尿液分析試紙條注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

1、歡迎閱讀尿液分析試紙條注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對尿液分析試紙條注冊申報(bào)資料的 準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報(bào)資料提供參考。本指導(dǎo)原則是對尿液分析試紙條的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具 體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué) 依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批 等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法, 也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的 前提下使用本指導(dǎo)原則。i X. I本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法

2、規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著 法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容 也將適時進(jìn)行調(diào)整。一、適用范圍7 X -從方法學(xué)考慮，本指導(dǎo)原則的尿液分析試紙條（以下簡稱尿試紙條） 是指以化學(xué)顯色反應(yīng)為基本原理，利用尿液分析儀（包括全自動、半自動 尿液分析儀，下同）或目測分析，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室對人體尿液中的成分進(jìn)行 半定量或定性檢測的試劑。依據(jù)體外診斷試劑注冊管理辦法（國家食 品藥品監(jiān)督管理總局令第 5號），尿試紙條管理類別為n類，分類代號為 6840 。本指導(dǎo)原則不適用于：（一）配合尿試紙條和尿液分析儀使用的尿液分析質(zhì)控物。（二）定量測定的尿液分析試劑。（三）人體尿液

3、激素檢測（如 HCG檢測）的尿液分析試劑。歡迎閱讀（四）提供給個人自監(jiān)測用的產(chǎn)品，但自監(jiān)測產(chǎn)品可以參考本原則的二、注冊申報(bào)材料要求（一）綜述資料綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、 研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合體外診 斷試劑注冊管理辦法和關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批 準(zhǔn)證明文件格式的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44, 號）的相關(guān)要求，下面著重介紹與尿試紙條預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況。尿試紙條與尿液分析儀配套使用（或用目測法測試），可對人體尿液 中的單項(xiàng)或多項(xiàng)化學(xué)指標(biāo)進(jìn)行半定量 /定性檢測，常見指標(biāo)的包括酸堿度（

4、pH ）、尿比重（SG）、蛋白質(zhì)（PRO）、葡萄糖（GLU）、酮體（KET）、膽 紅素（BIL）、尿膽原（URO）、亞硝酸鹽（NIT）、白細(xì)胞（LEU或WBC）、隱血 （BLD）、維生素C （ VC）等，是測定多組分的試劑，可為臨床檢驗(yàn)和診斷 提供參考。尿試紙條在臨床上廣泛使用，量大面廣，是臨床尿液分析最常 見、最基本的檢驗(yàn)項(xiàng)目。尿試紙條典型產(chǎn)品一般由支撐基材、膠或半透膜、測試塊、空白塊（可無）等部分組成。典型的結(jié)構(gòu)和組成如圖示：測試塊、空白塊（可無）支撐基材尿試紙條是利用化學(xué)顯色反應(yīng)原理對尿液進(jìn)行分析的試劑，尿試紙條 中各項(xiàng)目的測試塊是尿試紙條的主要功能部分，它的反應(yīng)原理是利用尿液 中各項(xiàng)待

5、測成分與測試塊中的試劑特異性結(jié)合（反應(yīng)）并產(chǎn)生顏色變化， 反應(yīng)顏色的深淺與相應(yīng)的檢測成分含量成一定比例關(guān)系，從而對相應(yīng)的檢 測成分含量進(jìn)行定性和半定量檢測。歡迎閱讀尿試紙條與尿液的接觸通常有兩種，傳統(tǒng)的、常見的是將試紙條（包括所有測試塊）浸入盛有尿液的容器中 （一般為試管），一定時間后取由, 目測或插入尿液分析儀讀取結(jié)果；另外一種是尿試紙條預(yù)先放置在尿液分 析儀中，尿液自動被抽取并分別滴加到各測試塊中，一定時間后讀生結(jié)果。（二）主要原材料研究資料（如需提供）主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證研究資料。（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）1 .主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式

6、表示；2 .反應(yīng)原理介紹；3 .檢測方法的介紹：含樣本采集、測試步驟、結(jié)果計(jì)算等；4 .反應(yīng)體系研究：含樣本采集及處理、樣本要求、樣本用量、試劑用 量、反應(yīng)條件（波長、溫度、時間等）、校準(zhǔn)方法（如有）、質(zhì)控方法等 的研究資料；5 .不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。（四）分析性能評估資料企業(yè)應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對試劑進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料， 包括具體研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。本類產(chǎn)品的分析性 能評估試驗(yàn)具有特殊性，即穩(wěn)定、體積足夠、均勻一致的臨床樣本不易獲 得，分析性能評估試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)所使用的樣本以模擬臨床樣本為主。對于尿試 紙條，建議著重對以下分析性能進(jìn)行研究。1

