從2型糖尿病治療指南的調(diào)整看二甲雙胍的定位課件實(shí)用教案

1、v占DM患病人數(shù)(rn sh)的90%-95%左右。v定義不明確。v胰島素抵抗及胰島B細(xì)胞功能異常是T2DM發(fā)病基本v 環(huán)節(jié)，貫穿疾病始終，為病程進(jìn)展主要促動(dòng)因素。v多有家族史，遺傳因素復(fù)雜，尚待深入研究。v多成年起病，起病緩慢。v半數(shù)以上無任何癥狀。v無自發(fā)酮癥傾向，誘因下可發(fā)生。 2型糖尿病概況型糖尿病概況(gikung)第1頁/共74頁第一頁，共75頁。2型糖尿病自然(zrn)病程050100150200250-10-5051015202530血糖血糖(xutng)(mg/dL)相對(duì)功能相對(duì)功能(%)胰島素抵抗胰島素抵抗胰島素水平胰島素水平 -細(xì)胞衰竭細(xì)胞衰竭*IFG = impaire

2、d fasting glucose50100150200250300350空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖Adapted from International Diabetes Center (IDC)Minneapolis, Minnesota第2頁/共74頁第二頁，共75頁。胰島素抵抗胰島素抵抗(dkng)肝臟肝臟(gnzng)葡萄糖葡萄糖胰島素分泌胰島素分泌(fnm)餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000Over diabetes微血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥 2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生

3、理異常的演變型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變糖尿病發(fā)生糖尿病發(fā)生NGT第3頁/共74頁第三頁，共75頁。DiabeticRetinopathyLeading causeof blindnessin adults1,2DiabeticNephropathyLeading cause of end-stage renal disease3,4CardiovascularDiseaseStroke2- to 4-fold increase in cardiovascular mortality and stroke5DiabeticNeuropathyLeading cause ofn

4、on-traumatic lower extremity amputations7,88/10 individuals with diabetes die from CV events6Type 2 diabetes is associated with serious complications1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabe

5、tes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676.6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7Kings Fund

6、. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79.第4頁/共74頁第四頁，共75頁。糖尿病的流行病學(xué)(li xn bn xu)資料 危害巨大糖尿病死亡率增加的速度是最快的。糖尿病可能是僅次于心血管疾病( jbng)和癌癥的第三位死亡原因。每年有300萬人死于糖尿病。每10秒鐘有2人死于糖尿病。

7、第5頁/共74頁第五頁，共75頁。型糖尿病控制目標(biāo)型糖尿病控制目標(biāo)2型糖尿病防治的核心問題：預(yù)防和減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，降低其致殘和致死率。早期全面控制(kngzh)心血管危險(xiǎn)因素。心血管疾病預(yù)防學(xué)。第6頁/共74頁第六頁，共75頁。多種代謝多種代謝(dixi)異常控制的重要性異?？刂频闹匾晕⒀懿∽? 高血糖是必要條件, 但不是充分條件(chn fn tio jin) 血壓*, 血脂#, 炎癥#大血管病變: 高血糖不是必要條件, 但可能促進(jìn)因素#*: 流行病學(xué)流行病學(xué)(li xn bn xu)證據(jù)證據(jù);#: 臨床試驗(yàn)證據(jù)臨床試驗(yàn)證據(jù)第7頁/共74頁第七頁，共75頁。血糖血糖(xut

8、ng)控制控制英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）并發(fā)癥和糖化(tnghu)血紅蛋白發(fā)生率每增加1 HbA1c10203040500所有糖尿病相關(guān)性終點(diǎn)事件心肌梗死卒中微血管并發(fā)癥 +21% +37% +12% +14%第8頁/共74頁第八頁，共75頁。正常人血糖(xutng)的波動(dòng)Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:6766863002001000血漿(xujing)葡萄糖濃度 (mg/dl)06001200180024000600時(shí)間(shjin) (小時(shí))餐時(shí)血糖峰值空腹第9頁/共74頁第九頁，共75頁。2 型糖尿病高血糖的構(gòu)成(guchng)Riddle M

