月,低于歐美的多數(shù)報道.分析造成這一結(jié)果的主要原因是我國對MM的認識不夠,多數(shù)(60%以上)患者診斷時已處于疾病晚期,其中A占4o%,B占24.1%;另外,可能是我國多數(shù)患者因經(jīng)濟原因得不到規(guī)范治療.3.2腫瘤負荷

14、骨髓/外周血中瘤細胞(漿細胞)百分比和血清13:一MG水平是反應腫瘤負荷的兩個有重要預后意義的指標,特別是:一MG作為MM的一個獨立預后因素已得到多數(shù)研究的證實和多數(shù)學者的認可,已作為判斷?888?CHINESEJOURNALOFPRACTICALINTERNALMEDICINEJun2006Vo1.26Nn12MM預后(危險分級)的主要指標.此外,血清LDH水平也與腫瘤負荷有一定的相關(guān)性,LDH顯著升高也是MM的一個不良預后因素.3.3漿細胞特征漿細胞的形態(tài)和增殖率是一個重要的預后因素.我院的統(tǒng)計結(jié)果顯示骨髓組織活檢為漿母細胞型是一個獨立的不良預后因素.漿細胞的增殖率可以通過漿細胞的標記指數(shù)

15、(PCLI)來估計,PCLI增高生存期縮短.PCLI與B:一MG相結(jié)合被認為對判斷MM預后最具價值.有報道利用B:一MG和PCLI可將患者分為3組:(1)低危組:血清B2一MG<4.0ms/L,PCLI<0.4%,預期中位生存期48個月.(2)中危組:血清B:一MG<4.0ms/L,0.4%<PCu<1%,預期中位生存期29個月.(3)高危組:血清B2一MG4.0ms/L,PCLI>1%,預期中位生存期期望值12個月.3.4細胞遺傳學MM患者存在大量染色體的異常.常見的染色體結(jié)構(gòu)上的異常如13單體和13q缺失,

16、t14q32等強烈提示預后不利.染色體數(shù)量上的異常包括低倍體與假二倍體.高二倍體MM患者染色體出現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常的數(shù)目(平均為5.1)要明顯低于低倍體組(平均為9.1),FISH檢測結(jié)果也表明高倍體組細胞發(fā)生14q32的幾率(不足4|D%)遠低于而非高倍體(接近84%)組,這部分患者相對高倍體組預后更差.3.5細胞因子活性近年來,對IL一6在骨髓瘤細胞生長的作用及預后影響表明,IL一6對于MM細胞的增殖和生存具有重要作用,與PCLI呈正相關(guān).一些研究報告IL一6或其slL一6R水平增高預示預后較差,有學者認為IL一6可替代復雜的PCLI作為判斷MM預后的獨立因素.IL一1B可能通過間接誘導IL一6的

17、表達使MGUS向MM的轉(zhuǎn)化,因此其增高亦可能為一不利預后.而IL一2可以反應LAK細胞抗MM細胞的能力,其水平升高則預示預后較好.3.6其他C一反應蛋白(CGP)與IL一6具有直接相關(guān)性,CRP反應IL一6活性,高CRP水平同短生存期有關(guān).我們最近對120余例患者的多因素預后分析也顯示CGP>8.0ms/L是MM的一個獨立不良預后因素.白蛋白水平同疾病進展有關(guān),因此也是一個重要的預后因素.綜合多數(shù)研究的多因素分析顯示在上述各種預后因素中,B:一MG水平,CRP,白蛋白,PCLI以及13號染色體異常是MM患者主要預后的因素.4MM的發(fā)病機制研究進展由于骨髓瘤細胞通常表達CD138,

18、CD38和其他一些長壽命漿細胞的表面標志,而且具有Ig(免疫球蛋白)重排,所以目前多數(shù)學者認為MM惡性克隆起源于濾泡中心后B細胞.在這些B細胞發(fā)育過程中,由于遺傳學上的某些改變,以及與環(huán)境的異常作用,最終導致惡性改佞小檬一原發(fā)Ig易位繼發(fā)Ig易位(.一MYc及其它)13q14缺失或13單體活化NRAS.KRAS,FGFR3突變TP53突變注:已證實未證實線條覆蓋范圍代表各種異常的芨生階段圖1多發(fā)性骨髓瘤分子發(fā)病機制模式圖假設核型不穩(wěn)是MM發(fā)病的始動事件,在漿細胞發(fā)育的生發(fā)中心階段,類別轉(zhuǎn)換或高頻突變過程的錯誤導致原發(fā)Ig易位,使某個癌基因異常表達,漿細胞永生化.繼發(fā)易位使疾病進展.但有相當一部分腫瘤不具備Ig易位,其發(fā)病機制可能是由于DNA修飾過程影響了某些非Ig定位區(qū)域,導致癌基因激活或抑癌基因失活,最終發(fā)生疾病表型.RAS或FGFR3的活化突變與MGUS向MM進展有關(guān).這一進展過程中的某一分子事件可以通過加強瘤細胞生長,破骨細胞生成和血管新生等途徑介導溶骨性損害.p53突變和導致cMYC異常的繼發(fā)易位可能與MM向髓外進展有關(guān).參考文獻1邱錄貴,麥玉潔.多發(fā)性骨髓瘤M/郝玉書.白細胞疾病基礎理論與臨床.上海:上?？茖W技術(shù)出版社,2006:789812.2GuidoT.MultiplemyelomaandotherplasmacelldisordersM/