7、.準(zhǔn)確度用參考液進(jìn)行檢測，評估報(bào)告需關(guān)注的內(nèi)容：（1）列由人工尿液中用于各測試項(xiàng)目性能評價的參考物（替代物） 及研究資料，即使本產(chǎn)品屬于定性 /半定量檢測產(chǎn)品，參考物也應(yīng)盡可能 有溯源性。（2）配制參考溶液的基質(zhì)（陰性人工尿）組成比例及研究資料。歡迎閱讀(3)建議列表(如表1)清楚表明測試項(xiàng)目、參考物(替代物)濃度及濃度與半定量預(yù)期檢測結(jié)果之間的關(guān)系，表1的內(nèi)容也建議在說明書列由。半定量符號在各項(xiàng)資料中應(yīng)采用一致的表達(dá)方式。(4)應(yīng)提供申報(bào)產(chǎn)品各項(xiàng)目中各量級是如何確定的研究資料，特別 是如何確定具有醫(yī)學(xué)決定水平的量級和第一個陽性量級的研究資料。表1檢參參考溶液標(biāo)本值測考項(xiàng)物參考液NO.1NO.

8、2NO.3NO.4 - .1NO.51 1NO.6目質(zhì)11 11 1J葡葡參考液濃度 mmol/L02.8a5.51 L14一 2855萄萄標(biāo)量級表示-士1+2+3+4+糖糖稱定量單位表值 示mmol/L02.85.51428>55白參考液濃度 g/L00.350.71.267.0/白細(xì)細(xì)胞量級表示后 -1 +2+3+4+/懷胞酯稱定品單位表值示01570125>/酶CELL/ 口500注：不管用半定量符號還是定量單位表示標(biāo)稱值或檢測結(jié)果，檢測 結(jié)果實(shí)際反映都是半定量的檢測結(jié)果。在臨床上，本檢測系統(tǒng)用定量單位 表示的檢測結(jié)果并不意味著本檢測系統(tǒng)能準(zhǔn)確檢測由測試物的實(shí)際濃度 值，只表

9、示結(jié)果落在該量級的濃度范圍內(nèi)。表1內(nèi)的參考物質(zhì)和數(shù)值只是舉例，與實(shí)際情況不一定相符，也不提示該檢測項(xiàng)目的具體規(guī)定。2 .重復(fù)性陽性樣本可選擇被批準(zhǔn)上市的陽性尿液質(zhì)控液、根據(jù)企業(yè)產(chǎn)品技術(shù)要 求指定的自行配制的陽性尿液質(zhì)控液。如果選擇市售的陽性尿液質(zhì)控液， 應(yīng)明確適用情況。雖然質(zhì)控液提供了靶控范圍 （如2+/3+ ），但重復(fù)性檢測結(jié)果的一致 性計(jì)算是指檢測結(jié)果完全一樣的符合率，如結(jié)果都是2+或者都是3+的符合率（只能是其中一種）。3 .檢生限應(yīng)提交各檢測項(xiàng)目檢由限的確定和評價資料，對于酸堿度和尿比重等 溶液固有的物理或化學(xué)特性項(xiàng)目或其他不適宜進(jìn)行檢由限測試的項(xiàng)目可 不做要求，但應(yīng)做由說明。評價資料

10、中的檢由限供試液系列檢測濃度應(yīng)包括從第一個非陰性量I /級濃度以下的若干濃度，以客觀評價檢由限的范圍。檢由限的第一個非陰 性量級濃度應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況設(shè)定并驗(yàn)證（理想情況下，此濃度不是 準(zhǔn)確度檢測中的最低濃度陽性參考溶液，而是更低濃度的測試液）。4 .分析特異性用分析特異性測試液進(jìn)行檢測，評估報(bào)告需關(guān)注的內(nèi)容：（1）對企業(yè)聲稱的已知某些干擾物質(zhì)和干擾因素可能導(dǎo)致尿試紙條 特定檢測項(xiàng)目產(chǎn)生假陰性或假陽性結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。干擾物的評價至少應(yīng)在 特定檢測項(xiàng)目的兩個濃度參考液水平下進(jìn)行試驗(yàn)，一個濃度在檢生限（第一個非陰性濃度）附近，一個濃度在具有醫(yī)學(xué)決定水平的量級附近。各種主要干擾物質(zhì)和干擾因素對檢測的