9、C. Diabetes Care 1990;13:6766863002001000血漿(xujing)葡萄糖濃度 (mg/dl)06001200180024000600時(shí)間(shjin) (小時(shí))餐時(shí)血糖峰值空腹高血糖（肝糖輸出）正常第10頁/共74頁第十頁，共75頁。降糖藥分類降糖藥分類(fn li) 胰島素促分泌(fnm)劑 磺酰脲類 格列奈類 胰島素增敏劑 雙胍類 噻唑烷二酮類-糖苷酶抑制劑 胰島素第11頁/共74頁第十一頁，共75頁。Sites of Action by Therapeutic Options Sonnenberg, et al. Curr Opin Nephrol H

10、ypertens 1998;7(5):551-555.GLUCOSEABSORPTIONMUSCLEPANCREASADIPOSE TISSUELIVERINTESTINEHYPERGLYCEMIADECREASED PERIPHERAL GLUCOSE UPTAKEINCREASED GLUCOSE PRODUCTIONDECREASED INSULIN SECRETIONTherapy:Thiazolidinediones(Biguanides)Therapy:InsulinSulfonylureasMetiglinidesTherapy:BiguanidesThiazolidinedio

11、nesTherapy:Alpha-glucosidase inhibitors第12頁/共74頁第十二頁，共75頁。OHA 增加胰島素分泌 磺脲類(+-+); 格列奈類(+-+) 減少胰島素抵抗 二甲(r ji)雙胍(+); 格列酮類(+) 減少肝臟內(nèi)源性葡萄糖輸出 二甲(r ji)雙胍(+); 格列酮類(+) 減少腸道外源性葡萄糖的吸收速度 -糖苷酶抑制劑第13頁/共74頁第十三頁，共75頁。降糖藥的選擇(xunz): 有效性= 水平(shupng)降低= 水平(shupng)升高= 無明顯作用胰島素促泌劑胰島素促泌劑二甲雙胍二甲雙胍TZDs*FPG/HbA11血漿胰島素水平血漿胰島素水平1

12、,2胰島素抵抗胰島素抵抗3胰島素分泌胰島素分泌4有效性有效性胰島素胰島素降糖藥降糖藥-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2Lebovitz HE. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30:909933. 3Matthaei S, et al. Endocrine Reviews 2000; 21:585618. 4Raptis SA & Dimitriadis GD. J Exp Clin Endocrinol; 2001; 109 (Suppl. 2):S265

13、S287.*TZDs =噻唑烷二酮第14頁/共74頁第十四頁，共75頁。= 單一(dny)治療中不常見選用(xunyng)安全且耐受性好的降糖藥= 治療(zhlio)相關(guān)的不良事件安全性和耐受性安全性和耐受性低血糖的危險(xiǎn)性低血糖的危險(xiǎn)性1,2體重增加體重增加1,2胃腸道副作用胃腸道副作用1乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒1水腫水腫3降糖藥降糖藥-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑TZDs*胰島素胰島素1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2UKPDS. Lancet 1998; 352:837853.3Nesto RW, et al. Circulatio

14、n 2003; 108:29412948.*TZDs =噻唑烷二酮胰島素促泌劑胰島素促泌劑二甲雙胍二甲雙胍第15頁/共74頁第十五頁，共75頁。OHA益處益處(y chu) 降低血糖,減少微血管(xugun)病變 所有 減少大血管(xugun)病變 二甲雙胍(+); 糖苷酶抑制劑(); 格列酮類(); 保護(hù)-細(xì)胞功能,減慢疾病發(fā)展速度 格列酮類(+);第16頁/共74頁第十六頁，共75頁。二甲二甲(r ji)雙胍雙胍磺脲類磺脲類噻唑烷二酮噻唑烷二酮胰島素胰島素二甲二甲(r ji)雙胍雙胍磺脲類磺脲類噻唑烷二酮噻唑烷二酮胰島素胰島素二甲二甲(r ji)雙胍雙胍磺脲類磺脲類噻唑烷二酮噻唑烷二酮胰島