11、影響程度，及其允許的濃度范 圍應(yīng)在說明書進(jìn)行說明。明確何種物質(zhì)或何種物質(zhì)在何種濃度下對那項(xiàng)檢 測項(xiàng)目產(chǎn)生不利影響。容易受干擾的檢測項(xiàng)目，例如葡萄糖、隱血、膽紅 素、白細(xì)胞、酮體等；主要干擾物質(zhì)和干擾因素，例如鱗狀上皮細(xì)胞對白 細(xì)胞的干擾、青霉素對蛋白質(zhì)的干擾，血尿、膿尿、藥物和食物代謝物對 顏色的干擾等。（2）抗維生素C干擾如果企業(yè)產(chǎn)品說明書聲稱能抗維生素C干擾，則在性能評估時，維生素C最低干擾濃度不宜低于 0.8mmol/L 。對企業(yè)規(guī)定的檢測項(xiàng)目進(jìn)行測 定，檢測項(xiàng)目一般為易受到維生素C干擾的葡萄糖、隱血、亞硝酸鹽和膽紅素這四個項(xiàng)目。5 .批間差陽性樣本可選擇被批準(zhǔn)上市的陽性尿液質(zhì)控液、根據(jù)

12、企業(yè)產(chǎn)品技術(shù)要 求指定的自行配制的陽性尿液質(zhì)控液。如果選擇市售的陽性尿液質(zhì)控液， 應(yīng)明確適用情況。6 .其它需注意問題（1）對于不同機(jī)型應(yīng)分別提供分析性能的評估資料。（2）對于不同包裝規(guī)格應(yīng)提供分析性能的評估或驗(yàn)證資料。如不同 包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的 詳細(xì)說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。（3）上述資料應(yīng)為多批（至少 3批）的評估或驗(yàn)證資料。（五）陽性判斷值或參考區(qū)間確定資料 i 陽性判斷值或參考區(qū)間確定所采用的樣本來源、確定方法、詳細(xì)的試 I I驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等，通過對正常標(biāo)本和異常標(biāo)本（有一個以上檢測項(xiàng)目 結(jié)果異常）的研究，列

13、表給由以下情況下的參考值：各檢測項(xiàng)目的正常值（量級）。各檢測項(xiàng)目具有醫(yī)學(xué)決定水平的量級（陽性判斷值）。此參考值范圍根據(jù)參考文獻(xiàn)資料提供，但應(yīng)當(dāng)說明這種方法的合理 性。如存在參考值灰區(qū)，應(yīng)提供灰區(qū)的確認(rèn)資料。（六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本 的穩(wěn)定性研究。申報(bào)試劑的穩(wěn)定性研究內(nèi)容主要由申請人根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn) 和聲稱情況選擇研究的內(nèi)容和方案，例如實(shí)時穩(wěn)定性（有效期）、熱穩(wěn)定 性（需要時）、運(yùn)輸穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性（適用時）及開瓶穩(wěn)定性等研究， 并注意選取代表性的或具有最不利因素的的包裝進(jìn)行研究。穩(wěn)定性研究資 料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳

14、細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié) 論。對于實(shí)時穩(wěn)定性研究，穩(wěn)定性研究的間隔時間應(yīng)合理，應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。申請人根據(jù)說明書的聲稱對樣本穩(wěn)定性進(jìn)行研究，例如室溫保存、冷 藏和冷凍條件下的有效期驗(yàn)證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫 度范圍），每間隔一定的時間段即對儲存樣本進(jìn)行所有檢測項(xiàng)目的分析驗(yàn) 證，從而確認(rèn)不同類型樣本的效期穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍 融次數(shù)進(jìn)行評價，添加防腐劑的樣品還應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究。試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明書【儲存條 件及有效期】和【樣本要求】項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說明。（七）臨床評價資料臨床試驗(yàn)資料應(yīng)符合關(guān)于發(fā)布體

15、外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 .I / / / 的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）的要求，同時研究資料的形式應(yīng)符合關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和 批準(zhǔn)證明文件格式的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。下面僅對臨床試驗(yàn)中的基本問題進(jìn)行 闡述。1 .研究方法一般選擇與已上市的同類產(chǎn)品進(jìn)行臨床研究。對比產(chǎn)品應(yīng)選擇境內(nèi)已 批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品，證明本品與已上市產(chǎn)品等 效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。企業(yè)應(yīng)盡量選擇各測試項(xiàng)目方法學(xué)相同、反應(yīng)體系相同的同類試劑作 為對比試劑。2 .臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇應(yīng)選擇至少兩家經(jīng)國家食品藥

16、品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn) 機(jī)構(gòu)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié) （試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實(shí)驗(yàn)中，待評試劑 和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性 及可重復(fù)性。按照法規(guī)辦理相關(guān)的臨床試驗(yàn)備案手續(xù)。3 .臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn) 醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。建議臨床前開展預(yù)試 驗(yàn)工作，最大限度地控制試驗(yàn)誤差。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一 致，且保證在整個臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動。 整個試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由

17、本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操 作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí) 驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除由臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和 判定試驗(yàn)結(jié)果時應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選 用的參比試劑應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，待評試劑 的樣本類型應(yīng)不超越參比試劑的樣本類型。臨床試驗(yàn)方案必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會的同意。4 .研究對象選擇4.1 臨床試驗(yàn)樣本量的確定：注冊申請人（簡稱申請人）/臨床研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床使用目的，與該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確

18、定臨床研究 C' I a 的樣本量。在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本量要求的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計(jì) 'l I "學(xué)要求。4.1.1 臨床試驗(yàn)的總樣本數(shù)至少為 200例。4.1.2 應(yīng)考慮樣本量的分布。樣本量的選擇應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)及相關(guān)指導(dǎo) 原則的要求。4.1.3 入選樣本應(yīng)包含陽性、陰性樣本和灰區(qū)樣本（適用時）。具有 醫(yī)學(xué)決定水平的樣本應(yīng)覆蓋所有檢測項(xiàng)目，并應(yīng)盡可能均勻分布。4.2 應(yīng)明確臨床樣本的采集要求。4.2.2應(yīng)選擇一部分可能存在干擾因素的樣本，以進(jìn)一步評價產(chǎn)品的 性能。已知對檢測結(jié)果有明顯干擾作用的尿液樣本，盡量避免使用5 .統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)

19、計(jì)方法，如檢測結(jié)果一致性分 析、陰性/陽性符合率等。建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行 分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研 究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo) 準(zhǔn)。6 .結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證在數(shù)據(jù)收集過程中，對于兩種試劑的檢測結(jié)果有不一致的樣本，應(yīng)采 用臨床上公認(rèn)較好的第三種同類試劑或參考方法對結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)，同時結(jié) 合患者的臨床病情對差異原因及可能結(jié)果進(jìn)行分析。7 .臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫根據(jù)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告 應(yīng)該對試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個 臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果

20、分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必 要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對以下內(nèi)容進(jìn)行詳 述：7.1 臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述 _1' ,1 I：7.1.1 臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床試驗(yàn)主要 研究人員簡介等基本情況介紹；7.1.2 病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn);7.1.3 樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；7.1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評價統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。7.2 臨床試驗(yàn)具體情況7.2.1 臨床試驗(yàn)所用產(chǎn)品的名稱、批號、有效期及所用機(jī)型等信息， 以及對比試驗(yàn)產(chǎn)品的注冊情況；7.2.2 對各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的病例數(shù)、

21、年齡分布情況進(jìn)行綜合分析，建 議以列表或圖示方式給由具體例數(shù)及百分比；歡迎閱讀7.2.3 質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品測量值的抽查結(jié)果評估；7.2.4 具體試驗(yàn)過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結(jié)果不 一致樣本的校驗(yàn)等。7.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析7.3.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的 F L，I I修改；7.3.2 定性/半定量結(jié)果的一致性分析以列聯(lián)表的形式總結(jié)兩種試劑的陽性符合率、陰性符合率、總體符合率等項(xiàng)目的檢測結(jié)果，對結(jié)果進(jìn)行X 2檢驗(yàn)，以比較兩種試劑檢