15、素胰島素 -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑速效胰島素速效胰島素格列奈類格列奈類 -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑速效胰島素速效胰島素格列奈類格列奈類 -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑速效胰島素速效胰島素格列奈類格列奈類降糖藥物改善總體血糖控制水平降糖藥物改善總體血糖控制水平(HbA1c)的途徑的途徑二甲雙胍二甲雙胍磺脲類磺脲類噻唑烷二酮噻唑烷二酮胰島素胰島素第17頁/共74頁第十七頁，共75頁?？诜幬飭嗡幹委煹寞熜Э诜幬飭嗡幹委煹寞熜?lioxio)比較比較Chiasson J-L et al. Ann Intern Med 1994; 121: 928-935Lee AJ. Pharmacotherapy

16、 1996; 16: 327-351Garber AJ et al. Am J Med 1997; 103: 491-497Fchtenbusch M et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108: 151-163二甲雙胍瑞格列酮納格列酮阿卡波糖羅格列酮/吡格列酮磺脲類1.52.059780.50.89210.51.02030糖化血紅蛋白(%)*空腹血糖 (mg/dL)*0.81.038481.52.06070下降值* 與對(duì)照組比較的下降值與對(duì)照組比較的下降值第18頁/共74頁第十八頁，共75頁。理性治療：針對(duì) 2型糖尿病自然病程中不同時(shí)期的病理生

17、理變化特點(diǎn)選擇(xunz)用藥 第19頁/共74頁第十九頁，共75頁。早期(zoq)聯(lián)合治療方案如果如果3個(gè)月后個(gè)月后 HbA1 6.5%*飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng)飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng)用聯(lián)合用聯(lián)合(linh)治療治療/胰島素胰島素如果診斷時(shí)如果診斷時(shí)HbA1 9% 飲食飲食(ynsh)鍛煉的同時(shí)應(yīng)鍛煉的同時(shí)應(yīng)用聯(lián)合治療用聯(lián)合治療/胰島素胰島素0123456如果診斷時(shí)如果診斷時(shí)HbA1 9%飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng)飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng)用單一藥物治療用單一藥物治療診斷后的月數(shù)診斷后的月數(shù)6個(gè)月內(nèi)達(dá)到個(gè)月內(nèi)達(dá)到 HbA1 6.5%的標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)* * 空腹/餐前血漿葡萄糖 110 mg/dL (6.0 mmol/L) （如果

18、沒有條件檢測(cè)HbA1c） 聯(lián)合治療應(yīng)選用作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.第20頁/共74頁第二十頁，共75頁。Type 2 diabetes: Practical targets and treatments 1st Ed: 1996 2nd Ed: 1999 3rd Ed: 2002 4th Ed: 2005 Guidelines were developed in recognition of important differences in Asia compared to Europe an

19、d North America, together with rapid lifestyle changes and urbanisation第21頁/共74頁第二十一頁，共75頁。IDFWPR指南（指南（2002）；肥胖和超重）；肥胖和超重2型糖尿病患者的治療型糖尿病患者的治療(zhlio)程序程序飲食飲食運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)(yndng)體重控制體重控制加雙胍類、格列酮類或加雙胍類、格列酮類或糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑合用合用(hyng)或加用磺脲類、格列奈類或加用磺脲類、格列奈類加用或改用胰島素加用或改用胰島素失敗失敗失敗失敗失敗失敗*在飲食和運(yùn)動(dòng)控制仍舊無法改善血糖時(shí)，必須盡早進(jìn)行藥物治療在飲食和運(yùn)

20、動(dòng)控制仍舊無法改善血糖時(shí)，必須盡早進(jìn)行藥物治療第22頁/共74頁第二十二頁，共75頁。Overweight or obese person with diabetesWhere possible, define obesity using regional or national criteria第23頁/共74頁第二十三頁，共75頁。IDFIDFWPRWPR指南（指南（20022002）: :非肥胖非肥胖2 2型糖尿病患者型糖尿病患者(hunzh)(hunzh)的治療程序的治療程序飲食飲食(ynsh)運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)體重控體重控制制加磺脲類加磺脲類/ /格列奈類、雙胍類、格列奈類、雙胍類、糖苷酶抑制