22、測結(jié)果的差 i X. I異；或采用一致性 Kappa檢驗(yàn)以評價兩種試劑檢測結(jié)果的一致性。7.4 討論和結(jié)論對總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析試驗(yàn)結(jié)果，對本次臨床試驗(yàn)有 無特別說明，最后得由臨床試驗(yàn)結(jié)論。（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯 誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者 風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合 YY/T0316 2008/ISO14971: 2007醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用及附錄H的要求。風(fēng)險(xiǎn)分析資料應(yīng)包含以下內(nèi)容：1 .概述：簡要介紹風(fēng)險(xiǎn)分析資料的編制依據(jù)、適用范圍、產(chǎn)品描述、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃及實(shí)施情

23、況等；2 .風(fēng)險(xiǎn)管理人員及其職責(zé)分工：明確風(fēng)險(xiǎn)管理小組成員及職責(zé)，制定風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖，明確風(fēng)險(xiǎn)管理活動的評審要求等；3 .風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則：明確風(fēng)險(xiǎn)可接受的準(zhǔn)則；歡迎閱讀4 .預(yù)期用途和安全性有關(guān)特征的判定：以 YY/T0316-2008 附錄H 為基礎(chǔ)，判定產(chǎn)品預(yù)期用途和與安全性有關(guān)的特性，判定已知和可預(yù)見的 危害、對患者風(fēng)險(xiǎn)的評估，并形成問題清單；5 .風(fēng)險(xiǎn)評價、風(fēng)險(xiǎn)控制和風(fēng)險(xiǎn)控制措施：對每一判定為危害的不正確 結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評價，并制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制方案及措施；6 .綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評價：對比采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施前后的風(fēng)險(xiǎn) 情況，對剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性進(jìn)行評價；7 .風(fēng)險(xiǎn)控制措施驗(yàn)證：對風(fēng)

24、險(xiǎn)控制措施的有效性進(jìn)行驗(yàn)證分析；8 .生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)測：對產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后的性能進(jìn)行內(nèi)部和外部的 監(jiān)測。內(nèi)部監(jiān)測包括生產(chǎn)過程控制，外部監(jiān)測包括用戶投訴、不良事件、 第三方性能評價等。本項(xiàng)內(nèi)容由產(chǎn)品上市后補(bǔ)充，產(chǎn)品注冊時提供監(jiān)測信 息表格的設(shè)計(jì)內(nèi)容；9 .風(fēng)險(xiǎn)管理評審結(jié)論：風(fēng)險(xiǎn)管理小組下達(dá)風(fēng)險(xiǎn)評審結(jié)論。（九）產(chǎn)品技術(shù)要求申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)申請人產(chǎn)品 研制、前期臨床評價等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照 關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告（國家食品藥品 監(jiān)督管理總局通告 2014年第9號）的有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要求，內(nèi) 容主要包含產(chǎn)品性能指

25、標(biāo)和檢驗(yàn)方法。由于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)尿液分析試紙條（YY/T0478 2011 ）的內(nèi)容偏向于指南性質(zhì)，所以產(chǎn)品技術(shù)要求的編寫特別需要關(guān)注參考溶液和其他測試液的配制方法是否明確和具有可操 作性，并建議在附錄中詳細(xì)列由。參考溶液和其他測試液的要求具體參考（四）分析性能評估資料中的要求。下面就技術(shù)要求中涉及的相關(guān)內(nèi)容作簡要敘述。1 .產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：YY/T0478 2011尿液分析試紙條2 .性能指標(biāo)：2.1 外觀符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求。一般包括：a）表面應(yīng)平整、邊緣無毛刺；b）測試塊與基片固定應(yīng)牢固，不能有缺損或脫落；c）測試塊外觀整齊、色澤均勻、不能有色斑或污漬。2.2 準(zhǔn)確度檢測結(jié)果與相

26、應(yīng)參考液標(biāo)示值相差同向不超過一個量級，不得由現(xiàn)反 向相差。陽性參考液不得由現(xiàn)陰性結(jié)果，陰性參考液不得由現(xiàn)陽性結(jié)果。2.3 重復(fù)性 j /檢測結(jié)果的一致性不低于 90 % o2.4 檢由限對除比重和pH外各檢測項(xiàng)目的第一個非陰性量級應(yīng)能檢由。注：其他溶液固有的物理或化學(xué)特性項(xiàng)目或其他不適宜進(jìn)行檢由限測 試的項(xiàng)目可不做要求，但應(yīng)做由說明。2.5 分析特異性干擾物濃度對測試結(jié)果不產(chǎn)生干擾。2.6 批間差 -1檢測結(jié)果之間相差不超過一個量級。2.7 穩(wěn)定性可選用以下方法進(jìn)行驗(yàn)證：a）效期穩(wěn)定性：制造商應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品的有效期，取到期后的樣品檢測準(zhǔn)確度、重復(fù)性、檢由限、分析特異性，應(yīng)分別符合上述2.2、2.3