21、劑或糖苷酶抑制劑或(磺脲類磺脲類/格列奈類格列奈類)(雙胍類雙胍類/糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑/格列酮類格列酮類)加用或改用胰島素加用或改用胰島素失敗失敗(shbi)失敗失敗失敗失敗*在飲食和運(yùn)動(dòng)控制仍舊無法改善血糖時(shí)，必須盡早進(jìn)行藥物治療在飲食和運(yùn)動(dòng)控制仍舊無法改善血糖時(shí)，必須盡早進(jìn)行藥物治療第24頁/共74頁第二十四頁，共75頁。Non-obese person with diabetes第25頁/共74頁第二十五頁，共75頁。 2型糖尿病口服降糖藥藥物型糖尿病口服降糖藥藥物(yow)的定的定位趨勢(shì)位趨勢(shì) 細(xì)胞細(xì)胞保護(hù)保護(hù)大血管大血管(xugun)保護(hù)保護(hù)低血糖低血糖體重增體重增加加 早期(

22、zoq)，全程用藥 階段性用藥第26頁/共74頁第二十六頁，共75頁。二甲(r ji)雙胍第27頁/共74頁第二十七頁，共75頁。Stumvoll et al. Lancet 2005葡萄糖合成葡萄糖合成胰島素胰島素糖攝取糖攝取脂肪分解脂肪分解脂肪酸脂肪酸血糖血糖二甲雙胍二甲雙胍 作用部位：作用弱主要作用作用弱第28頁/共74頁第二十八頁，共75頁。AMP激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶(AMPK ) 二甲二甲(r ji)雙胍的分子靶點(diǎn)雙胍的分子靶點(diǎn)?DG Hardie. Endocrinology 2003第29頁/共74頁第二十九頁，共75頁。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GLUT1)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(GLU

23、T4)胰島素受體底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1 （SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰輔酶A羧化酶(ACC)1 激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸脂肪酸葡萄糖葡萄糖二甲雙胍二甲雙胍AMPKAMPK活性活性甘油三酯甘油三酯第30頁/共74頁第三十頁，共75頁。二甲二甲(r ji)(r ji)雙胍抗高血糖效應(yīng)雙胍抗高血糖效應(yīng) 二甲雙胍在500mg-3000mg的劑量范圍內(nèi)有效最小有效量：約500mg 最佳控制血糖效果：2000mg對(duì)一些病例有額外( wi)益處：3000mg 體重正常和超重患者均有效第31頁/共74頁第三十

24、一頁，共75頁。二甲二甲(r ji)雙胍劑量和糖尿病雙胍劑量和糖尿病嚴(yán)重性的關(guān)系嚴(yán)重性的關(guān)系Hermann. Diabetic Medicine 1994; 11: 953-960高血糖基礎(chǔ)水平的影響高血糖基礎(chǔ)水平的影響 1000mg2000mg輕度糖尿病輕度糖尿病空腹血糖空腹血糖 (mmol/L)0 周數(shù)周數(shù) 12160140120100(mg/dl)1000mg2000mg3000mg嚴(yán)重糖尿病嚴(yán)重糖尿病空腹血糖空腹血糖 (mmol/L)0 周數(shù)周數(shù) 12220200180160(mg/dl)二甲雙胍二甲雙胍二甲雙胍二甲雙胍678910910111213第32頁/共74頁第三十二頁，共75

25、頁。胰島素基礎(chǔ)上加用二甲胰島素基礎(chǔ)上加用二甲(r ji)雙胍治療糖尿病雙胍治療糖尿病 患者獲益： 胰島素用量 (15100%) 高血糖 (達(dá) 30%) 脂質(zhì)異常(ychng) (10%) 體重第33頁/共74頁第三十三頁，共75頁。英國英國(yn u)糖尿病前瞻性研究糖尿病前瞻性研究 06789246810HbA1c (%)隨機(jī)分組后年數(shù)正常上限 = 6.2%傳統(tǒng)治療傳統(tǒng)治療格列本脲格列本脲氯磺丙脲氯磺丙脲二甲雙胍二甲雙胍胰島素胰島素0UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:854865.第34頁/共74頁第三

26、十四頁，共75頁。UKPDS: 臨床臨床(ln chun)結(jié)果結(jié)果12%16%25%21%P=0.029P=0.052P=0.0099P=0.015NS心血管和全因死亡率任一糖尿病終點(diǎn)事件心肌梗死微血管并發(fā)癥12年時(shí)視網(wǎng)膜病強(qiáng)化策略7.0% HbA1c傳統(tǒng)策略7.9% HbA1cvs第35頁/共74頁第三十五頁，共75頁。UKPDS 34:二甲二甲(r ji)雙胍和終點(diǎn)事件雙胍和終點(diǎn)事件(超重患者超重患者)傳統(tǒng)治療(C)強(qiáng)化治療(I)二甲雙胍(M)年數(shù) 終點(diǎn)事件患者百分比UKPDS Group Lancet 1998第36頁/共74頁第三十六頁，共75頁。UKPDS 34:二甲雙胍和終點(diǎn)事件二

27、甲雙胍和終點(diǎn)事件(shjin)(超重患者超重患者)UKPDS Group Lancet 1998糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件32%0.00237%NS糖尿病相關(guān)死亡 42%0.01720%NS全因死亡 36%0.0118%NS心肌梗死 39%0.0121%NS中風(fēng)41%NS14%NS微血管疾病 29%NS16%NS二甲雙胍磺脲類/胰島素 危險(xiǎn)變化 p值 危險(xiǎn)變化 p值第37頁/共74頁第三十七頁，共75頁。UKPDS 34:二甲二甲(r ji)雙胍和心肌梗死雙胍和心肌梗死(超重患者超重患者)a UKPDS 34 1998; b Stratton & Holman ADA 2003心肌梗死心肌梗死

28、危險(xiǎn)性降低危險(xiǎn)性降低 39% (致死性致死性/非致死性非致死性)危險(xiǎn)性降低危險(xiǎn)性降低50% (致死性致死性)危險(xiǎn)性下降：危險(xiǎn)性下降：n 血糖下降超過期望值血糖下降超過期望值5倍倍n 非劑量依賴性非劑量依賴性: 劑量劑量 (mg/d) 1700 相對(duì)危險(xiǎn)性相對(duì)危險(xiǎn)性 0.46 0.54事件患者的百分比傳統(tǒng)治療強(qiáng)化治療二甲雙胍年數(shù)第38頁/共74頁第三十八頁，共75頁。心肌梗死(xn j n s)05101520每1000病人(bngrn)年發(fā)病率冠心病死亡(swng)0246810 二甲雙胍50% p=0.0139%NSUKPDS: 二甲雙胍降低心血管事件每1000病人年發(fā)病率常規(guī)治療胰島素或磺脲類常規(guī)治療二甲雙胍p=0.02第39頁/共74頁第三十九頁，共75頁。干預(yù)干預(yù)(gny)性研究降低性研究降低2型糖尿病并發(fā)癥的危險(xiǎn)性型糖尿病并發(fā)癥的危險(xiǎn)性臨床結(jié)果臨床結(jié)果糖尿病相關(guān)死亡糖尿病相關(guān)死亡全因死亡全因死亡心肌梗死心肌梗死 (致死性致死性/非致死性非致死性)致死性心肌梗死致死性心肌梗死中風(fēng)中風(fēng) (致死性致死性/非致死性非致死性)致死性中風(fēng)致死性中風(fēng)隨訪隨訪 (年年)UKPDS磺脲類磺脲類/胰島素胰島素n=386710% 6%16% 6%(+)11%(+)17%10.7UKPDS