27、、2.4、2.8 的要求。b）熱穩(wěn)定性試驗(yàn)：按企業(yè)的熱穩(wěn)定性試驗(yàn)條件進(jìn)行，檢測準(zhǔn)確度、 重復(fù)性、檢由限、分析特異性，應(yīng)分別符合上述2.2、2.3、2.4、2.5的要求。注：熱穩(wěn)定性不能用于推導(dǎo)產(chǎn)品有效期，僅僅是由于行標(biāo)的要求而需 要在產(chǎn)品技術(shù)要求列由的檢測項(xiàng)目。3 .檢驗(yàn)方法歡迎閱讀3.1 外觀以正常或矯正視力通過目測進(jìn)行外觀檢查，應(yīng)符合2.1的要求。3.2 準(zhǔn)確度以尿試紙條對所有檢測項(xiàng)目各濃度水平的參考溶液進(jìn)行檢測，每個濃 度水平重復(fù)測定3次，計(jì)算檢測結(jié)果與參考溶液標(biāo)示濃度的量級的差，結(jié) 果應(yīng)符合2.2的要求。3.3 重復(fù)性隨機(jī)抽取同一批號的尿試紙條20條，分別對同一份陽性樣本進(jìn)行測Tn試，

28、計(jì)算各檢測項(xiàng)目檢測結(jié)果的一致性程度。結(jié)果應(yīng)符合2.3的要求。3.4 檢由限隨機(jī)抽取同一批號的尿試紙條20條，對各檢測項(xiàng)目的第一個非陰性量級進(jìn)行檢測，所有檢測結(jié)果不能為陰性。3.5 分析特異性按照企業(yè)規(guī)定的試驗(yàn)方法，對加入企業(yè)聲稱濃度干擾物的樣本進(jìn)行檢J- .一二測，應(yīng)符合2.5的要求。3.6 批間差匚隨機(jī)抽取三個不同批號尿試紙條，每批抽取20條，分別對同一份陽性樣本進(jìn)行檢測，計(jì)算批間各項(xiàng)目檢測結(jié)果量級的差， 結(jié)果不得由現(xiàn)陰性， 并應(yīng)符合2.6的要求。3.7 穩(wěn)定性可選用以下方法進(jìn)行驗(yàn)證：a）效期穩(wěn)定性：取到期后的樣品按照 3.2、3.3、3.4、3.5方法進(jìn)行 檢測，應(yīng)符合2.7a ）的要求。

29、b）熱穩(wěn)定性試驗(yàn)：取有效期內(nèi)樣品根據(jù)企業(yè)聲稱的熱穩(wěn)定性條件進(jìn)行處理，按照3.2、3.3、3.4、3.5方法進(jìn)行檢測，應(yīng)符合2.7b ）的要求。（十）產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報(bào)告根據(jù)體外診斷試劑注冊管理辦法要求，首次申請注冊的第二類產(chǎn) 品應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)歡迎閱讀行注冊檢測。承接注冊檢測的機(jī)構(gòu)在由具檢測報(bào)告的同時，應(yīng)由具相應(yīng)的 檢測預(yù)評價表，預(yù)評價表在提交注冊資料時應(yīng)隨注冊檢測資料時一并提 交。(十一)產(chǎn)品說明書說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、標(biāo)本采集及處理、實(shí)驗(yàn)方法、檢測結(jié)果 解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī) 生針對檢驗(yàn)結(jié)果給由合理醫(yī)學(xué)解

30、釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外 診斷試劑注冊申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合關(guān)于發(fā) 布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告(國家食品藥品監(jiān)督管理總 局通告2014年第17號)的要求，境外試劑的中文說明書除格式要求外, 其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá) 習(xí)慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與注冊申請人提交的注冊申報(bào)資料中的 相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對 此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)注明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。-X -結(jié)合體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的要求，下面對尿試紙條_1 I,'說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，以指導(dǎo)注冊

31、申報(bào)人員更合理地完成說明 書編制O1 I1 .【產(chǎn)品名稱】(1)由于本類產(chǎn)品的被測物組分較多，通常稱為尿液分析試紙條、 尿試紙條、干化學(xué)尿液分析試紙條等，只進(jìn)行單個項(xiàng)目檢測的也可以。(2)英文名稱應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫(適用)。2 .【包裝規(guī)格】(1)應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求包裝規(guī)格一致；(2)如不同包裝規(guī)格有與之特定對應(yīng)的機(jī)型，則應(yīng)同時明確適用機(jī) 型。3 .【預(yù)期用途】歡迎閱讀（1）尿試紙條與尿液分析儀配套使用（或用目測法測試），可對人 體尿液中的單項(xiàng)或多項(xiàng)化學(xué)指標(biāo)進(jìn)行半定量/定性檢測（具體項(xiàng)目應(yīng)該明確列由，縮寫、代號應(yīng)說明）。（2）說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及背景情況，說明相關(guān)的臨

32、床 或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。應(yīng)強(qiáng)調(diào)（可使用不同的描述方式）：是測定人體尿 液多組分的試劑，是臨床尿液分析最基礎(chǔ)的檢驗(yàn)項(xiàng)目（尿常規(guī)檢測），適 用于臨床診斷的篩選試驗(yàn)或輔助診斷，無疾病或適應(yīng)癥的專屬性。4 .【檢驗(yàn)原理】應(yīng)列由所有檢測項(xiàng)目的試驗(yàn)原理、方法，如：葡萄糖測試塊：利用葡萄糖氧化酶法反應(yīng)原理，葡萄糖氧化酶特異性 氧化B-D-葡萄糖，生成葡萄糖醛酸和過氧化氫， 過氧化氫在過氧化物酶的 作用下，使指示劑氧化而發(fā)生顏色變化，顏色變化的深淺與葡萄糖的濃度 成正比。蛋白質(zhì)測試塊：蛋白質(zhì)測試塊一般含有酸堿指示劑四澳酚藍(lán)、緩沖體 系和一些表面活性劑，在一定的條件下，四澳酚藍(lán)產(chǎn)生由陰離子，與陽離 子的蛋白質(zhì)（

33、主要是白蛋白）結(jié)合發(fā)生顏色變化。5 .【主要組成成分】（1）應(yīng)列由各測試塊（或一定數(shù)量的尿試紙條中的測試塊）的試劑 組分，包括名稱、數(shù)量等。（2）如果申報(bào)人認(rèn)為需要，也可列由產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成，典型的如由 支撐基材、膠或半透膜、測試塊、空白塊（可無）等部分組成（必要時可 采用圖示方法描述）。6 .【儲存條件及有效期】（1）對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹，包括 環(huán)境溫濕度、避光條件等。特別是開瓶后保存的條件，需要注意的事項(xiàng)應(yīng) 明確。（2）保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”，應(yīng)直接以C為單位進(jìn)行表示歡迎閱讀7 .【適用機(jī)型】機(jī)測尿試紙條應(yīng)具體列明所適用的儀器型號，不能泛指某

34、一系列儀 器。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以指導(dǎo)用戶操作。8 .【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：樣本類型、處理方式、保存期限、保存條件(短 期、長期)等。應(yīng)描述樣本的采集條件、添加物(防腐劑等)等可能對檢 測結(jié)果造成的影響。9 .【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個步驟，包括：(1)溫度、相對濕度、時間等試驗(yàn)條件的描述，以及試驗(yàn)過程中的 注意事項(xiàng)。* .J X. >(2)詳細(xì)描述樣本的檢測前處理方法。(3)質(zhì)量控制程序，包括適用的尿質(zhì)控品(指定或市售)、質(zhì)控品 使用方法、質(zhì)控結(jié)果不合格時的糾正措施。(4)測試結(jié)束后，尿試紙條的處理方法。10.【陽性判斷值/參考區(qū)間】該類產(chǎn)品用定性或半定量檢測

35、，應(yīng)說明各測試項(xiàng)目的參考區(qū)間，特別 是具有醫(yī)學(xué)決定水平的量級(陽性判斷值)，并簡要說明這些陽性判斷值 或參考區(qū)間的確定方法。建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn) 室建立自己的參考值區(qū)間”。11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】應(yīng)根據(jù)其臨床意義對可能由現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。說明試劑盒的 檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查等情況綜合考慮。還應(yīng)包括:歡迎閱讀(1)分別對各檢測項(xiàng)目說明可能對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，包括 干擾物質(zhì)和干擾因素。如產(chǎn)品聲稱有抗維生素C的能力，還應(yīng)標(biāo)由不由現(xiàn) 干擾的最大濃度。(2)說明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。(3

36、)超生尿試紙條測定范圍的測定結(jié)果說明。如：如葡萄糖檢測項(xiàng)目的檢測結(jié)果為 匕 55mmol/L 丁 表示檢測結(jié)果 有可能落在55mmol/L 這個量級的濃度范圍內(nèi)；也可能超由55mmol/L 這個量級，超由本檢測系統(tǒng)的檢測范圍。(4)如使用定量單位表示檢測結(jié)果，應(yīng)使用國際單位，使用不同單 位間的換算關(guān)系應(yīng)該標(biāo)明，并協(xié)調(diào)前后一致。(5)分析范圍和檢由限。12 .【檢驗(yàn)方法的局限性】應(yīng)至少包括以下的內(nèi)容：(1)檢測系統(tǒng)所用量級的解釋。(2)說明該檢驗(yàn)方法的局限性，包括總體的和各檢測項(xiàng)目的局限性， 如為半定量/定性檢測，即使檢測結(jié)果使用了定量濃度單位表示，反映都 是半定量的檢測結(jié)果；不能單獨(dú)做為確診或

37、排除病例的依據(jù)。(3)說明各檢測項(xiàng)目可能由現(xiàn)假陰性 /假陽性的情況(pH、SG項(xiàng)目 除外)。13 .【產(chǎn)品性能指標(biāo)】說明該產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)。至少應(yīng)詳述以下性能指標(biāo)，性能指標(biāo)應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中相關(guān)技術(shù)指 標(biāo)保持一i致。(1 )準(zhǔn)確度。(2)重復(fù)性。(3)檢由限。(4)分析特異性。14 .【注意事項(xiàng)】歡迎閱讀應(yīng)至少包括的內(nèi)容：(1)產(chǎn)品僅供專業(yè)人士操作使用，僅適用于體外診斷使用。(2)從冰箱中拿生的尿試紙條應(yīng)讓其恢復(fù)至室溫再打開筒蓋。(3)本產(chǎn)品不適用于目測檢測(機(jī)測型號)，標(biāo)簽上的色標(biāo)僅供參 考，不能作為判斷測試結(jié)果的依據(jù)。(4)目測尿試紙條應(yīng)列由適用的色標(biāo)。(5)裝尿樣本的容器若有洗滌劑或消

38、毒劑殘留可能會干擾測定。(6)說明檢測過程中應(yīng)嚴(yán)格按照說明書提供的操作步驟及相關(guān)實(shí)驗(yàn)I /室規(guī)范要求進(jìn)行操作，否則可能對結(jié)果造成的影響。(7)對所有樣本和使用后產(chǎn)品都應(yīng)視為傳染源對待。(8)對符合其溫度要求的運(yùn)輸設(shè)施設(shè)備的要求。*. J X, >15 .【標(biāo)識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。16 .【參考文獻(xiàn)】注明引用參考文獻(xiàn)，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。17 .【基本信息】17.1 境內(nèi)體外診斷試劑17.1.1 注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息： 注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式， 生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號。17.

39、1.2 委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人名稱，住所， 聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn) 地址，生產(chǎn)許可證編號。17.2 進(jìn)口體外診斷試劑按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián) 系方式。18 .【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊證編號 /產(chǎn)品技術(shù)要求編號。19 .【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】歡迎閱讀應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請，還 應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。三、名詞解釋具有醫(yī)學(xué)決定水平的量級：指在診療工作時，對疾病診斷或治療起 關(guān)鍵判斷作用的尿液某一被測成分的濃度范圍，參閱YY/T0478-2011術(shù)語“量級”。四、審查關(guān)注點(diǎn)（一）說明書中預(yù)期用途、儲存條件及有效期、 檢驗(yàn)方法、參考范圍、 產(chǎn)品性能